Pro-inflammatory and angiogenic activities of VEGF and angiopoietins in murine sponge/Matrigel model

La dérégulation de la formation et l'intégrité des vaisseaux sanguins peut conduire à un état pathologique tel qu’observé dans de nombreuses maladies ischémiques telles que: la croissance de tumeur solide, l’arthrite rhumatoïde, le psoriasis, les rétinopathies et l'athérosclérose. Par conséquent, la possibilité de moduler l'angiogenèse régionale chez les patients souffrant d'ischémie est cliniquement pertinente. Un élément clé dans l'induction de l'angiogenèse pathologique est une inflammation qui précède et accompagne la formation des nouveaux vaisseaux. Ce phénomène est démontré par l'augmentation de la perméabilité vasculaire et le recrutement de monocytes/ macrophages et cellules polynucléaires (neutrophiles). En collaboration avec d'autres groupes, nous avons montré que différents facteurs de croissance tels que le facteur de croissance endothélial vasculaire et les angiopoïétines peuvent non seulement promouvoir l'angiogenèse mais aussi induire diverses étapes connexes au processus de la réaction inflammatoire, y compris la synthèse et la libération des médiateurs inflammatoires et la migration des neutrophiles. Les objectifs de notre étude étaient d'adresser si le vascular endothelial growth factor (VEGF) et les angiopoïétines (Ang1 et Ang2) sont capables de promouvoir la formation des nouveaux vaisseaux sanguins au fil du temps et d'identifier la présence de différentes cellules inflammatoires dans ce processus. Des éponges d'alcool polyvinylique stérilisées et imbibées de Matrigel appauvri en facteur de croissance (contenant PBS, VEGF, Ang1 ou Ang2 (200 ng/200 μl)) ont été insérées sous la peau de souris C57/Bl6 anesthésiées. Les éponges ont ensuite été retirées aux jours 4, 7, 14 ou 21 après la procédure pour des analyses histologiques, immunohistologiques et cytométriques. La formation des nouveaux vaisseaux a été validée par la coloration au Trichrome de Masson et des analyses histologiques et immunohistologiques contre les cellules endothéliales (anti-CD31). De plus, la maturation des vaisseaux a été démontrée par la coloration séquentielle contre les cellules endothéliales (anti-CD31) et musculaires lisses (anti-alpha-actine). Nous avons effectué la même procédure pour caractériser le recrutement de neutrophiles (anti-MPO), et de macrophages (anti-F4/80). Afin de mieux délimiter la présence de différents sous-ensembles de leucocytes recrutés dans les éponges, nous avons utilisé une technique de cytométrie en flux sur des préparations de cellules isolées à partir de ces éponges. Nous avons observé que le VEGF et les angiopoïétines favorisent le recrutement de cellules endothéliales et la formation de nouveaux vaisseaux plus rapidement qu’en présence de PBS. Une fois formé au jour 7, ces nouveaux vaisseaux restent stables en nombre, et ne subissent pas une réorganisation importante de leur surface. Ces vaisseaux maturent grâce au recrutement et au recouvrement par les cellules musculaires lisses des néovaisseaux. En outre, le microenvironnement angiogénique est composé de cellules inflammatoires, principalement de neutrophiles, macrophages et quelques cellules de type B et T. Donc, le VEGF, l’Ang1 et l’Ang2 induisent séparément la formation et la stabilisation de nouveaux vaisseaux sanguins, ainsi que le recrutement de cellules inflammatoires avec des puissances différentes et une action temps-dépendante dans un modèle d’éponge/Matrigel.

La responsabilité précontractuelle, perspectives québécoise et internationale

Ce mémoire aborde la question de la responsabilité précontractuelle en regardant son incidence en droit québécois ainsi qu'en droit international. Plus précisément, il s'agit de savoir comment est traitée la rupture des négociations lorsqu'aucun avant-contrat n'a été rédigé à cet effet. Afin de pouvoir déterminer ses grands paramètres, le texte aborde dans un premier temps la nature de cette responsabilité. N'étant pas codifiée en droit québécois et ne faisant l'objet d'aucune spécification dans les grands instruments internationaux, cette nature doit être associée à l'un des deux grands régimes de responsabilité soit: contractuel ou extracontractuel. L'importance de cette détermination n'est pas simplement théorique puisqu'elle a une influence directe sur plusieurs éléments comme la prescription ou le droit international privé. Au Québec, la doctrine et la jurisprudence ont choisi d'associer la responsabilité précontractuelle au domaine extracontractuel. Ainsi, elle devra suivre le modèle classique de faute, dommage et lien causal. Cependant, en droit international, la question de la nature reste encore nébuleuse compte tenu de la diversité des membres qui composent les comités d'élaboration des normes. Tous s'entendent pourtant sur un concept fondamental entourant la responsabilité précontractuelle : la bonne foi. Elle est au centre de la faute et dicte une éthique des pourparlers. Ainsi, dans un deuxième temps, la mise en œuvre de la responsabilité est abordée. De cette notion de bonne foi découlent de nombreux devoirs que les parties négociantes se doivent de respecter. Ils sont de création jurisprudentielle et demandent une étude au cas par cas. La liberté contractuelle étant le principe de base dans la formation des contrats, les tribunaux québécois sanctionnent rarement les cas de rupture des négociations. C'est ce principe de liberté qui empêche les pays de common law d'accepter le concept de bonne foi et de responsabilité précontractuelle, même s'ils sanctionnent, par l'intermédiaire de mécanismes, les comportements fautifs dans les pourparlers. Finalement, les dommages et les intérêts pouvant être réclamés varient. Au Québec et en France, autant les pertes subies que les gains manqués sont indemnisés tandis que les instruments internationaux sont plus réticents pour accorder un montant pour le gain manqué. Bref, la responsabilité précontractuelle est en pleine construction et son utilisation devant les tribunaux est encore peu fréquente.

La perception des thérapeutes sur les difficultés d’intervenir auprès des adolescents atteints d’un trouble de personnalité limite (TPL) avec conduites suicidaires

Au Québec, les tentatives de suicide chez les adolescents prennent une ampleur considérable dans le réseau public de la santé et un nombre élevé de ces adolescents suicidaires sont épris d’un trouble de personnalité limite (TPL). Ces adolescents TPL présentent de nombreuses crises associées aux conduites suicidaires et aux comportements d’automutilation les amenant à consulter des professionnels de la santé de manière récurrente due, entre autres, aux abandons prématurés de la thérapie. Considérant cette problématique préoccupante, ce mémoire s’est intéressé aux facteurs impliqués dans la complexité de l’intervention auprès des adolescents atteints d’un TPL selon la perception des thérapeutes. Ce projet exploratoire de type qualitatif a été effectué sous forme d’entrevues semi-structurées auprès de onze thérapeutes de troisième ligne en pédopsychiatrie. Dans ce contexte de soins psychiatrique au Québec, les résultats de ce projet confirme la complexité de l’intervention auprès de ces jeunes et font émerger plusieurs facteurs pouvant expliquer les difficultés liées au processus d’intervention en lien, entre autres, à la symptomatologie, au risque suicidaire élevé, au risque d’abandons prématurés, à leur grande instabilité émotionnelle, relationnelle et comportementale influençant, par le fait même, le thérapeute dans son savoir-faire et son savoir-être.

L'évolution de la conception personnelle de la discipline infirmière d'étudiants en soins infirmiers

Peu d’écrits décrivent la conception personnelle de la discipline infirmière des étudiants ou son évolution. Pourtant, celle-ci guide la pratique des étudiants (Fawcett, 2002; Pepin, Kérouac, & Ducharme, 2010) et a des impacts sur leur persévérance dans leur formation (Spouse, 2000). Le but de cette recherche était d’explorer l’évolution de la conception personnelle de la discipline infirmière d’étudiants pendant leur formation collégiale. Ce mémoire présente une étude qualitative exploratoire fondée sur un cadre de référence liant le constructivisme radical (Glasersfeld, 1994) et le centre d’intérêt de la discipline (Pepin et al., 2010). Des entrevues individuelles ont été menées auprès de onze étudiants de première, troisième et cinquième sessions (n=11). Les données ont été analysées par questionnement analytique (Paillé & Mucchielli, 2010). Selon les participants, un soin « humain » est préalable aux « soins » de l’infirmier. Ils décrivent que l’infirmier guide une personne unique, détenant des capacités afin qu’elle accomplisse ses activités et prenne soin d’elle-même pour maintenir sa santé mentale et physique ; l’environnement hospitalier ne rejoint pas les conditions idéales identifiées par les participants. La compréhension des concepts centraux devient plus complexe durant leur formation. Les participants attribuent surtout ces changements à leurs expériences de stages. Finalement, la présente étude fournit des pistes aux enseignants afin qu’ils puissent soutenir l’apprentissage des conceptions de la discipline et orienter la construction d’une conception personnelle de la discipline infirmière utile à la pratique des étudiants.

L’adaptation des services de santé à l’égard de personnes migrantes : cas des services infirmiers en première ligne

Comment s’adaptent des organisations lorsqu’elles font face à des changements qui les dépassent? De cette question a émergé une recherche voulant comprendre comment et pourquoi des organisations de santé décident d’adapter (ou non) leurs services aux besoins et aux caractéristiques des populations migrantes accueillies sur leur territoire. Pour y répondre, cette thèse s’est intéressée à la gouvernance multiniveaux appliquée aux organisations de santé fournissant des services à des populations migrantes. Dans un contexte de régionalisation de l’immigration, la dynamique du processus migratoire est de mieux en mieux documentée, mais les capacités organisationnelles d’adaptation le sont beaucoup moins. Nous avons réalisé une étude de cas multiples à l’aide d’entrevues semi-directives auprès d’acteurs provenant de deux CSSS montéregiens (région au sud de Montréal, Québec) et des paliers locaux, régionaux et nationaux. Les résultats de cette étude ont permis (1) de mettre en évidence les différents acteurs impliqués dans ce processus d’adaptation, dont des acteurs de connectivité; (2) de cerner huit leviers d’action, divisés en trois catégories de leviers : administratif, émergent et d’habilitation. La possible imbrication de ces trois catégories de leviers facilite l’apparition de structures de connectivité, légitimant ainsi l’adaptation de l’organisation; et (3) de montrer l’ambigüité de l’adaptation à travers des facteurs d’influence qui favorisent ou entravent le processus d’adaptation à plusieurs niveaux de la gouvernance. Cette thèse est construite autour de quatre articles. Le premier, de nature conceptuelle, permet de circonscrire les concepts d’adaptation et de gouvernance multiniveaux à travers la lentille des théories de la complexité. Nous campons ainsi notre sujet dans une problématique liée à la vulnérabilité et la migration tout en appréhendant l’adaptation du système et son opérationnalisation au niveau local. Il en ressort un cadre conceptuel avec six propositions de recherches. Le second article permet quant à lui de comprendre les jeux des acteurs au sein d’une organisation de santé et à travers son Environnement. Le rôle spécifique d’acteurs de connectivité y est révélé. C’est dans un troisième article que nous nous intéressons davantage aux différents leviers d’action, analysés selon trois catégories : administrative, émergente et d’habilitation. Les acteurs peuvent les solliciter afin de d’adapter leurs pratiques au contexte particulier de la prise en charge de patients migrants. Un passage des acteurs aux structures de connectivité est alors rendu possible via un espace : la gouvernance multiniveaux. Enfin, le quatrième et dernier article s’articule autour de l’analyse des différents facteurs pouvant influencer l’adaptation d’une organisation de santé, en lien avec son Environnement. Il en ressort principalement que les facteurs identifiés sont pour beaucoup des leviers d’action (cf. article3) qui à travers le temps, et par récursivité, deviennent des facteurs d’influence. De plus, le type d’interdépendance développé par les acteurs a tendance soit à façonner un Environnement « stable », laissant reposer les besoins d’adaptation sur les acteurs opérationnels; soit à façonner un Environnement plus « accidenté », reposant davantage sur des interactions diversifiées entre les acteurs d’une gouvernance multiniveaux. De cette adéquation avec l’Environnement à façonner découle l’ambigüité de s’adapter ou non pour une organisation.

The inflammatory role of angiogenic growth factors : a neutrophil perspective

De par sa présence dans tous les vaisseaux sanguins, l'endothélium joue un rôle clef dans le processus d’hémostase, tant par sa libération de facteurs anticoagulants que par ses changements protéiques qui permettent à l’organisme de déclencher la réparation tissulaire. La fonction anticoagulante de l’endothélium peut être mise en défaut en cas d’atteinte de son intégrité, entrainant la formation de thrombus, le rejet précoce de greffes ou encore l’induction de l’athérosclérose. L’intégrité de l’endothélium est donc capitale pour la prévention de nombreuses maladies cardiovasculaires. Chez l’adulte, les cellules endothéliales (CE), normalement quiescentes, sont rapidement activées en cas d’hypoxie ou d’inflammation, leur permettant ainsi d’amorcer le processus angiogénique comme suit: Tout d’abord, l’induction de l’hyperperméabilité vasculaire permet l’extravasation des protéines plasmatiques. Ensuite, la dégradation de la lame basale par des métalloprotéases permet aux CE de se détacher, de proliférer, de migrer et de s’organiser pour former l’ébauche du futur vaisseau. La dernière étape consiste en la maturation du vaisseau, c’est-à-dire son recouvrement par des cellules murales, telles que les cellules musculaires lisses et les péricytes. Ces processus sont régulés par de nombreux facteurs angiogéniques tels que les membres de la famille Notch, du vascular endothelial growth factor (VEGF), du fibroblast growth factor (FGF), des angiopoïétines, et des matrix metalloproteases (MMP). L’angiogenèse pathologique, soit une insuffisance ou un excès de vascularisation, est impliquée dans les blessures chroniques, les accidents cardiovasculaires, les pathologies coronariennes artérielles, les pathologies tumorales, l’arthrite rhumatoïde, la rétinopathie diabétique, l’athérosclérose, le psoriasis et l’asthme. Ces pathologies sont souvent issues d’une dérégulation de l’activité endothéliale, fréquemment observée conjointement à l’expression continue de molécules d’adhésion leucocytaires, à l’augmentation de la perméabilité vasculaire, et aux anomalies de la vasoréactivité. L’activation non-contrôlée de l’endothélium entraîne ainsi une inflammation chronique et la formation de structures vasculaires anarchiques. Les premiers leucocytes à répondre à l’appel inflammatoire sont les neutrophiles. Equippées d’une panoplie de produits antibactériens puissants mais aussi nocifs pour les tissus qui les entourent, ces cellules polylobées participent à chaque étape du processus inflammatoire, depuis l’induction de l’hyperperméabilité vasculaire jusqu’à la résolution. En effet, grâce à leurs récepteurs, les neutrophiles détectent et interprètent les signaux biochimiques présents dans la circulation et à la surface de l’endothélium, et libèrent aussi leurs propres médiateurs tels le VEGF, les MMP, et l’interleukine-8 (IL-8), dont les effets sont à la fois paracrines et autocrines. Existent-ils d’autres modulateurs typiques de la fonction endothéliale capables d’influencer le comportement des neutrophiles? En effet, notre laboratoire a démontré que chez l’humain, une stimulation directe aux angiopoïétines incitait les neutrophiles à adhérer aux CE, à migrer, à synthétiser et à relâcher l’IL-8, voire même à vivre plus longtemps. La présence du récepteur des angiopoïétines, Tie2, à la surface des neutrophiles laisse présager que la famille possèderait d’autres fonctions leucocytaires encore non-identifiées. Par ailleurs, dans un modèle classique de l’angiogenèse in vivo (matrigel), nous avons observé que sous l’effet du FGF1 et 2, les ébauches des nouveaux vaisseaux étaient parfois accompagnées d’une infiltration de cellules granulocytaires. Ainsi, en partant de ces observations, l’objectif de nos études (présentées ci-après) était d’approfondir nos connaissances sur la relation entre neutrophiles et facteurs angiogéniques, notamment les FGF et les angiopoïétines. Par tests in vitro, nous avons confirmé que les neutrophiles humains exprimaient plusieurs récepteurs du FGF (FGFR1-4) d’une façon hétérogène, et qu’ils migraient vers un gradient des ligands FGF1 et 2. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux voies de signalisation inflammatoires activées par les ligands FGF1, FGF2, Ang1 et Ang2. Grâce à une stratégie génique ciblant 84 gènes inflammatoires, nous avons identifié plusieurs cibles d’intérêt touchées par Ang1, dont certains membres de la famille de l’IL-1, alors qu’aucun des gènes testés n’avait changé de façon significative sous l’effet des FGF ou d’Ang2. Suite à des cinétiques approfondies, nous avons démontré qu’Ang1 stimulait la transcription de l’ARN messager de l’IL-1β, et augmentait simultanément la quantité de protéine immature (pro-IL-1β; inactive) et clivée (IL-1β « mature »; active). En parallèle, Ang1 augmentait la sécrétion de l’antagoniste naturel de l’IL-1β, l’IL-1RA, sans pour autant stimuler la relâche de l’IL-1β. A l’instar des endotoxines bactériennes dont les effets liés à l’IL-1 dépendaient de la kinase p38, ceux d’Ang1 découlaient presque entièrement des voies de signalisation du p42/44.

Prévention de la maladie de Lyme : facteurs sociaux et priorisation des interventions

La maladie de Lyme est la maladie vectorielle la plus fréquente dans les pays tempérés et est en émergence dans plusieurs régions du monde. Plusieurs stratégies de prévention existent et comprennent des interventions qui visent les individus, comme le port de vêtements protecteurs, et d’autres qui sont implantées au niveau collectif, dont des interventions de contrôle des tiques dans l’environnement. L’efficacité de ces stratégies peut être influencée par divers facteurs, dont des facteurs sociaux tels que les connaissances, les perceptions et les comportements de la population ciblée. Elles peuvent également avoir des impacts parallèles non désirés, par exemple sur l’environnement et l’économie, et ces derniers peuvent s’opposer aux bénéfices des interventions jusqu’à remettre en cause la pertinence de leur mise en œuvre. Aussi, ces facteurs sociaux et les impacts des interventions sont susceptibles de varier selon la population ciblée et en fonction du contexte épidémiologique et social. L’objectif de cette thèse était donc d’étudier les principaux facteurs sociaux et enjeux d’importance à considérer pour évaluer l’efficacité et prioriser des interventions de prévention pour la maladie de Lyme dans deux populations exposées à des contextes différents, notamment en ce qui concerne leur situation épidémiologique, soient au Québec, où l’incidence de la maladie de Lyme est faible mais en émergence, et en Suisse, où elle est élevée et endémique depuis plus de trois décennies. L’approche choisie et le devis général de l’étude sont basés sur deux modèles théoriques principaux, soient le modèle des croyances relatives à la santé et celui de l’aide à la décision multicritère. Dans un premier temps, les facteurs associés à la perception du risque pour la maladie de Lyme, c’est-à-dire l’évaluation cognitive d’une personne face au risque auquel elle fait face, ont été étudiés. Les résultats suggèrent que les facteurs significatifs sont différents dans les deux régions à l’étude. Ensuite, l’impact des connaissances, de l’exposition, et des perceptions sur l’adoption de comportements préventifs individuels et sur l’acceptabilité des interventions de contrôle des tiques (acaricides, modifications de l’habitat, contrôle des cervidés) a été comparé. Les résultats suggèrent que l’impact des facteurs varierait en fonction du type du comportement et des interventions, mais que la perception de l’efficacité est un facteur commun fortement associé à ces deux aspects, et pourrait être un facteur-clé à cibler lors de campagnes de communication. Les résultats montrent également que les enjeux relatifs aux interventions de contrôle des tiques tels que perçus par la population générale seraient communs dans les deux contextes de l’étude, et partagés par les intervenants impliqués dans la prévention de la maladie de Lyme. Finalement, un modèle d’analyse multicritère a été développé à l’aide d’une approche participative pour le contexte du Québec puis adapté pour le contexte suisse et a permis d’évaluer et de prioriser les interventions préventives selon les différentes perspectives des intervenants. Les rangements produits par les modèles au Québec et en Suisse ont priorisé les interventions qui ciblent principalement les populations humaines, devant les interventions de contrôle des tiques. L’application de l’aide à la décision multicritère dans le contexte de la prévention de la maladie de Lyme a permis de développer un modèle décisionnel polyvalent et adaptable à différents contextes, dont la situation épidémiologique. Ces travaux démontrent que cette approche peut intégrer de façon rigoureuse et transparente les multiples perspectives des intervenants et les enjeux de la prévention relatifs à la santé publique, à la santé animale et environnementale, aux impacts sociaux, ainsi qu’aux considérations économiques, opérationnelles et stratégiques. L’utilisation de ces modèles en santé publique favoriserait l’adoption d’une approche « Une seule santé » pour la prévention de la maladie de Lyme et des zoonoses en général. Mots-clés : maladie de Lyme, prévention, facteurs sociaux, perception du risque, comportements préventifs, acceptabilité, priorisation des interventions, contrôle des tiques, aide à la décision multicritère, analyse multicritère, Québec, Suisse, « Une seule santé »

Hydroxyamidinates et polymères de coordination : suspicions et valences mixtes

Dans un contexte où l’énergie représente un enjeu majeur pour les pays et organisations à économies émergentes et développées, la recherche de nouvelles sources renouvelables et la démocratisation des vecteurs énergétiques permettant l’approvisionnement mondial de façon durable constitue un devoir pour la communauté scientifique internationale. D’ailleurs, il serait essentiel que les nombreuses disciplines de la chimie concertent leurs efforts. Plus particulièrement, la croissance de la recherche en chimie de coordination orientée vers la photosynthèse artificielle ainsi que le développement de matériaux fonctionnels démontre l’importance indéniable de ce champ de recherche. Ce travail présente dans un premier temps l’étude des différentes voies de synthèse d’hydroxyamidines, un ligand chélatant aux propriétés de coordination prometteuses ne recevant que très peu d’attention de la part de la communauté scientifique. Dans un deuxième temps, nous présenterons le développement d’une stratégie d’assemblage de leurs complexes supramoléculaires impliquant des métaux de transition abondants et peu dispendieux de la première rangée. Dans un troisième temps, il sera question de l’investigation de leurs propriétés photophysiques et électrochimiques à des fins d’applications au sein de matériaux fonctionnels. Pour ce faire, les différentes voies de synthèse des hydroxyamidines et de leurs amidines correspondantes qui ont précédemment été étudiées par les membres du groupe seront tout d’abord perfectionnées, puis investiguées afin de déterminer leur versatilité. Ensuite, les propriétés de complexation des amox résultantes comportant des motifs sélectionnés seront déterminées pour enfin étudier les propriétés photophysiques et électrochimiques d’une série de complexes de métaux de transition de la première rangée. En somme, plusieurs designs qu’offrent les amox et bis-amox sont étudiés et les propriétés des architectures résultantes de leur auto-assemblage sont déterminées.

Impact of Openness to Trade on Capital Formation in Developed and Emerging Markets: a Comparative Study.

Rapport de recherche

Frailty, an Emerging Research and Clinical Paradigm: Issues and Controversies

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“All work and no play … ?” : a critical investigation of an emerging public health discourse on children’s play.

Dans de nombreuses sociétés industrialisées, une grande valeur est attribuée au jeu des enfants, principalement parce que le jeu est considéré comme étant une composante essentielle de leur développement et qu’il contribue à leur bonheur et à leur bien-être. Toutefois, des inquiétudes ont récemment été exprimées au regard des transformations qui s’opèrent dans le jeu des enfants, notamment en ce qui a trait à la réduction du temps de jeu en plein air. Ces transformations ont été attribuées, en grande partie, à une perception de risques accrus associés au jeu en plein air et à des changements sociaux qui favorisent des activités de loisirs plus structurées et organisées. L’inquiétude concernant la diminution de l’espace-temps accordé au jeu des enfants est d’ailleurs clairement exprimée dans le discours de la santé publique qui, de plus, témoigne d’un redoublement de préoccupations vis-à-vis du mode de vie sédentaire des enfants et d’une volonté affirmée de prévention de l'obésité infantile. Ainsi, les organisations de santé publique sont désormais engagées dans la promotion du jeu actif pour accroître l'activité physique des enfants. Nous assistons à l’émergence d’un discours de santé publique portant sur le jeu des enfants. À travers quatre articles, cette thèse explore le discours émergeant en santé publique sur le jeu des enfants et analyse certains de ses effets potentiels. L'article 1 présente une prise de position sur le sujet du jeu en santé publique. J’y définis le cadre d'analyse de cette thèse en présentant l'argument central de la recherche, les positions que les organisations de santé publique adoptent vis-à-vis le jeu des enfants et les répercussions potentielles que ces positions peuvent avoir sur les enfants et leurs jeux. La thèse permet ensuite d’examiner comment la notion de jeu est abordée par le discours de santé publique. L'article 2 présente ainsi une analyse de discours de santé publique à travers 150 documents portant sur la santé, l'activité physique, l'obésité, les loisirs et le jeu des enfants. Cette étude considère les valeurs et les postulats qui sous-tendent la promotion du jeu comme moyen d’améliorer la santé physique des enfants et permet de discerner comment le jeu est façonné, discipliné et normalisé dans le discours de santé publique. Notre propos révèle que le discours de santé publique représente le jeu des enfants comme une activité pouvant améliorer leur santé; que le plaisir sert de véhicule à la promotion de l’activité physique ; et que les enfants seraient encouragés à organiser leur temps libre de manière à optimiser leur santé. Étant donné l’influence potentielle du discours de santé publique sur la signification et l’expérience vécue du jeu parmi les enfants, cette thèse présente ensuite une analyse des représentations qu’ont 25 enfants âgés de 7 à 11 ans au regard du jeu. L’article 3 suggère que le jeu est une fin en soi pour les enfants de cette étude; qu'il revêt une importance au niveau émotionnel; et qu'il s’avère intrinsèquement motivé, sans but particulier. De plus, l’amusement que procure le jeu relève autant d’activités engagées que d’activités sédentaires. Enfin, certains enfants expriment un sentiment d'ambivalence concernant les jeux organisés; tandis que d’autres considèrent parfois le risque comme une composante particulièrement agréable du jeu. De tels résultats signalent une dissonance entre les formes de jeux promues en santé publique et le sens attribué au jeu par les enfants. Prenant appui sur le concept de « biopédagogies » inspiré des écrits de Michel Foucault, le quatrième article de cette thèse propose un croisement des deux volets de cette étude, soit le discours de santé publique sur le jeu et les constructions du jeu par les enfants. Bien que le discours de la santé publique exhortant au «jeu actif» soit reproduit par certains enfants, d'autres soulignent que le jeu sédentaire est important pour leur bien-être social et affectif. D’autre part, tandis que le « jeu actif » apparait, dans le discours de santé publique, comme une solution permettant de limiter le risque d'obésité, il comporte néanmoins des contradictions concernant la notion de risque, dans la mesure où les enfants ont à négocier avec les risques inhérents à l’activité accrue. À terme, cet article suggère que le discours de santé publique met de l’avant certaines représentations du jeu (actifs) tandis qu’il en néglige d’autres (sédentaires). Cette situation pourrait donner lieu à des conséquences inattendues, dans la mesure où les enfants pourraient éventuellement reconfigurer leurs pratiques de jeu et les significations qu’ils y accordent. Cette thèse n'a pas pour but de fournir des recommandations particulières pour la santé publique au regard du jeu des enfants. Prenant appui sur la perspective théorique de Michel Foucault, nous présentons plutôt une analyse d’un discours émergeant en santé publique ainsi que des pistes pour la poursuite de recherches sur le jeu dans le domaine de l’enfance. Enfin, compte tenu des effets potentiels du discours de la santé publique sur le jeu des enfants, et les perspectives contemporaines sur le jeu et les enfants, la conclusion offre des pistes de réflexion critique.

Biology and characterisation of polyalanine as an emerging pathological marker

Dix-huit maladies humaines graves ont jusqu'ici été associées avec des expansions de trinucléotides répétés (TNR) codant soit pour des polyalanines (codées par des codons GCN répétés) soit pour des polyglutamines (codées par des codons CAG répétés) dans des protéines spécifiques. Parmi eux, la dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP), l’Ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3) et la maladie de Huntington (MH) sont des troubles à transmission autosomale dominante et à apparition tardive, caractérisés par la présence d'inclusions intranucléaires (IIN). Nous avons déjà identifié la mutation responsable de la DMOP comme étant une petite expansion (2 à 7 répétitions supplémentaires) du codon GCG répété du gène PABPN1. En outre, nous-mêmes ainsi que d’autres chercheurs avons identifié la présence d’événements de décalage du cadre de lecture ribosomique de -1 au niveau des codons répétés CAG des gènes ATXN3 (SCA3) et HTT (MH), entraînant ainsi la traduction de codons répétés hybrides CAG/GCA et la production d'un peptide contenant des polyalanines. Or, les données observées dans la DMOP suggèrent que la toxicité induite par les polyalanines est très sensible à leur quantité et leur longueur. Pour valider notre hypothèse de décalage du cadre de lecture dans le gène ATXN3 dans des modèles animaux, nous avons essayé de reproduire nos constatations chez la drosophile et dans des neurones de mammifères. Nos résultats montrent que l'expression transgénique de codons répétés CAG élargis dans l’ADNc de ATXN3 conduit aux événements de décalage du cadre de lecture -1, et que ces événements sont néfastes. À l'inverse, l'expression transgénique de codons répétés CAA (codant pour les polyglutamines) élargis dans l’ADNc de ATXN3 ne conduit pas aux événements de décalage du cadre de lecture -1, et n’est pas toxique. Par ailleurs, l’ARNm des codons répétés CAG élargis dans ATXN3 ne contribue pas à la toxicité observée dans nos modèles. Ces observations indiquent que l’expansion de polyglutamines dans nos modèles drosophile et de neurones de mammifères pour SCA3 ne suffit pas au développement d'un phénotype. Par conséquent, nous proposons que le décalage du cadre de lecture ribosomique -1 contribue à la toxicité associée aux répétitions CAG dans le gène ATXN3. Pour étudier le décalage du cadre de lecture -1 dans les maladies à expansion de trinucléotides CAG en général, nous avons voulu créer un anticorps capable de détecter le produit présentant ce décalage. Nous rapportons ici la caractérisation d’un anticorps polyclonal qui reconnaît sélectivement les expansions pathologiques de polyalanines dans la protéine PABPN1 impliquée dans la DMOP. En outre, notre anticorps détecte également la présence de protéines contenant des alanines dans les inclusions intranucléaires (IIN) des échantillons de patients SCA3 et MD.