The role of GAPDH in maintaining the functional state of the DNA repair enzyme APE1

Les sites apuriniques/apyrimidiniques (AP) sont des sites de l’ADN hautement mutagène. Les dommages au niveau de ces sites peuvent survenir spontanément ou être induits par une variété d’agents. Chez l’humain, les sites AP sont réparés principalement par APE1, une enzyme de réparation de l’ADN qui fait partie de la voie de réparation par excision de base (BER). APE1 est une enzyme multifonctionnelle; c’est une AP endonucléase, 3’-diestérase et un facteur redox impliqué dans l’activation des facteurs de transcription. Récemment, il a été démontré qu’APE1 interagit avec l’enzyme glycolytique GAPDH. Cette interaction induit l’activation d’APE1 par réduction. En outre, la délétion du gène GAPDH sensibilise les cellules aux agents endommageant l’ADN, induit une augmentation de formation spontanée des sites AP et réduit la prolifération cellulaire. A partir de toutes ces données, il était donc intéressant d’étudier l’effet de la délétion de GAPDH sur la progression du cycle cellulaire, sur la distribution cellulaire d’APE1 et d’identifier la cystéine(s) d’APE1 cible(s) de la réduction par GAPDH. Nos travaux de recherche ont montré que la déficience en GAPDH cause un arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Cet arrêt est probablement dû à l’accumulation des dommages engendrant un retard au cours duquel la cellule pourra réparer son ADN. De plus, nous avons observé des foci nucléaires dans les cellules déficientes en GAPDH qui peuvent représenter des agrégats d’APE1 sous sa forme oxydée ou bien des focis de la protéine inactive au niveau des lésions d’ADN. Nous avons utilisé la mutagénèse dirigée pour créer des mutants (Cys en Ala) des sept cystéines d’APE1 qui ont été cloné dans un vecteur d’expression dans les cellules de mammifères. Nous émettons l’hypothèse qu’au moins un mutant ou plus va être résistant à l’inactivation par oxydation puisque l’alanine ne peut pas s’engager dans la formation des ponts disulfures. Par conséquent, on anticipe que l’expression de ce mutant dans les cellules déficientes en GAPDH pourrait restaurer une distribution cellulaire normale de APE1, libérerait les cellules de l’arrêt en phase G1 et diminuerait la sensibilité aux agents endommageant l’ADN. En conclusion, il semble que GAPDH, en préservant l’activité d’APE1, joue un nouveau rôle pour maintenir l’intégrité génomique des cellules aussi bien dans les conditions normales qu’en réponse au stress oxydatif.

L’adoption des innovations dans les systèmes PACS et la perception des bénéfices : le concept de l’alignement tâche-technologie comme outil d’évaluation

Contexte : Les premières implantations PACS (Picture Archiving and Communication System) remontent aux années 80. Le rehaussement récent du PACS au sein d’un centre hospitalier universitaire a permis d’étudier l’introduction d’innovations dans une technologie mature. Objectif : Dans un premier temps, effectuer une revue de la littérature sur les études évaluant la perceptions des utilisateurs de l’implantation des PACS. Deuxièmement, évaluer dans une étude de cas si le niveau d’alignement entre les tâches et la technologie prédit l’utilisation et la perception des bénéfices. Méthodes : Il y a eu une revue systématique de la littérature afin d’identifier les études sur la perception des utilisateurs du PACS. Une adaptation du modèle TTF (Task-Technology-Fit) développé par Goodhue (1995) a servi de base théorique pour l’étude de cas effectuée par questionnaire auto-administré. Résultats : Les modèles recensés dans la revue systématique sont mieux adaptés à des nouvelles implantions PACS qu’à des systèmes matures en évolution. Il y a une corrélation significative entre le niveau de l’alignement, tel que perçu par les utilisateurs, et la perception des bénéfices nets, ainsi que l’utilisation de la technologie. L’étude a démontré un écart entre la perception des utilisateurs et celle des développeurs interviewés. Conclusions : Cette étude supporte la validité du concept alignement tâche-technologie dans l’analyse d’un rehaussement PACS. Il est important de maintenir une interaction soutenue entre développeurs et utilisateurs, qui va audelà de la phase initiale de développement.

Analyse des nouvelles formes organisationnelles hospitalières en émergence au Mali

Au Mali, une loi hospitalière a été adoptée en 2002 pour définir le cadre institutionnel d’une réforme majeure. Cette loi a décrété des transformations substantielles de la structure interne, tant administrative que clinique des établissements publics hospitaliers notamment l’implication des populations locales dans la prise de décision de l’établissement, l’autonomie administrative et financière à travers la délégation budgétaire et l’implication des professionnels de santé à la gestion, l’intégration des services de spécialité et la participation du secteur privé au service public hospitalier. Cependant, la capacité des hôpitaux à réussir les transformations prévues a été remise en question par la majorité des acteurs internes et externes. L’objectif de cette thèse a été d’étudier de quelle manière l’hôpital malien se transforme sous la pression de la décentralisation des pouvoirs de l’État et d’étudier comment les groupes d’acteurs réagissent face à ces changements à partir de deux cadres d’analyse. Le premier cadre intègre les caractéristiques essentielles des transformations hospitalières en termes de différents types de décentralisation et le second cadre inspiré des travaux de Crozier et coll. (1977) analyse les jeux de pouvoir entre les groupes d’acteurs hospitaliers selon deux niveaux à savoir un niveau stratégique et systémique. Pour cela, nous avons conduit une étude multiple de deux cas et utilisé trois modes de collecte des données à savoir les entrevues semi-structurées auprès des informateurs clés, l’analyse documentaire, et l’observation lors de réunions. Dans un premier temps, les analyses ont révélé pour les changements intervenus dans la structure, selon l’importance des responsabilités attribuées à l’hôpital public, (1) plusieurs variantes de la décentralisation. Globalement, l’intention politique était focalisée sur une délégation puis une déconcentration et une dévolution; les mécanismes mis en place ont penché plus vers une déconcentration puis une délégation et une dévolution tandis que les transformations réellement effectuées dans les établissements publics hospitaliers ont plutôt confirmé une déconcentration en plus d’une délégation particulièrement dans le cas de l’implication des populations locales dans la gestion hospitalière. Tandis que l’hôpital public pouvait faire des recettes à partir du recouvrement partiel des coûts des soins auprès des usagers, l’État gardait une main forte sur la gestion financière et la gestion du personnel, et définissait les directives et les objectifs à poursuivre. (2) Les analyses apportent une compréhension des liens existant entre les différents éléments du processus de réforme, le type de mécanisme mis en place dans le cadre de la réforme semble déterminer le type de transformation effectué selon les fonctions que peut assurer l’hôpital public. La logique traduit le passage de la délégation vers une déconcentration qui est jugée comme étant la forme la moins poussée d’une décentralisation. Dans un deuxième temps, les résultats confirment la présence de conflit entre les normes professionnelles établies et reconnues par les professionnels de santé et les normes organisationnelles et institutionnelles mises en avant par la réforme. Elles sont défendues par la majorité des gestionnaires qui sont imputables face aux autorités alors que les normes professionnelles dominent dans les services cliniques. Les deux cas ont mis en évidence le soutien de leur direction générale, il existait une tension dans les réactions des médecins, qui a été variable selon le type de changement structurel visé, tandis que les infirmiers se sont montrés plutôt accessibles face aux nouvelles mesures introduites par la réforme. L’une des originalités de cette thèse tient au fait que très peu de travaux sur les pays en développement ont tenté d’opérationnaliser de façon multidimensionnelle les concepts de décentralisation avant d’analyser les variantes susceptibles d’exister entre eux et les stratégies développées par les groupes d’acteurs de l’hôpital. En outre, alors que la pertinence de la prise en compte des caractéristiques du contexte organisationnel dans la mise en place des réformes des systèmes de soins est au cœur des préoccupations, ce travail est l’un des premiers à analyser l’influence de l’interaction entre le processus de réforme hospitalière et les prises de position des acteurs. Les résultats de cette thèse fournissent des recommandations aux décideurs politiques et aux gestionnaires quant aux modes de changement structurel à privilégier ou en éviter dans la planification, l’exécution et la mise en œuvre du processus de réforme hospitalière en fonction des caractéristiques du contexte organisationnel sanitaire. La planification de la réforme est essentielle : Élaborer un projet d’établissement discuté et validé par l’ensemble des acteurs de l’hôpital. Ce projet doit être compatible avec les objectifs du schéma d’organisation sanitaire nationale et déterminer les moyens en personnel et en équipements, dont l’hôpital doit disposer pour réaliser ses objectifs. Concevoir un cadre budgétaire et financier hospitalier flexible (qui va alléger la chaine de prise de décision), sur lequel reposera le nouveau système de gestion des hôpitaux. La capacité de mobilisation et d’exécution des ressources hospitalières devrait renforcer l’autonomie de gestion. Enfin, promouvoir une culture de l’évaluation et faciliter les évaluations périodiques de la mise en œuvre de la réforme hospitalière par des organismes d’évaluation externes et indépendants.

«Imagine, c’est le socialisme et personne ne s’en va» : l’intelligentsia littéraire est-allemande et la chute du mur de Berlin

En 1989, la Pologne, la Hongrie, la Tchécoslovaquie et la République démocratique allemande (RDA) furent secouées par des mouvements de protestations qui précipitèrent la dissolution de leur régime communiste. Il est souvent admis, dans l’historiographie comme dans la mémoire populaire, que les intellectuels, dont plusieurs écrivains, ont joué un rôle déterminant lors de ces bouleversements. Or, l’analyse de la révolution en Allemagne de l’Est et des prises de position de son intelligentsia littéraire démontre qu’une telle conclusion s’applique mal à cet État : les auteurs phares de la RDA, qui se sont pourtant présentés pendant et après la révolution comme des victimes et des opposants au régime, n’ont jamais partagé les revendications anticommunistes de leurs concitoyens et ont conservé un discours socialiste. Ce mémoire entend expliquer cette réaction particulière des écrivains les mieux établis de l’Allemagne de l’Est – soit Christa Wolf, Heiner Müller, Stefan Heym, Volker Braun et Christoph Hein. En étudiant leurs textes non fictifs et en analysant la relation qu’ils entretenaient avec le régime, la population et l’idéologie promue en RDA, nous démontrerons que ces auteurs avaient développé, avant l’ouverture du mur de Berlin, une stratégie d’action alliant loyauté socialiste et critique de l’autoritarisme, ce qui leur avait permis de cumuler un important capital social et culturel. À l’automne 1989 et lors du processus de réunification allemande, l’intelligentsia littéraire a en fait agi en fonction de cette même stratégie ; celle-ci, toutefois, n’était pas adaptée aux nouvelles conditions sociales.