Impacts des emprises de lignes électriques sur la végétation des tourbières

Les infrastructures linéaires sont reconnues pour faciliter la dispersion de plantes indésirables dans leur emprise et les habitats adjacents. Toutefois, les impacts des emprises de lignes électriques ont été peu étudiés, particulièrement en milieux humides. Cette étude a examiné la végétation des emprises de lignes électriques et de leurs habitats adjacents dans 23 tourbières ombrotrophes (bogs) et 11 minérotrophes (fens). Dans les fens, la dispersion des espèces indésirables est facilitée le long des emprises et certaines espèces peuvent se propager à plus de 43 m dans les habitats adjacents. Au contraire, ces infrastructures ne semblent pas favoriser la dispersion des espèces indésirables dans les bogs puisque leur présence était limitée à la marge des sites et était négligeable dans les habitats tourbeux adjacents. Finalement, les caractéristiques intrinsèques des tourbières, telles leur degré de minérotrophie (bog ou fen) et leur structure végétale (tourbière ouverte, semi-forestière ou forestière) semblent grandement influencer l’envahissement.

Platanthera blephariglottis : une espèce indicatrice de l’intégrité écologique des tourbières ombrotrophes au Québec

Ce mémoire visait à déterminer si la platanthère à gorge frangée (Platanthera blephariglottis var. blephariglottis), une orchidée, est une espèce indicatrice de l’intégrité écologique des tourbières ombrotrophes. Les indicateurs d’intégrité écologique sont des outils indispensables pour évaluer efficacement les composantes d’un écosystème. Les résultats indiquent que l’abondance de la platanthère est fortement liée à l’indice de qualité floristique (FQAI). Le FQAI est aussi un excellent prédicateur de la présence de l’espèce, avec un taux de succès à 87%. D’autre part, l’abondance de l’orchidée est négativement affectée par les activités anthropiques et la matrice environnante. D’un point de vue descriptif, les habitats renfermant une grande abondance d’orchidées sont caractérisés par une faible microtopographie de surface et un recouvrement important de bryophytes et d’éricacées de petite taille. Globalement, ce mémoire a montré que la platanthère renferme un potentiel pour être indicatrice de l’intégrité écologique des tourbières ombrotrophes au Québec.

New statistical methods to assess the effect of time-dependent exposures in case-control studies

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins

Effect of drug utilization reviews on the quality of in-hospital prescribing: a quasi-experimental study

Affiliation: Louise Potvin: Groupe de recherche interdisciplinaire en santé, Faculté de médecine, Université de Montréal

Lung cancer risk associated with occupational exposure to nickel, chromium VI, and cadmium in two population-based case-control studies in Montreal.

Cancer du poumon associé à l’exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium dans le milieu de travail utilisant deux études populationnelles cas-témoins à Montréal. Au début des années 1990, le nickel, le chrome VI et le cadmium ont été classés en tant qu’agents cancérigènes de classe 1 par le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer). Cependant, les résultats des études ayant permis la classification de ces métaux n’ont pas toujours été reproduits, et d’importantes questions demeurent quant aux effets de ces métaux à de faibles niveaux d’exposition. Un plus grand nombre de recherches empiriques est donc nécessaire afin de réaffirmer la cancérogénicité de ces agents, et d’identifier les circonstances dans lesquelles ils peuvent être néfastes. L'objectif de cette étude était d'explorer la relation entre l’exposition à un des métaux (soit le nickel, le chrome VI, ou le cadmium) et les risques subséquents de développer un cancer du poumon chez des travailleurs provenant de différents milieux de travail qui sont exposés à ces métaux à de différents degrés. Deux études cas-témoins de base populationnelle menées à Montréal ont fourni les données nécessaires pour examiner la cancérogénicité de ces métaux. La première étude était menée entre 1979 et 1986 chez des hommes âgés de 35 à 70 ans ayant un cancer dans l’un de 19 sites anatomiques de cancer sélectionnés. La seconde étude était menée entre 1996 et 2001 chez des hommes et des femmes âgés de 35 à 75 ans, avec un diagnostic de tumeur maligne au poumon. Dans ces deux études, les cas ont été recensés dans tous les hôpitaux de l'île de Montréal, tandis que les contrôles populationnels appariés par âge et stratifiés par sexe, ont été sélectionnés des listes électorales. Une entrevue avec chaque sujet a permis d'obtenir un historique d'emploi détaillé ainsi que des informations précises sur les facteurs de risques socio-économiques et personnels. Les descriptions de poste ont été évaluées par une équipe d'experts chimistes et hygiénistes afin de déterminer si le sujet a été exposé à chaque agent, et pour mesurer à la fois la concentration et la durée de chaque exposition, ainsi que l’exposition cumulative tout au long de la vie de chaque participant. Pour déterminer si une exposition à l’un des trois métaux en cause était associée à une augmentation de l'incidence du cancer du poumon, des données ont été analysées par régression logistique : des ajustements ont été effectués pour des facteurs de confusion pertinents incluant un historique détaillé du tabagisme. Des mesures catégoriques d'exposition cumulée ont été également analysées, ainsi que la modification des effets par le tabagisme. Les deux études ont été analysées séparément, puis par la suite combinées afin d'augmenter la puissance statistique. Les niveaux d'exposition mesurés dans cette population ne semblaient pas poser un excès de risque de cancer du poumon pour les travailleurs exposés au chrome VI. Cependant, ceux qui ont été exposés au nickel ont subi une augmentation significative du risque, et ce, quel que soit leur niveau d'exposition. Le risque de développer un cancer du poumon suite à une exposition au cadmium était élevé, mais pas de manière significative. Pour chacun des trois métaux, le risque de cancer du poumon était très élevé parmi les non-fumeurs, mais pas parmi les fumeurs. L’effet combiné du tabagisme et de l’exposition aux métaux était compatible avec un excès de risque additif. Cependant, les intervalles de confiance dans cette étude tendaient à être larges, et une faiblesse de puissance statistique peut limiter l’interprétation de certains résultats. Cette étude est unique dans la mesure où elle a fourni des preuves empiriques sur les risques de développer le cancer du poumon liés aux faibles niveaux d’exposition au nickel, au chrome VI, ou au cadmium provenant de divers contextes de travail. Dans la plupart des autres études, la majorité des expositions pertinentes n’ont pas été bien contrôlées. À l'inverse, cette étude a bénéficié de la collecte et de la disponibilité d'information détaillée concernant le tabagisme et d’autres facteurs de risque. Les résultats de cette étude ont d'importantes conséquences pour la santé publique, tant au niveau de la détermination des risques pour les travailleurs actuellement exposés à ces métaux, qu'au niveau de l’évaluation des risques pour la population en général, elle-même exposée à ces métaux par le biais de la pollution et de la fumée de cigarette. Cette analyse contribuera fort probablement à une réévaluation par le CIRC de la cancérogénicité de ces métaux. L'exploration de la relation entre les risques de cancer du poumon et l'exposition au nickel, au chrome VI et au cadmium est donc opportune et pertinente.

Contribution of tachykinin and kinin receptors in central autonomic control of blood pressure and behavioural activity in hypertensive rats

This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression).

Transmission dynamics and tuberculosis control among HIV/AIDS patients

Introduction: Les efforts globaux pour contrôler la tuberculose sont présentement restreints par la prévalence croissante du VIH/SIDA. Quoique les éclosions de la tuberculose multi résistante (TB-MDR) soient fréquemment rapportées parmi les populations atteintes du SIDA, le lien entre VIH/SIDA et le développement de résistance n’est pas clair. Objectifs: Cette recherche visait à : (1) développer une base de connaissances concernant les facteurs associés à des éclosions de la TB-MDR parmi les patients atteints du VIH/SIDA; (2) utiliser ce cadre de connaissances pour accroître des mesures préliminaires pour mieux contrôler la tuberculose pulmonaire chez les patients atteints du VIH/SIDA; et (3) afin d’améliorer l’application des ces mesures, affiner les techniques bactériologiques existantes pour Mycobacterium tuberculosis. Méthodologie: Quatre études ont été réalisées : (1) Une étude longitudinale pour identifier les facteurs associés avec une éclosion de la TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu le traitement directement supervisé de courte durée (DOTS) pour la tuberculose pulmonaire au Lima et au Pérou entre 1999 et 2005; (2) Une étude transversale pour décrire différentes étapes de l’histoire naturelle de la tuberculose, la prévalence et les facteurs associés avec la mycobactérie qu’on retrouve dans les selles des patients atteints du SIDA; (3) Un projet pilote pour développer des stratégies de dépistage pour la tuberculose pulmonaire parmi les patients hospitalisés atteints du SIDA, en utilisant l’essaie Microscopic Observation Drug Susceptibility (MODS); et (4) Une étude laboratoire pour identifier les meilleures concentrations critiques pour détecter les souches MDR de M. tuberculosis en utilisant l’essaie MODS. Résultats : Étude 1 démontre qu’une épidémie de TB-MDR parmi les patients atteints du SIDA qui ont reçu DOTS pour la tuberculose pulmonaire ait été causée par la superinfection du clone de M. tuberculosis plutôt que le développement de la résistance secondaire. Bien que ce clone ait été plus commun parmi la cohorte de patients atteints du SIDA, il n’avait aucune différence de risque pour superinfection entre les patients avec ou sans SIDA. Ces résultats suggèrent qu’un autre facteur, possiblement associé à la diarrhée, peu contribuer à la prévalence élevée de ce clone chez les patients atteints du SIDA. Étude 2 suggère que chez la plupart des patients atteints du SIDA il a été retrouvé une mycobactérie dans leurs selles alors qu’ils étaient en phase terminale au niveau de la tuberculose pulmonaire. Or, les patients atteints du SIDA ayant été hospitalisés pendant les deux dernières années pour une autre condition médicale sont moins à risque de se retrouver avec une mycobactérie dans leurs selles. Étude 3 confirme que la tuberculose pulmonaire a été commune à tous les patients hospitalisés atteints du SIDA, mais diagnostiquée incorrectement en utilisant les critères cliniques présentement recommandés pour la tuberculose. Or, l’essaie MODS a détecté pour la plupart de ces cas. De plus, MODS a été également efficace quand la méthode a été dirigée aux patients soupçonnés d’avoir la tuberculose, à cause de leurs symptômes. Étude 4 démontre les difficultés de détecter les souches de M. tuberculosis avec une faible résistance contre ethambutol et streptomycine en utilisant l’essai MODS avec les concentrations de drogue présentement recommandées pour un milieu de culture. Cependant, l’utilité diagnostique de MODS peut être améliorée ; modifier les concentrations critiques et utiliser deux plaques et non une, pour des tests réguliers. Conclusion: Nos études soulèvent la nécessité d’améliorer le diagnostic et le traitement de la tuberculose parmi les patients atteints du SIDA, en particulier ceux qui vivent dans des régions avec moins de ressources. Par ailleurs, nos résultats font ressortir les effets indirects que les soins de santé ont sur les patients infectés par le VIH et qu’ils peuvent avoir sur le développement de la tuberculose.

Temporal patterns of memory source incorporations into dreams and their relationships to dreamed locus of control

Les incorporations des mémoires épisodiques dans les rêves apparaissent en formes fragmentées et suivent un modèle temporel distinct qui suit une courbe sinusoïdale. Ce modèle est caractérisé par les incorporations immédiates, qui apparaissent 1-2 jours après l’événement (effet de résidus diurnes), et les incorporations tardives, qui apparaissent 5-7 jours après l’événement (effet de délai). Ces deux effets sont considérés comme des liens entre les processus de consolidation de la mémoire et la formation du rêve. Cette courbe temporelle a été observée pour une variété de stimuli expérimentaux. Cependant, aucune étude à date n’a démontré que le contenu des rêves réagit aux événements diurnes d’une manière plus générale et non-spécifique. Le but de notre étude était d’examiner si deux événements qualitativement distincts, un séjour nocturne au laboratoire (LAB), considéré comme un événement interpersonnel, et une tâche de réalité virtuelle (RV), considérée comme un événement non-interpersonnel, sont intégrés de façon différente dans le contenu onirique. Selon nos hypothèses, 1) les éléments spécifiques liés au LAB et à RV seraient incorporés dans les rêves avec des patrons tendances temporels différents, et 2) les incorporations spécifiques seraient associées à des changements plus généraux dans le locus de contrôle (LoC) du rêve. Vingt-six participants ont passé une nuit dans le laboratoire, ont été exposé à une tâche de RV, et ont rempli un journal de rêve pendant 10 jours. Les rapports de rêve ont été cotés pour les éléments spécifiques portant sur LAB et sur RV, et pour l'évolution générale de LoC du rêve. Nos deux hypothèses ont été confirmées: 1) les incorporations de LAB et RV sont négativement corrélées et apparaissent dans le rêve selon des modèles temporels différents. Les incorporations du LAB ont suivi une courbe sinusoïdale en forme de U, avec un effet de résidu diurne et un effet de délai. Les incorporations de RV ont suivi un patron différent, et ont eu un maximum d’incorporations au jour 4. 2) les scores du LoC du rêve étaient plus externes pour le jour 1 (max incorporations du LAB) et plus internes pour le jour 4 (max incorporations de RV). Ces modèles d'incorporation distincts peuvent refléter des différences dans la façon dont les deux événements ont été traités par les processus de consolidation de la mémoire. Dans ce cas, une expérience interpersonnelle (LAB) était incorporée plus tôt dans le temps. Les résultats suggèrent que LoC du rêve reflète les processus de mémoire plus généraux, qui affectent le contenu du rêve entier, et qui sont partiellement indépendants des incorporations spécifiques.

Effect of levodopa on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuits in Parkinson's disease

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune. Les symptômes principalement observés chez les patients atteints de la MP sont la rigidité, les tremblements, la bradykinésie et une instabilité posturale. Leur sévérité est souvent asymétrique. La cause principale de ces symptômes moteurs est la dégénérescence du circuit dopaminergique nigro-striatal qui mène à un débalancement d’activité du circuit cortico-striatal. Ce débalancement de circuits est le point essentiel de cette thèse. Dans les protocoles de recherche décrits ici, des patients atteints de la MP (avant et après une dose de levodopa) et des participants contrôles sains ont effectué des mouvements auto-initiés ou en réponse à des stimulis externes pendant que l’on mesurait leur activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Dans cette thèse, nous abordons et mettons en évidence quatre (4) points principaux. En première partie (chapitre 2), nous présentons un recensement de la littérature sur les cicruits cortico-striataux et cortico-cérébelleux dans la MP. En utilisant des méthodes de neuroimagerie, des changements d’activité cérébrale et cérébelleuse ont été observés chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Même si les augmentations d’activité du cervelet ont souvent été attribuées à des mécanismes compensatoires, nos résultats suggèrent qu’elles sont plus probablement liées aux changements pathophysiologiques de la MP et à la perturbation du circuit cortico-cérébelleux. En général, nous suggérons (1) que le circuit cortico-cérébelleux est perturbé chez les patients atteints de la MP, et que les changements d’activité du cervelet sont liés à la pathophysiologie de la MP plutôt qu’à des mécanismes compensatoires. En deuxième partie (chapitre 3), nous discutons des effets de la levodopa sur les hausses et baisses d’activité observés chez les patients atteints de la MP, ainsi que sur l’activité du putamen pendant les mouvements d’origine interne et externe. De nombreuses études en neuroimagerie ont montré une baisse d’activité (hypo-activité) préfrontale liée à la déplétion de dopamine. En revanche, l’utilisation de tâches cognitives a montré des augmentations d’activité (hyper-activité) corticale chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Nous avons suggéré précédemment que ces hypo- et hyper-activités des régions préfrontales dépendent de l’implication du striatum. Dans cette thèse nous suggérons de plus (2) que la levodopa ne rétablit pas ces hyper-activations, mais plutôt qu’elles sont liées à la perturbation du circuit méso-cortical, et aussi possiblement associées à l’administration de médication dopaminergique à long terme. Nous montrons aussi (3) que la levodopa a un effet non-spécifique à la tâche sur l’activité du circuit cortico-striatal moteur, et qu’elle n’a pas d’effet sur l’activité du circuit cortico-striatal cognitif. Nous montrons enfin (chapitre 4) que la levodopa a un effet asymétrique sur les mouvements de la main droite et gauche. À peu près 50% des patients atteints de la MP démontrent une asymétrie des symptômes moteurs, et ceci persiste à travers la durée de la maladie. Nos résultats suggèrent (4) que la levodopa pourrait avoir un plus grand effet sur les patrons d’activations des mouvements de la main la plus affectée.

Selective alterations of brain osmolytes in acute liver failure: protective effect of mild hypothermia.

The principal cause of mortality in patients with acute liver failure (ALF) is brain herniation resulting from intracranial hypertension caused by a progressive increase of brain water. In the present study, ex vivo high-resolution 1H-NMR spectroscopy was used to investigate the effects of ALF, with or without superimposed hypothermia, on brain organic osmolyte concentrations in relation to the severity of encephalopathy and brain edema in rats with ALF due to hepatic devascularization. In normothermic ALF rats, glutamine concentrations in frontal cortex increased more than fourfold at precoma stages, i.e. prior to the onset of severe encephalopathy, but showed no further increase at coma stages. In parallel with glutamine accumulation, the brain organic osmolytes myo-inositol and taurine were significantly decreased in frontal cortex to 63\% and 67\% of control values, respectively, at precoma stages (p<0.01), and to 58\% and 67\%, respectively, at coma stages of encephalopathy (p<0.01). Hypothermia, which prevented brain edema and encephalopathy in ALF rats, significantly attenuated the depletion of myo-inositol and taurine. Brain glutamine concentrations, on the other hand, did not respond to hypothermia. These findings demonstrate that experimental ALF results in selective changes in brain organic osmolytes as a function of the degree of encephalopathy which are associated with brain edema, and provides a further rationale for the continued use of hypothermia in the management of this condition.

Effect of knockdown of Giα proteins using antisense oligodeoxynucleotides encapsulated in cationic liposomes on the development of hypertension in spontaneously hypertensive rats

L'hypertension artérielle est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. La compréhension des mécanismes qui sont à la base du développement de l'hypertension offrira de nouvelles perspectives pour un meilleur contrôle de l'hypertension. Nous avons précédemment montré que le niveau des protéines Giα-2 et Giα-3 est augmenté chez les rats spontanément hypertendus (SHR) avant l'apparition de l'hypertension. Le traitement avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’Angiotensine (IEC) est associé à une diminution de l’expression des protéines Gi. De plus, l'injection intrapertoneale de la toxine de la coqueluche inactive les deux protéines Giα et empêche le développement de l'hypertension chez les SHR. Cependant, la contribution spécifique des protéines Giα-2 et Giα-3 dans le développement de l'hypertension n'est pas encore connue. Dans la présente étude, l’Anti-sens oligodésoxynucléotide (AS-ODN) de Giα-2 et Giα-3 (1mg/Kg en poids corporel) encapsulé dans des liposomes cationiques PEG / DOTAP/ DOPE ont été administrés par voie intraveineuse aux SHR pré-hypertendus âgé de trois semaines et aux Wistar Kyoto (WKY) rats de même âge. Les contrôles des WKY et SHR non traités ont été injectés avec du PBS stérile, liposomes vides ou oligomères sens. La pression artérielle (PA) a été suivie chaque semaine en utilisant la technique manchon caudal. Les rats ont été sacrifiés à l'âge de six semaines et neuf semaines. Le coeur et l'aorte ont été utilisés pour étudier l'expression des protéines Gi. Le knockdown des protéines Giα-2 par l’injection de Giα-2-AS a empêché le développement de l'hypertension à l'âge de six semaines. Par la suite, la PA a commencé à augmenter rapidement et a atteint le niveau que l'on retrouve dans les groupes témoins à l'âge de neuf semaines. D'autre part, la PA du groupe traité avec le Giα-3-AS a commencé à augmenter à l'âge de quatre semaines. Dans le groupe des SHR-Giα-3-AS, la PA a augmenté à l’âgé de six semaines, mais moins que celle de SHR-CTL. Le coeur et l'aorte obtenues des SHR Giα-2-AS et Giα-3-AS à partir de l’âgé de six semaines ont eu une diminution significative de l’expression des protéines Giα-2 et Giα-3 respectivement. Dans le groupe des WKY Giα-2-AS et Giα-3-AS l'expression des protéines Giα-2 et Giα-3 respectivement a diminué malgré l'absence de changement dans la PA par rapport aux WKY CTL. À l'âge de neuf semaines, les SHR traités avec du Giα-2-AS et Giα-3-AS avaient la même PA et expression des protéines Gi que le SHR CTL. Ces résultats suggèrent que les deux protéines Giα-2 et Giα-3 sont impliqués dans le développement de l'hypertension chez les SHR, mais le knockdown de Giα-2 et pas de Giα-3 a empêché le développement de l'hypertension.

Effect of osteogenesis imperfecta on orthodontic tooth movement in a mouse model

Thesis written in co-mentorship with director: Nelly Huynh; co-directors: Frank Rauch and Jean-Marc Retrouvey; collaborators: Clarice Nishio, Duy-Dat Vu and Nathalie Alos

Cardiac cell fate control by the imidazoline I1 receptor/nischarin : application in cardiac pathology

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus.

In vivo effect of deoxynivalenol (DON) naturally contaminated feed on porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) infection.

Deoxynivalenol (DON), also known as vomitoxin, is the most prevalent type B trichothecene mycotoxin worldwide. Pigs show a great sensitivity to DON, and because of the high proportion of grains in their diets, they are frequently exposed to this mycotoxin. The objective of this study was to determine the impact of DON naturally contaminated feed on porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) infection, the most important porcine viral pathogen in swine. Experimental infections were performed with 30 animals. Piglets were randomly divided into three groups of 10 animals based on DON content of diets (0, 2.5 and 3.5 mg/kg DON). All experimental groups were further divided into subgroups of 6 pigs and were inoculated with PRRSV. The remaining pigs (control) were sham-inoculated with PBS. Pigs were daily monitored for temperature, weight and clinical signs for 21 days. Blood samples were collected and tested for PRRSV RNA and for virus specific antibodies. Results of PRRSV infection showed that ingestion of diet highly contaminated with DON greatly increases the effect of PRRSV infection on weight gain, lung lesions and mortality, without increasing significantly viral replication, for which the tendency is rather directed toward a decrease of replication. These results suggest that PRRSV infection could exacerbate anorectic effect of DON, when ingested in large doses. Results also demonstrate a DON negative effect on PRRSV-specific humoral responses. This study demonstrate that high concentrations of DON naturally contaminated feed decreased the immune response against PRRSV and influenced the course of PRRSV infection in pigs.

Effect of deoxynivalenol (DON) mycotoxin on in vivo and in vitro porcine circovirus type 2 infections.

Deoxynivalenol (DON) is a mycotoxin produced by Fusarium spp and is a common contaminant of grains in North America. Among farm animals, swine are the most susceptible to DON because it markedly reduces feed intake and decreases weight gain. Porcine circovirus type 2 (PCV2) is the main causative agent of several syndromes in weaning piglets collectively known as porcine circovirus-associated disease (PCVAD). The objectives of this study were to investigate the impact of DON on PCV2 replication in NPTr permissive cell line, and to determine eventual potentiating effects of DON on PCV2 infection in pigs. Noninfected and infected cells with PCV2 were treated with increasing concentrations of DON (0, 70, 140, 280, 560, 1200 ng/mL) and cell survival and virus titer were evaluated 72 h postinfection. Thirty commercial piglets were randomly divided into 3 experimental groups of 10 animals based on DON content of served diets (0, 2.5 and 3.5 mg/kg DON). All groups were further divided into subgroups of 6 pigs and were inoculated with PCV2b virus. The remaining pigs (control) were sham-inoculated with PBS. In vitro results showed that low concentrations of DON could potentially increase PCV2 replication depending on virus genotype. In vivo results showed that even though viremia and lung viral load tend to be higher in animal ingesting DON contaminated diet at 2.5 mg/kg, DON had no significant effect on clinical manifestation of PCVAD in PCV2b infected animals. DON has neither in vitro nor in vivo clear potentiating effects in the development of porcine circovirus infection despite slight increases in viral replication.