Virus-Host Interaction during Therapy against Hepatitis C Virus

Le virus de l’hépatite C (VHC) est un problème mondial. La majorité des personnes infectées (70-85%) développent une infection chronique qui cause des complications hépatiques. Le seul régime thérapeutique approuvé pour le VHC est l'interféron alpha (IFN-α). Ce traitement a un taux de réussite de 50-80% selon le génotype de virus et le moment de l'initiation de la thérapie. Les facteurs régissant la réponse au traitement ne sont pas bien définis. Des études antérieures ont suggéré un rôle potentiel de la réponse immunitaire de l'hôte au succès de la thérapie, toutefois, ces résultats sont controversés. Nous avons émis l'hypothèse que la réponse immunitaire de l’hôte sera plus efficace chez les patients qui commencent la thérapie tôt pendant la phase aiguë de l'infection. En revanche, la réponse immunitaire sera épuisée lorsque le traitement est initié pendant la phase chronique. L'objectif principal de ce mémoire est d’étudier les facteurs immunologiques qui régissent la réponse à la thérapie, et de déterminer si la contribution de la réponse immunitaire de l'hôte peut être influencée par la période de l'infection. Nos résultats démontrent l'efficacité de la restauration de la réponse immunitaire spécifique au VHC lorsque la thérapie par l'interféron est initiée tôt. Ceci est démontré par le sauvetage des cellules T efficaces spécifiques au VHC efficace similaires à celles observées chez les individus qui ont résolu spontanément, suggérant ainsi qu'elles jouent un rôle actif dans la réponse au traitement. Toutefois, cette réponse n'a pas été restaurée chez les patients traités au cours de la phase chronique. Ces résultats ont des implications importantes dans la compréhension des mécanismes sous-jacents à la réponse aux traitements actuels et au développement des nouvelles thérapies.

Les déterminants de la santé des personnes exposées à des crises majeures : le cas des déplacés internes au Burundi

PROBLÉMATIQUE La violence collective, à travers les guerres civiles et autres conflits politiques violents, constitue un lourd fardeau pour la santé publique. Plus de la moitié des décès causés par l’ensemble des conflits dans le monde entier se trouvent en Afrique. L’une des conséquences est le déplacement massif des populations qui se réfugient vers l’extérieur du pays, mais aussi de plus en plus à l’intérieur des frontières nationales. Ceux qui ne traversent pas sont appelés déplacés internes. Leur état de santé est au moins aussi vulnérable que celui de réfugiés, mais est très peu documenté. De 1993 à 2005, le Burundi a plongé dans une crise politico-sociale sans précédent. En 2001, environ 10 % de la population vivaient dans des camps de déplacés. OBJECTIF Documenter l’état de santé des personnes déplacées par la guerre au Burundi et identifier ses déterminants. CADRE CONCEPTUEL Le cadre conceptuel est basé sur la modélisation de l’association entre les événements traumatiques, les facteurs de l’environnement post-traumatique et l’état de santé des déplacés internes burundais. MÉTHODE Une enquête transversale a été menée dans deux camps de déplacés au Burundi. Les données ont été obtenues de façon rétrospective sur l’exposition aux événements traumatiques et de manière transversale pour l’état de santé et les facteurs de l’environnement post-traumatique. Les participants ont été interrogés sur les événements traumatiques vécus personnellement ou par leurs proches selon une courte échelle élaborée à cet effet. De même, les facteurs de l’environnement post-traumatique ont été documentés. Pour la mesure de l’état de santé, un questionnaire comportant certains des 17 items du profil de santé de Duke a été utilisé. Deux traductions ont été réalisées et plusieurs items ont été adaptés. RÉSULTATS Les événements traumatiques vécus par les déplacés internes burundais sont négativement associés à l’état de santé physique, à l’état de santé sociale, à l’état de santé perçu et, positivement, avec l’incapacité. De même, plusieurs facteurs de l’environnement post-traumatique sont associés à l’état de santé. Par contre, certaines associations sont à interpréter selon leurs interactions avec les événements traumatiques. Celles-ci agissent parfois comme modificateurs d’effet, en amortissant ou en amplifiant le lien associatif initial entre certains événements traumatiques et l’état de santé des déplacés. CONCLUSION : Les résultats font ressortir un effet différentiel associé d’une part aux événements traumatiques vécus précédemment et d’autre part, en interaction avec ces derniers, à l’environnement post-traumatique. Notre thèse en arrive à la conclusion que les facteurs de l’environnement post-traumatique constituent des déterminants importants de l’état de santé des déplacés de guerre.

Differential regulation of early response genes by fibroblast growth factor (FGF) 8 and FGF18 in bovine granulosa cells in vitro

Les « Facteurs de croissance des fibroblastes» (FGF) agissent comme des régulateurs locaux sur la qualité des follicules et sont connus pour promouvoir la prolifération des cellules de granulosa, réduire l’apoptose et la stéroïdogenèse. Parmi la sous-famille FGF8, FGF18 est une exception puisqu’il semblerait avoir une fonction pro-apoptotique alors que FGF8 n’a pas été jusqu’à présent rapporté comme altérant la viabilité des cellules de la granulosa. Ces deux ligands ont un mode d’activation similaire et il pourrait être proposé que toute la sous-famille FGF8 ait la même réponse. L’objectif de cette étude était de déterminer si FGF8 et FGF18 activaient la même réponse précoce de gènes dans des cultures de granulosa bovine. Pour répondre à cette question, nous avons cultivé des cellules de la granulosa dans du milieu de culture sans sérum pendant 5 jours. Le jour 5, les cellules ont été traitées avec FGF8 ou FGF18. Nous avons eu recours à une approche de « puce à ADN » afin d’identifier la réponse précoce de gènes induite par FGF8 et FGF18, et les données ont été confirmées par des PCRs en temps réel lors d’une expérience in vitro où les cellules de granulosa ont été traitées avec FGF8 et FGF18 pendant différents temps. L’analyse du puce à ADN a identifié 12 gènes surexprimés par FGF8, incluant SPRY2, NR4A1, XIRP1, BAMBI, EGR1, FOS et FOSL1. A l’inverse, FGF18 n’a régulé aucun gène de manière significative. Les analyses de PCR ont confirmé l’augmentation d’ARNm codant pour EGR1, EGR3, FOS, XIRP1, FOSL1, SPRY2, NR4A1 et BAMBI après 2 h de traitement. FGF18 a entrainé seulement une augmentation de l’expression de EGR1 après 2 h de traitement parmi tous les gènes testés. Ces résultats démontrent donc que FGF8 et FGF18, malgré leur similarité dans le mode d’activation de leurs récepteurs, agissent sur les cellules de la granulosa via différentes voies de signalisation. FGF8 et FGF18, sont donc tous les deux capables de stimuler l’expression de EGR1, mais les voies de signalisation induites par la suite divergent.

TAR DNA-Binding protein 43 (TDP-43) regulates stress granule dynamics via differential regulation of G3BP and TIA-1

TDP-43 est une protéine multifonctionnelle possédant des rôles dans la transcription, l'épissage des pré-ARNm, la stabilité et le transport des ARNm. TDP-43 interagit avec d'autres hnRNP, incluant hnRNP A2, via son extrémité C-terminale. Plusieurs membres de la famille des hnRNP étant impliqués dans la réponse au stress cellulaire, alors nous avons émis l’hypothèse que TDP-43 pouvait y participer aussi. Nos résultats démontrent que TDP-43 et hnRNP A2 sont localisés au niveau des granules de stress, à la suite d’un stress oxydatif, d’un choc thermique, et lors de l’exposition à la thapsigargine. TDP-43 contribue à la fois à l'assemblage et au maintien des granules de stress en réponse au stress oxydatif. TDP-43 régule aussi de façon différentielle les composants clés des granules de stress, notamment TIA-1 et G3BP. L'agrégation contrôlée de TIA-1 est perturbée en l'absence de TDP-43. En outre, TDP-43 régule le niveau d`ARNm de G3BP, un facteur de granule de stress de nucléation. La mutation associée à la sclérose latérale amyotrophique, TDP-43R361S, compromet la formation de granules de stress. Ainsi, la fonction cellulaire de TDP-43 s'étend au-delà de l’épissage; TDP-43 est aussi un composant de la réponse cellulaire au stress central et un acteur actif dans le stockage des ARNs.