Polysaccharide-based Polyion Complex Micelles as New Delivery Systems for Hydrophilic Cationic Drugs

Les micelles polyioniques ont émergé comme des systèmes prometteurs de relargage de médicaments hydrophiles ioniques. Le but de cette étude était le développement des micelles polyioniques à base de dextrane pour la relargage de médicaments hydrophiles cationiques utilisant une nouvelle famille de copolymères bloc carboxymethyldextran-poly(éthylène glycol) (CMD-PEG). Quatre copolymères CMD-PEG ont été préparés dont deux copolymères identiques en termes de longueurs des blocs de CMD et de PEG mais différent en termes de densité de charges du bloc CMD; et deux autres copolymères dans lesquels les blocs chargés sont les mêmes mais dont les blocs de PEG sont différents. Les propriétés d’encapsulation des micelles CMD-PEG ont été évaluées avec différentes molécules cationiques: le diminazène (DIM), un médicament cationique modèle, le chlorhydrate de minocycline (MH), un analogue semi-synthétique de la tétracycline avec des propriétés neuro-protectives prometteuses et différents antibiotiques aminoglycosidiques. La cytotoxicité des copolymères CMD-PEG a été évaluée sur différentes lignées cellulaires en utilisant le test MTT et le test du Bleu Alamar. La formation de micelles des copolymères de CMD-PEG a été caractérisée par différentes techniques telles que la spectroscopie RMN 1H, la diffusion de la lumière dynamique (DLS) et la titration calorimétrique isotherme (ITC). Le taux de relargage des médicaments et l’activité pharmacologique des micelles contenant des médicaments ont aussi été évalués. Les copolymères CMD-PEG n'ont induit aucune cytotoxicité dans les hépatocytes humains et dans les cellules microgliales murines (N9) après 24 h incubation pour des concentrations allant jusqu’à 15 mg/mL. Les interactions électrostatiques entre les copolymères de CMD-PEG et les différentes drogues cationiques ont amorcé la formation de micelles polyioniques avec un coeur composé du complexe CMD-médicaments cationiques et une couronne composée de PEG. Les propriétés des micelles DIM/CMDPEG ont été fortement dépendantes du degré de carboxyméthylation du bloc CMD. Les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation du bloc CMD ≥ 60 %, ont incorporé jusqu'à 64 % en poids de DIM et ont résisté à la désintégration induite par les sels et ceci jusqu'à 400 mM NaCl. Par contre, les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation ~ 30% avaient une plus faible teneur en médicament (~ 40 % en poids de DIM) et se désagrégeaient à des concentrations en sel inférieures (∼ 100 mM NaCl). Le copolymère de CMD-PEG qui a montré les propriétés micellaires les plus satisfaisantes a été sélectionné comme système de livraison potentiel de chlorhydrate de minocycline (MH) et d’antibiotiques aminoglycosidiques. Les micelles CMD-PEG encapsulantes de MH ou d’aminoglycosides ont une petite taille (< 200 nm de diamètre), une forte capacité de chargement (≥ 50% en poids de médicaments) et une plus longue période de relargage de médicament. Ces micelles furent stables en solution aqueuse pendant un mois; après lyophilisation et en présence d'albumine sérique bovine. De plus, les micelles ont protégé MH contre sa dégradation en solutions aqueuses. Les micelles encapsulant les drogues ont maintenu les activités pharmacologiques de ces dernières. En outre, les micelles MH réduisent l’inflammation induite par les lipopolysaccharides dans les cellules microgliales murines (N9). Les micelles aminoglycosides ont été quant à elles capable de tuer une culture bactérienne test. Toutefois les micelles aminoglycosides/CMDPEG furent instables dans les conditions physiologiques. Les propriétés des micelles ont été considérablement améliorées par des modifications hydrophobiques de CMD-PEG. Ainsi, les micelles aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG ont montré une taille plus petite et une meilleure stabilité aux conditions physiologiques. Les résultats obtenus dans le cadre de cette étude montrent que CMD-PEG copolymères sont des systèmes prometteurs de relargage de médicaments cationiques.

Analysis of the Ethical, Social and Legal Issues Related to the Delivery of the Prenatal Genetic Testing in Argentina

L'introduction de nouvelles biotechnologies dans tout système de soins de santé est un processus complexe qui est étroitement lié aux facteurs économiques, politiques et culturels, et, par conséquent, demande de remettre en cause plusieurs questions sociales et éthiques. Dans la situation particulière de l’Argentine - c’est-à-dire: de grandes inégalités sociales entre les citoyens, la rareté des ressources sanitaires, l’accès limité aux services de base, l’absence de politiques spécifiques - l'introduction de technologies génétiques pose de sérieux défis qui doivent impérativement être abordés par les décideurs politiques. Ce projet examine le cas des tests génétiques prénataux dans le contexte du système de santé argentin pour illustrer comment leur introduction peut être complexe dans une nation où l’accès égale aux services de santé doit encore être amélioré. Il faut également examiner les restrictions légales et les préceptes religieux qui influencent l'utilisation des technologies génétiques, ce qui souligne la nécessite de développer un cadre de référence intégral pour le processus d'évaluation des technologies afin d’appuyer l’élaboration de recommandations pour des politiques cohérentes et novatrices applicables au contexte particulier de l’Argentine.

Facteurs organisationnels associés à l’éducation prénatale et impact sur l’accouchement assisté dans deux contextes à risques maternels et néonatals élevés au Burkina Faso

Les taux de mortalité maternelle et néonatale restent importants dans les pays en développement. L’ampleur de ces phénomènes est liée à une constellation de facteurs. Mais une part importante des issues défavorables de la grossesse et de la naissance est attribuable à des causes évitables et des comportements modifiables. Les interventions éducatives prénatales ont été élaborées dans le but d’adresser les facteurs affectant la demande de soins maternels et néonatals efficaces. Les stratégies éducatives ciblant les femmes enceintes incluent les conseils individuels, les sessions de groupes et la combinaison des deux stratégies. Ces stratégies visent à améliorer les connaissances sur les questions de santé maternelle et néonatale et à favoriser l’utilisation adéquate de soins qualifiés et les pratiques hygiéniques à domicile. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a diffusé dans les pays en développement des guides de pratiques en soins maternels et néonatals incluant les conseils de préparation à la naissance, lors des visites prénatales de routine. Toutefois, peu de données sont disponibles quant à l’efficacité et l’implantation effective de l’éducation prénatale dans les dits pays. Cette thèse cherche à mieux comprendre l’impact des programmes d’éducation prénatale implantés dans deux contextes à risques maternels et néonatals élevés au Burkina Faso. Rédigée sous forme d’articles, la thèse propose trois objectifs spécifiques : 1) examiner l’efficacité théorique des programmes d’éducation prénatale pour réduire la mortalité maternelle et néonatale dans les pays en développement; 2) évaluer l’association entre différents facteurs organisationnels et l’exposition des femmes aux conseils de préparation à la naissance qui font habituellement partie intégrante des programmes d’éducation prénatale implantés dans les services prénatals de routine; et 3) déterminer l’impact de recevoir des conseils de préparation à la naissance sur la probabilité d’accouchement institutionnel. Pour répondre au premier objectif, une méta-analyse de données issues d’essais randomisés a été effectuée. Concernant les réponses aux deux autres objectifs, les données d’une étude de cohorte rétrospective ont été utilisées. Cette étude observationnelle, conçue spécialement pour la thèse, a été menée dans deux districts à risques maternels et néonatals élevés (Dori et Koupela) du Burkina Faso. Les résultats observés à travers les trois investigations sont utiles pour l’avancement des connaissances et la pratique. La méta-analyse révèle que les interventions éducatives expérimentales sont associées à une réduction de 24% de la mortalité néonatale. Cette réduction atteint 30% dans les milieux à très forte mortalité néonatale. En situation de routine, divers facteurs organisationnels peuvent limiter ou faciliter la transmission des conseils éducatifs aux femmes usagères de soins prénatals. Au, Burkina Faso, les données analysées indiquent des fortes disparités entre les deux districts à l’étude. Les femmes du district de Koupela étaient significativement plus exposées aux conseils que celles de Dori. Au delà de cette disparité régionale, deux autres facteurs organisationnels sont fortement associés à l’exposition des femmes aux conseils de préparation à la naissance lors des visites prénatales de routine. Il s’agit de la disponibilité de supports de communication imagés dans l’établissement et le volume réduit de consultations par jour (moins de 20 consultations en moyenne versus 20 ou plus) augurant de moindres charges de travail pour le personnel. Enfin, les conseils reçus par les femmes sur les signes de complications obstétricales et sur les coûts des soins sont significativement associés à une probabilité plus élevée d’accoucher en institution; et ce, seulement dans le district de Dori où le taux d’accouchements institutionnels était relativement faible. En conclusion, l’éducation prénatale est bénéfique pour la sante maternelle et néonatale. Cependant, l’implantation et les effets sont hétérogènes selon les milieux. D’autres études expérimentales et observationnelles sont requises pour renforcer les évidences et investiguer plus en profondeur les facteurs de réussite afin de mieux orienter l’intervention. Les expérimentations futures devraient mesurer des issues de grossesses relatives à la mère (l’assistance qualifiée, les soins postpartum et la mortalité maternelle). Des études de cohorte prospectives avec des grands échantillons représentatifs permettraient de documenter de façon plus valide les événements et les expositions aux interventions durant la grossesse, l’accouchement et le postpartum.

Microgels for oral delivery of therapeutic proteins

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

A heuristic algorithm for the Capacitated Vehicle Routing Problem with Synchronized Pick-ups and Drop-offs : a case study for medications delivery and supervision in DR Congo

Dans des contextes de post-urgence tels que le vit la partie occidentale de la République Démocratique du Congo (RDC), l’un des défis cruciaux auxquels font face les hôpitaux ruraux est de maintenir un niveau de médicaments essentiels dans la pharmacie. Sans ces médicaments pour traiter les maladies graves, l’impact sur la santé de la population est significatif. Les hôpitaux encourent également des pertes financières dues à la péremption lorsque trop de médicaments sont commandés. De plus, les coûts du transport des médicaments ainsi que du superviseur sont très élevés pour les hôpitaux isolés ; les coûts du transport peuvent à eux seuls dépasser ceux des médicaments. En utilisant la province du Bandundu, RDC pour une étude de cas, notre recherche tente de déterminer la faisabilité (en termes et de la complexité du problème et des économies potentielles) d’un problème de routage synchronisé pour la livraison de médicaments et pour les visites de supervision. Nous proposons une formulation du problème de tournées de véhicules avec capacité limitée qui gère plusieurs exigences nouvelles, soit la synchronisation des activités, la préséance et deux fréquences d’activités. Nous mettons en œuvre une heuristique « cluster first, route second » avec une base de données géospatiales qui permet de résoudre le problème. Nous présentons également un outil Internet qui permet de visualiser les solutions sur des cartes. Les résultats préliminaires de notre étude suggèrent qu’une solution synchronisée pourrait offrir la possibilité aux hôpitaux ruraux d’augmenter l’accessibilité des services médicaux aux populations rurales avec une augmentation modique du coût de transport actuel.

Effect of polymer architecture on Curcumin 1 encapsulation and release from PEGylated polymer nanoparticles: toward a drug delivery nano-platform to the CNS

We developed a nanoparticles (NPs) library from poly(ethylene glycol)–poly lactic acid comb-like polymers with variable amount of PEG. Curcumin was encapsulated in the NPs with a view to develop a delivery platform to treat diseases involving oxidative stress affecting the CNS. We observed a sharp decrease in size between 15 and 20% w/w of PEG which corresponds to a transition from a large solid particle structure to a “micelle-like” or “polymer nano-aggregate” structure. Drug loading, loading efficacy and release kinetics were determined. The diffusion coefficients of curcumin in NPs were determined using a mathematical modeling. The higher diffusion was observed for solid particles compared to “polymer nano-aggregate” particles. NPs did not present any significant toxicity when tested in vitro on a neuronal cell line. Moreover, the ability of NPs carrying curcumin to prevent oxidative stress was evidenced and linked to polymer architecture and NPs organization. Our study showed the intimate relationship between the polymer architecture and the biophysical properties of the resulting NPs and sheds light on new approaches to design efficient NP-based drug carriers.

2D, 3D and 4D active compound delivery in tissue engineering and regenerative medicine

Recent advances in tissue engineering and regenerative medicine have shown that controlling cells microenvironment during growth is a key element to the development of successful therapeutic system. To achieve such control, researchers have first proposed the use of polymeric scaffolds that were able to support cellular growth and, to a certain extent, favor cell organization and tissue structure. With nowadays availability of a large pool of stem cell lines, such approach has appeared to be rather limited since it does not offer the fine control of the cell micro-environment in space and time (4D). Therefore, researchers are currently focusing their efforts on developing strategies that include active compound delivery systems in order to add a fourth dimension to the design of 3D scaffolds. This review will focus on recent concepts and applications of 2D and 3D techniques that have been used to control the load and release of active compounds used to promote cell differentiation and proliferation in or out of a scaffold. We will first present recent advances in the design of 2D polymeric scaffolds and the different techniques that have been used to deposit molecular cues and cells in a controlled fashion. We will continue presenting the recent advances made in the design of 3D scaffolds based on hydrogels as well as polymeric fibers and we will finish by presenting some of the research avenues that are still to be explored.