26 resultados para D., D. S. C. D. L. T.
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Les nanoparticules polymériques biodgradable (NPs) sont apparues ces dernières années comme des systèmes prometteurs pour le ciblage et la libération contrôle de médicaments. La première partie de cette étude visait à dvelopper des NPs biodgradables préparées à partir de copolymères fonctionnaliss de lacide lactique (poly (D,L)lactide ou PLA). Les polymères ont ét étudiés comme systèmes de libération de médicaments dans le but d'améliorer les performances des NPs de PLA conventionnelles. L'effet de la fonctionnalisation du PLA par insertion de groupements chimiques dans la chaîne du polymère sur les propriéts physico-chimiques des NPs a ét étudié. En outre, l'effet de l'architecture du polymère (mode d'organisation des chaînes de polymère dans le copolymère obtenu) sur divers aspects de ladministration de médicament a également ét étudié. Pour atteindre ces objectifs, divers copolymères à base de PLA ont ét synthétiss. Plus précisment il sagit de 1) copolymères du poly (éthylne glycol) (PEG) greffées sur la chaîne de PLA à 2.5% et 7% mol. / mol. de monomères d'acide lactique (PEG2.5%-g-PLA et PEG7%-g-PLA, respectivement), 2) des groupements dacide palmitique greffés sur le squelette de PLA à une densit de greffage de 2,5% (palmitique acid2.5%-g-PLA), 3) de copolymère « multibloc » de PLA et de PEG, (PLA-PEG-PLA)n. Dans la deuxième partie, l'effet des différentes densits de greffage sur les propriéts des NPs de PEG-g-PLA (propriéts physico-chimiques et biologiques) a ét étudié pour dterminer la densit optimale de greffage PEG nécessaire pour dvelopper la furtivit (« long circulating NPs »). Enfin, les copolymères de PLA fonctionnalis avec du PEG ayant montré les résultats les plus satisfaisants en regard des divers aspects dadministration de médicaments, (tels que taille et de distribution de taille, charge de surface, chargement de drogue, libération contrôle de médicaments) ont ét slectionnés pour l'encapsulation de l'itraconazole (ITZ). Le but est dans ce cas daméliorer sa solubilit dans l'eau, sa biodisponibilit et donc son activit antifongique. Les NPs ont d'abord ét préparées à partir de copolymères fonctionnaliss de PLA, puis ensuite analyss pour leurs paramètres physico-chimiques majeurs tels que l'efficacit d'encapsulation, la taille et distribution de taille, la charge de surface, les propriéts thermiques, la chimie de surface, le pourcentage de poly (alcool vinylique) (PVA) adsorbé à la surface, et le profil de libération de médicament. L'analyse de la chimie de surface par la spectroscopie de photoélectrons rayon X (XPS) et la microscopie à force atomique (AFM) ont ét utiliss pour étudier l'organisation des chaînes de copolymère dans la formulation des NPs. De manière générale, les copolymères de PLA fonctionnaliss avec le PEG ont montré une amélioration du comportement de libération de médicaments en termes de taille et distribution de taille étroite, damélioration de l'efficacit de chargement, de diminution de l'adsorption des protines plasmatiques sur leurs surfaces, de diminution de linternalisation par les cellules de type macrophages, et enfin une meilleure activit antifongique des NPs chargées avec ITZ. En ce qui concerne l'analyse de la chimie de surface, l'imagerie de phase en AFM et les résultats de lXPS ont montré la possibilit de la présence de davantage de chaînes de PEG à la surface des NPs faites de PEG-g-PLA que de NPS faites à partie de (PLA-PEG-PLA)n. Nos résultats dmontrent que les propriéts des NPs peuvent être modifiées à la fois par le choix approprié de la composition en polymère mais aussi par l'architecture de ceux-ci. Les résultats suggèrent également que les copolymères de PEG-g-PLA pourraient être utiliss efficacement pour préparer des transporteurs nanométriques améliorant les propriéts de certains médicaments,notamment la solubilit, la stabilit et la biodisponibilit.
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La réplication et lassemblage du virus de lhépatite C (VHC) sont régulés finement dans le temps et lespace par les interactions protéiques entre le virus avec lhôte. La compréhension de la biologie du virus ainsi que sa pathogénicité passe par les connaissances relatives aux interactions virus/hôte. Afin didentifier ces interactions, nous avons exploité une approche dimmunoprécipitation (IP) couplée à une détection par spectrométrie de masse (MS), pour ensuite évaluer le rôle des protéines identifiées dans le cycle viral par une technique de silencage génique. Les protéines virales Core, NS2, NS3/4A, NS4B, NS5A et NS5B ont été exprimées individuellement dans les cellules humaines 293T et immunoprécipitées afin disoler des complexes protéiques qui ont été soumis à lanalyse MS. Ainsi, 98 protéines de lhôte ont été identifiées avec un enrichissement significatif et illustrant une spécificité dinteraction. Lenrichissement de protéines connues dans la littérature a démontré la force de lapproche, ainsi que la validation de 6 nouvelles interactions virus/hôte. Enfin, le rôle de ces interactants sur la réplication virale a été évalué dans un criblage génomique par ARN interférant (ARNi). Deux systèmes rapporteurs de la réplication virale ont été utilisés : le système de réplicon sous-génomique (Huh7-Con1-Fluc) et le système infectieux (J6/JFH-1/p7Rluc2a), ainsi qu’un essai de toxicité cellulaire (Alamar Blue). Parmi les protéines de lhôte interagissant avec le VHC, 28 protéines ont démontré un effet significatif sans effet de toxicité cellulaire, suggérant fortement un rôle dans la réplication du VHC. Globalement, létude a mené à lidentification de nouvelles interactions virus/hôte et lidentification de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
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Mémoire numéris par la Direction des bibliothèques de l'Universit de Montréal.
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Plusieurs agents anticancreux très puissants sont caractériss par une solubilit aqueuse limite et une toxicit systémique importante. Cette dernière serait liée dune part à la solubilisation des agents anticancreux à laide de surfactifs de bas poids molculaire, connus pour leur toxicit intrinsque, et dautre part, par le manque de spécificit tissulaire des anticancreux. Les vecteurs colloïdaux à base de polymères permettraient de résoudre certains dfis liés à la formulation dagents anticancreux hydrophobes. Dabord, les polymères peuvent être slectionnés afin de répondre à des critres précis de compatibilit, de dgradation et daffinit pour le médicament à formuler. Ensuite, le fait dencapsuler lagent anticancreux dans un vecteur peut améliorer son efficacit thérapeutique en favorisant son accumulation au niveau du tissu cible, i.e. la tumeur, et ainsi limiter sa distribution au niveau des tissus sains. Des travaux antrieurs menés au sein de notre laboratoire ont mené à la mise au point de micelles à base de poly(N-vinyl-pyrrolidone)-bloc-poly(D,L-lactide) (PVP-b-PDLLA) capables de solubiliser des agents anticancreux faiblement hydrosolubles dont le PTX. Ce dernier est commercialis sous le nom de Taxol et formul à laide du Crémophor EL (CrEL), un surfactif de bas poids molculaire pouvant provoquer, entre autres, des réactions dhypersensibilit svères. Bien que les micelles de PVP-b-PDLLA chargées de PTX aient dmontré une meilleure tolrance comparée au Taxol, leur potentiel de ciblage tumoral et leur efficacit thérapeutique étaient similaires à la forme commerciale à doses égales. Ceci était possiblement d au fait que les micelles étaient rapidement dstabilises et ne pouvaient retenir leur cargo suite à leur administration intraveineuse. Nous avons donc dcid de poursuivre les travaux avec un autre type de vecteur, soit des nanoparticules, qui possèdent une stabilit intrinsque supérieure aux micelles. Lobjectif principal de cette thèse de doctorat était donc de mettre au point des nanoparticules polymères pour ladministration parentrale dagents anticancreux faiblement solubles dans leau. Les nanoparticules devaient permettre dencapsuler des agents anticancreux hydrophobes et de les libérer de manière contrôle sur plusieurs jours. De plus, elles devaient dmontrer un temps de circulation plasmatique prolongée afin de favoriser laccumulation passive du médicament encapsul au niveau de la tumeur. La première partie du travail visait à employer pour la première fois le copolymère amphiphile PVP-b-PDLLA comme émulsifiant dans la préparation de nanoparticules polymères. Ainsi, une méthode de fabrication des nanoparticules par émulsion huile-dans-eau a ét appliquée afin de produire des nanoparticules à base de PDLLA de taille inférieure à 250 nm. Grâce aux propriéts lyoprotectrices de la couronne de PVP présente à la surface des nanoparticules, celles-ci pouvaient retrouver leur distribution de taille initiale après lyophilisation et redispersion en milieu aqueux. Deux anticancreux hydrophobes, soit le PTX et létoposide (ETO), ont ét encapsuls dans les nanoparticules et libérés de ces dernières de façon contrôle sur plusieurs jours in vitro. Une procdure de « salting-out » a ét appliquée afin daméliorer le taux dincorporation de lETO initialement faible étant donnée sa solubilit aqueuse lgèrement supérieure à celle du PTX. Le second volet des travaux visait à comparer le PVP comme polymère de surface des nanoparticules au PEG, le polymère le plus fréquemment employé à cette fin en vectorisation. Par le biais détudes dadsorption de protines, de capture par les macrophages et de biodistribution chez le rat, nous avons établi une corrélation in vitro/in vivo dmontrant que le PVP n’était pas un agent de surface aussi efficace que le PEG. Ainsi, malgré la présence du PVP à la surface des nanoparticules de PDLLA, ces dernières étaient rapidement éliminées de la circulation sanguine suite à leur capture par le système des phagocytes mononucléés. Par consquent, dans le troisième volet de cette thèse, le PEG a ét retenu comme agent de surface, tandis que différents polymères biodgradables de la famille des polyesters, certains synthétiques (PDLLA et copolymères dacide lactique/acide glycolique), dautres de source naturelle (poly(hydroxyalkanoates)(PHAs)), ont ét investiguées comme matriaux formant le cur des nanoparticules. Il en est ressorti que les propriéts physicochimiques des polyesters avaient un impact majeur sur lefficacit dencapsulation du PTX et son profil de libération des nanoparticules in vitro. Contrairement aux PHAs, les polymères synthétiques ont dmontré des taux dincorporation élevés ainsi qu’une libération contrôle de leur cargo. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont dmontré que les nanoparticules de PDLLA dotes dune couronne de PEG conféraient un temps de circulation plasmatique prolongé au PTX et favorisaient son accumulation tumorale. Les nanoparticules polymères représentent donc une alternative intressante au Taxol.
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L'arthrose est une maladie multifactorielle complexe. Parmi les facteurs impliqués dans sa pathogénie, les certains prostaglandines exercent un rôle inflammatoire et dautres un rôle protecteur. La prostaglandine D2 (PGD2) est bien connue comme une PG anti-inflammatoire, qui est régule par lenzyme «Lipocalin prostaglandine D-synthase». Avec linflammation de l'arthrose, les chondrocytes essaient de protger le cartilage en activant certaines voies de récupération dont l'induction du gène L-PGDS. Dans cette étude, nous étudions la voie de signalisation impliquée dans la régulation de l'expression du (L-PGDS) sur les chondrocytes traits avec différents médiateurs inflammatoires. Le but de projet: Nous souhaitons étudier la régulation de la L-PGDS dans le but de concevoir des approches thérapeutiques qui peuvent activer la voie intrinsque anti-inflammatoire. Méthode et conclusions: In vivo, l'arthrose a ét suivie en fonction de lâge chez la souris ou chirurgicalement suivant une intervention au niveau des genoux de souris. Nous avons confirmé les niveaux dexpression de L-PGDS histologiquement et par immunohistochimie. In vitro, dans les chondrocytes humains qui ont ét traits avec différents médiateurs de l'inflammation, nous avons observé une augmentation de lexpression de la L-PGDS dose et temps dpendante. Nous avons montré, in vivo et in vitro que linflammation induit une scrétion chondrocytaire de la L-PGDS dans le milieu extracellulaire. Enfin, nous avons observé la production de différentes isoformes de la L-PGDS en réponse à l'inflammation.
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Thèse numérise par la Direction des bibliothèques de l'Universit de Montréal.
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À la lecture de l'article 2365 c.c.Q., le créancier et la caution ne peuvent pas percevoir les droits et les liberts que ce texte concrétise à leur encontre ou à leur profit. Pour pallier ce problme, les auteurs et la jurisprudence ont alors laissé place à leur imagination afin de tenter de classifier cette disposition à l'intrieur d'institutions juridiques éprouvées, le tout en vue de dmythifier le contenu de la règle de droit. Pour notre part, nous considrons que l'exception de non-subrogation est une notion originale en soi, qui trouve sa source à l'intrieur même de son institution. La thèse que nous soutenons est que l'exception de non-subrogation, mode de libération qui a pour mission de combattre le comportement opportuniste, cristallise l'obligation de bonne foi en imposant implicitement au créancier une obligation de bonne subrogation. Tout manquement du créancier à cette obligation a comme consquence de rendre le droit de créance du créancier irrecevable à l'égard de la caution devant les tribunaux. Ce précepte éclaircit le contexte de l'article 2365 C.c.Q. et, par le fait même, il permet de dlimiter le contour de son domaine et de préciser ses conditions d'application. L'exception de non-subrogation est un mécanisme juridique qui date de l'époque romaine. Elle est maintenant intgrée dans presque tous les systèmes juridiques du monde, tant en droit civil qu'en common law. Dans la lgislation québécoise, elle s'est cristallise à l'article 2365 C.c.Q. Il s'agit d'une disposition d'ordre public qui ne peut être invoquée que par la caution. Son application dpend du cumul de quatre conditions: 1) le fait du créancier; 2) la perte d'un droit subrogatoire; 3) le préjudice de la caution; 4) le lien causal entre les trois derniers élments. Lorsque ces quatre conditions sont remplies, la caution est libérée de son engagement dans la mesure du préjudice qu'elle subit.
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Dans cette thèse de sociologie du droit, nous étudions l'influence du droit de l'État sur les sujets de droit. Notre hypothèse générale est que les intermédiaires du droit de l'État contribuent de façon importante à façonner le« rapport au droit des sujets de droit. C'est-à-dire qu'ils auraient une incidence sur la construction de la relation d'influence du droit sur ces acteurs sociaux et, par l, un effet marqué sur la « lgitimit empirique » du droit. Par leurs pratiques professionnelles les intermédiaires du droit auraient une incidence notable, quoique non exclusive, sur les formes concrètes de «rapports au droit des sujets de droit. Dans l'étude de ce phénomène, nous comparons empiriquement les liens existant entre différents « rapports au droit » des sujets de droit et un droit caractéris par une rationalit juridique fort différente selon qu'il aurait ét port par un avocat ou un médiateur. Ces deux groupes de professionnels sont les intermédiaires du droit qui font 1’objet de notre observation, laquelle n'est ni générale, ni globale, mais spécifique au divorce, géographiquement localise à Montréal et historiquement située au dbut des années 1990. L'intrêt de cette période pour une étude de l'influence du droit sur les sujets de droit est qu'elle constitue un moment unique de l'histoire à Montréal. À cette époque, les différences entre les pratiques professionnelles des avocats et des médiateurs auraient ét les plus extrêmes, ce qui favorise un travail de comparaison d'autant plus éclairant. En effet, au dbut des années 1990, après une dizaine d'années d'expérience, le Service de médiation à la famille de Montréal avait réussi à assurer une solide pratique professionnelle. Par ailleurs, la pratique professionnelle des avocats dans le domaine du divorce était djà fort « modernise », mais elle demeurait encore très peu influence par la médiation familiale. Puisque le « rapport au droit » des personnes qui ont consulté ces intermédiaires du droit en vue de leur divorce est au cur de 1 'étude, c'est auprès d'eux que nous avons réalis des entretiens, et c'est l'analyse de ces entretiens qui permet de comprendre leur « rapport au droit. La sociologie de Max Weber est la perspective scientifique dans laquelle nous avons inscrit notre recherche. Une telle ambition exigeait que nous ne restions pas confinée aux seuls concepts les plus populaires. Par consquent, une partie importante de cette thèse est consacrée à une présentation substantielle de la sociologie wébérienne. Sur cette base, nous avons construit notre stratgie d'enquête et nos instruments d'analyse idal typiques. Non seulement il n'y a pas, chez Weber, de théorie systémique générale compose de lois explicatives des relations sociales, mais il n'y a pas non plus de modle de cadre d'analyse particulier préfabriqué qui serait constitué comme un «prêt-à-porter» applicable en vue de réaliser des recherches empiriques, que ce soit dans le domaine du droit ou dans n'importe quel autre domaine d'activit humaine. En revanche, la sociologie wébérienne fournit plusieurs sries de repères conceptuels. Ils permettent d'organiser la recherche empirique sans jamais limiter les objets d'enquêtes possibles, ni l'imagination du chercheur, en autant que celui-ci a pour but de comprendre l'action sociale en l'interprétant et, par-l, de l'expliquer causalement dans son droulement et ses effets. C'est l le projet de connaissance que Weber dsigne par « sociologie ». Il vise ce projet de connaissance, non pas de manière générale et globale, mais toujours de manière particulière selon les domaines d'activit, les lieux, les époques, les sphères de valeurs, etc. Dans cette thèse, nous proposons un cadre d'analyse qui peut servir à poser et à approfondir toutes sortes de questions sur le droit et son influence, sans jamais qu'il soit considré comme un système de lois à la manière du droit positif. Ce cadre d'analyse vise à appréhender le droit comme une sorte de relation sociale que l'on peut comprendre sociologiquement en considrant, notamment, les représentations juridiques des différentes catgories d'acteurs sociaux. C'est l la première, non pas la seule, condition à rencontrer en vue de respecter les exigences de la connaissance empirique du droit parce que le « droit empirique » ne se trouve pas dans la règle de droit positif. Il se trouve l où il est « port » par des êtres humains et, en particulier, par des groupes d'humains qui dtiennent une importante dose d'influence sociale. Nous souhaitons que cette étude, grâce à 1 'immense apport de la sociologie de Max Weber, contribue à la compréhension sociologique d'un aspect du « droit empirique» de lÉtat contemporain.
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En adoptant le nouveau Code civil du Québec, en 1994, le lgislateur a codifié une obligation commençant à se dvelopper srieusement en jurisprudence : lobligation de bonne foi. Plus que le simple antonyme de la mauvaise foi, cette obligation de bonne foi exige maintenant un comportement spécifique de la part des justiciables. Il faut agir selon les exigences de la bonne foi. Celles-ci sont particulièrement importantes en matière contractuelle, puisqu'en plus des articles généraux du tout dbut du Code civil, le principe de la bonne foi est réitré dans le chapitre portant sur les contrats. On y prévoit expressément que la bonne foi doit gouverner les relations contractuelles, et ce, à tous les stades de la vie contractuelle. Notre mémoire s'insre dans cette nouvelle tendance contractuelle. Notre but est d'étudier l'impact de la bonne foi lors de la formation et de l'élaboration du contrat. Cette étude implique de dfinir et d'analyser les fonctions de l'obligation de bonne foi. En matière de formation et d'élaboration du contrat, une telle analyse ne peut se faire sans une étude dtaillée de l'obligation de renseignement, composante essentielle de l'obligation de bonne foi à ce stade de la vie contractuelle. C'est l'étude que nous proposons en première partie de ce mémoire. Cette première partie permettra de constater que lobligation de bonne foi est une obligation positive de comportement. Les tribunaux utilisent cette obligation pour tenter d'intgrer à la vie contractuelle, une dimension morale comportant des devoirs de loyaut, de collaboration et d'information. Au Québec, la bonne foi est surtout utilise à des fins interprétative, compltive et limitative du contrat. La deuxième partie de ce mémoire se consacre à l'application des principes dgagés en première partie. Elle permet de constater comment les tribunaux ont, jusqu'à présent, utilis lobligation de bonne foi lors de la formation et de l'élaboration du contrat, notamment en la juxtaposant aux vices du consentement. Nous tentons de critiquer cette approche jurisprudentielle et de lui proposer une approche alternative, fonde sur une srie de recours spécifiquement et uniquement rattachés à l'obligation de bonne foi. Nous proposerons une srie de sanctions spécifiques à l'obligation de bonne foi lors de la formation et de l'élaboration du contrat, le tout en accord avec les fondements de la théorie contractuelle.
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The model studies information sharing and the stability of cooperation in cost reducing Research Joint Ventures (RJVs). In a four-stage game-theoretic framework, firms decide on participation in a RJV, information sharing, R&D expenditures, and output. An important feature of the model is that voluntary information sharing between cooperating firms increases information leakage from the RJV to outsiders. It is found that it is the spillover from the RJV to outsiders which determines the decision of insiders whether to share information, while it is the spillover affecting all firms which determines the level of information sharing within the RJV. RJVs representing a larger portion of firms in the industry are more likely to share information. It is also found that when sharing information is costless, firms never choose intermediate levels of information sharing : they share all the information or none at all. The size of the RJV is found to depend on three effects : a coordination effect, an information sharing effect, and a competition effect. Depending on the relative magnitudes of these effects, the size of the RJV may increase or decrease with spillovers. The effect of information sharing on the profitability of firms as well as on welfare is studied.
Resumo:
Rapport de recherche
