Synthèse stéréosélective de dérivés cyclopropaniques di-accepteurs par catalyse avec des complexes de rhodium(II)

Les dérivés cyclopropaniques di-accepteurs représentent des intermédiaires synthétiques précieux dans l’élaboration de structures moléculaires complexes, ayant des applications dans plusieurs domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces unités sous forme énantioenrichie en utilisant la cyclopropanation d’alcènes par catalyse avec des complexes de Rh(II) utilisant des composés diazoïques di-accepteurs comme substrats. Suite au développement initial d’une méthode de cyclopropanation d’alcènes catalytique asymétrique utilisant des nitro diazocétones, de multiples études expérimentales quant au mécanisme de stéréoinduction dans ce type de réaction ont été effectuées. Nous avons alors pu identifier le groupement p-méthoxyphénylcétone du substrat et le catalyseur Rh2(S-TCPTTL)4 comme étant une combinaison clé pour l’atteinte de diastéréosélectivités et d’excès énantiomères élevés. Ceci a mené au développement de deux autres méthodes de cyclopropanation stéréosélectives distinctes, utilisant soit une cyano diazocétone ou un céto diazoester. Nous avons démontré l’utilité des dérivés cyclopropaniques énantioenrichis obtenus par ces trois méthodes dans une panoplie de manipulations synthétiques, dont l’addition nucléophile d’amines et de cuprates, la cycloaddition formelle avec un aldéhyde, et la synthèse de dérivés cyclopropaniques importants en chimie médicinale. Une étude structurelle approfondie des complexes de Rh(II) chiraux nous a permis de déterminer les facteurs responsables de leur pouvoir d’énantioinduction dans notre système réactionnel, ce qui a d’énormes implications dans d’autres méthodologies utilisant ces mêmes catalyseurs. Le dévoilement d’une conformation inattendue dite ‘All-up’, ainsi que de la présence d’interactions stabilisantes régissant la rigidité de cet arrangement se sont avérés cruciaux dans notre compréhension du mécanisme. Dans le cadre de cette investigation, nous avons développé une méthode générale pour la synthèse de complexes de Rh(II) hétéroleptiques, multipliant ainsi le nombre de catalyseurs accessibles dans l’élaboration éventuelle de nouvelles réactions stéréosélectives, et nous permettant d’effectuer une étude structurelle plus détaillée. De plus, nous avons développé une méthode particulièrement efficace pour la synthèse d’un autre type de dérivé cyclopropanique di-accepteur par catalyse avec des complexes de Rh(II), les cyano-cyclopropylphosphonates. Les produits de cette transformation sont obtenus avec des énantiosélectivités élevées, et sont des substrats intéressants pour des réactions tandem d’ouverture de cycle par addition nucléophile / oléfination de composés carbonylés. De plus, ces composés sont des précurseurs de molécules utiles en chimie médicinale tels que les acides aminocyclopropylphosphoniques.

2D, 3D and 4D active compound delivery in tissue engineering and regenerative medicine

Recent advances in tissue engineering and regenerative medicine have shown that controlling cells microenvironment during growth is a key element to the development of successful therapeutic system. To achieve such control, researchers have first proposed the use of polymeric scaffolds that were able to support cellular growth and, to a certain extent, favor cell organization and tissue structure. With nowadays availability of a large pool of stem cell lines, such approach has appeared to be rather limited since it does not offer the fine control of the cell micro-environment in space and time (4D). Therefore, researchers are currently focusing their efforts on developing strategies that include active compound delivery systems in order to add a fourth dimension to the design of 3D scaffolds. This review will focus on recent concepts and applications of 2D and 3D techniques that have been used to control the load and release of active compounds used to promote cell differentiation and proliferation in or out of a scaffold. We will first present recent advances in the design of 2D polymeric scaffolds and the different techniques that have been used to deposit molecular cues and cells in a controlled fashion. We will continue presenting the recent advances made in the design of 3D scaffolds based on hydrogels as well as polymeric fibers and we will finish by presenting some of the research avenues that are still to be explored.

Avancement vers la synthèse du (+) et du (-)-hodgsonox

Ce mémoire décrit les travaux qui ont été réalisés sur la synthèse de l’hodgsonox, un sesquiterpène tricyclique comportant un éther diallylique dans un cycle tétrahydropyranique. Les approches envisagées sont la formation du cycle à cinq puis la formation du tétrahydropyrane et une autre plus convergente qui implique la synthèse des deux cycles en une seule étape. La première partie du mémoire discute de la synthèse d’un précurseur acyclique du cycle à cinq membres, afin de réaliser une réaction de métathèse de fermeture de cycle. Toutefois, les essais n’ont pas été concluants et cette voie a été abandonnée. Dans la deuxième partie, une nouvelle approche impliquant la synthèse d’un bicycle par une réaction de Pauson-Khand a été étudiée. Le précurseur de la réaction de Pauson- Khand a été préparé en 9 étapes (30% de rendement global) à partir du diéthyle tartrate. Le produit de cyclisation a été également obtenu mais il n’a pas été possible par la suite d’introduire le groupement isopropyle. Dans la dernière partie de ce mémoire, les travaux de Lise Brethous sur la synthèse de l’hodgsonox ont été repris. Celle-ci avait montré que le cycle à 5 membres pouvait être obtenu à partir de l’a-acétyl g-butyrolactone et que la formation du bicycle pouvait être réalisée par une réaction catalytique d’insertion d’un composé diazoïque dans un lien O-H. Certaines de ces étapes ont été optimisées et différents tests ont été effectués pour réaliser les dernières étapes de la synthèse de l’hodgosonox, mais sans succès.