Cardiovascular effects of a medetomidine constant rate infusion at different dose levels in anaesthetized dogs

Les effets cardiovasculaires des alpha-2 agonistes, particulièrement importants chez les chiens, limitent leur utilisation en pratique vétérinaire. La perfusion à débit constant (PDC) de ces drogues, comme la médétomidine (MED) permettrait un contrôle plus précis de ces effets. Les effets hémodynamiques de plusieurs doses de MED en PDC ont été évalués chez le chien. Lors de cette étude prospective, réalisée en double aveugle, 24 chiens en santé, ont reçu de façon aléatoire une des 6 doses de MED PDC (4 chiens par groupe). Les chiens ont été ventilés mécaniquement pendant une anesthésie minimale standardisée avec de l’isoflurane dans de l’oxygène. Une dose de charge (DC) de médétomidine a été administrée aux doses de 0.2, 0.5, 1.0, 1.7, 4.0 ou 12.0 µg/kg pendant 10 minutes, après laquelle la MED PDC a été injectée à une dose identique à celle de la DC pendant 60 minutes. L’isoflurane a été administré seul pendant une heure après l’administration d’une combinaison d’ISO et de MED PDC pendant 70 minutes. La fréquence cardiaque (FC), la pression artérielle moyenne (PAM) et l’index du débit cardiaque (IC) ont été mesurés. Des prélèvements sanguins ont permis d’évaluer le profil pharmacocinétique. D’après ces études, les effets hémodynamiques de la MED PDC pendant une anesthésie à l’isoflurane ont été doses-dépendants. L’IC a diminué progressivement alors que la dose de MED augmentait avec: 14.9 (12.7), 21.7 (17.9), 27.1 (13.2), 44.2 (9.7), 47.9 (8.1), and 61.2 (14.1) % respectivement. Les quatre doses les plus basses n’ont provoqué que des changements minimes et transitoires de la FC, de la PAM et de l’IC. La pharmacocinétique apparaît clairement dose-dépendante. De nouvelles expériences seront nécessaires afin d’étudier l’utilisation clinique de la MED PDC.

Antiproliferative effects of retinoic acid in breast cancer

Les rétinoïdes sont utilisés dans le traitement d’une variété de tumeurs malignes et lésions précancéreuses. Leurs effets dans des lignées cellulaires dérivées de tumeurs solides tel que le cancer du sein ont été étudiés extensivement. Cependant, les bénéfices dans le cancer du sein restent à date peu clairs. Ceci est probablement du à l’hétérogénéité des tumeurs mammaires et la réponse très variable aux effets antiprolifératifs de l’acide rétinoïque. Dans les lignées cellulaires cancéreuses mammaires, la réponse l’AR est fortement corrélée au niveau d’expression du récepteur aux estrogènes alpha (ERα), qui régule l’expression du gène qui encode le récepteur à l’acide rétinoïque alpha, RARA. Malgré cela, certaines lignées cellulaires ER-négatives, comme la lignée HER2-positive SK-BR-3, ont été décrites comme étant sensibles à l’AR. Dans le Chapter 2: de cette thèse, nous avons étudié les mécanismes de la signalisation ER-dépendante et ER-indépendante dans les cellules cancéreuses mammaires. Nous avons utilisé des lignées ER-négatives et ER-positives pour démontrer qu’une partie de la réponse à l’AR est indépendante de la signalisation par ER. Nous avons identifié plusieurs gènes cibles primaires de l’AR qui ont des effets similaires à l’AR quand ils sont surexprimés dans des cellules mammaires cancéreuses. Cette étude apporte une meilleure compréhension des mécanismes complexes qui mènent à l’arrêt de croissance induit par l’AR dans les cellules cancéreuses mammaires. Dans le Chapitre 3, nous avons regardé plus en détails la signalisation ER-indépendante par l’AR dans des cellules ayant une amplification des gènes HER2 et RARA et nous avons identifié une synergie entre l’AR et le Herceptin dans ces cellules. Nous proposons que les gènes FOXO jouent une rôle dans cette synergie. Les cellules SK BR 3, ayant une coamplification HER2/RARA, pourraient représenter une classe de tumeurs qui pourraient bénéficier d’un traitement avec des rétinoïdes, en augmentent la réponse au Herceptin et potentiellement en réduisant la résistance au Herceptin. En conclusion, les données présentées dans cette thèse aident à mieux comprendre les mécanismes menant à l’arrêt de croissance induit par l’AR dans les cellules cancéreuses mammaires et fournissent une application potentielle pour l’utilisation de l’AR dans le traitement du cancer du sein.

"The nothing that is" : An Ethics of Absence Within the Poetry of Wallace Stevens

Cette thèse se concentre sur ce que j'appelle «l’espace négatif» de la représentation dans la poésie de Stevens comme étant un véritable espace d'engagement politique, une interprétation qui se distingue de la plus grande partie de la critique sur Stevens. En suivant les écrits philosophiques d'Emmanuel Levinas, j'affirme que l'emphase que Stevens place sur la représentation de la représentation elle-même ouvre un espace au-delà des limites rigides de l'identité-ce que Levinas appelle « le je [sujet] semblable », permettant un contact authentique avec « l'Autre» ainsi qu’avec le concept de « l'infini ». Bien que Stevens s’est farouchement opposé à la notion Romantique de la sublime transcendance, c’est-à-dire d'un espace censé exister en dehors des limites de l'imagination humaine, il se concerne néanmoins avec l'exploration d'un espace au-delà de l'identité individuelle. Pour Stevens, cependant, « la transcendance» est toujours, nécessairement, liée par les restrictions reconnues du langage humain et de l'imagination, et donc par la réalité du monde perceptible. Toute « transcendance» qui est recherchée ou atteinte, dans la poésie de Stevens ne devrait donc pas - ma thèse affirme - être entendu dans le sens sublime déterminé auparavant par les Romantiques. Une connexion plus appropriée peut plutôt être faite avec la transcendance concrète et immédiate décrit par Lévinas comme le «face à face ». L’attention que Stevens accordent aux notions concrètes et immédiates est souvent exprimé à travers son attention sur les qualités esthétiques de la langue. Sa poésie a en effet la poésie pour sujet, mais pas dans le sens solipsiste qui lui est souvent attribué. En se concentrant sur le processus actif et créateur inhérent à l'écriture et à la lecture de la poésie, Stevens explore la nature de l'Etre lui-même. Je compare cette exploration dans le travail de Stevens à celle du dessinateur, ou de l'artiste, et dans ma conclusion, je suggère les liens entre l'approche d'enquête de Stevens et celle d’artistes visuels contemporains qui se sont également engagés à la figuration du processus créatif. L’ artiste sud-africain William Kentridge est mon exemple principal , en raison de sa conviction que la méthode est intrinsèquement liée à l'engagement politique et social.