Effet d’un bloc stellaire par bupivacaïne combinée ou non à la néostigmine sur la douleur chez des patients présentant un syndrome douloureux régional complexe

Le syndrome douloureux régional complexe (SDRC) est un trouble neurologique qui se caractérise par des douleurs intenses, des troubles vasomoteurs, sudomoteurs, moteurs et trophiques, accompagnés d’un œdème au niveau du membre affecté. Malgré la présence de peu de données en faveur, à cause de l’absence d’un traitement clé du SDRC, le blocage sympathique a été utilisé depuis de nombreuses années pour traiter ce syndrome. Objectif Le but principal de ce projet est d’étudier l’effet antalgique de la néostigmine utilisée comme adjuvant à la bupivacaïne lors d’un bloc stellaire dans le traitement du syndrome douloureux régional complexe du membre supérieur. Méthodes Il s’agit d’une étude pilote, randomisée en double insu. L’intensité de la douleur a été évaluée en utilisant l’échelle numérique. La force de préhension aux deux mains a été estimée par dynamométrie de Jamar. La dextérité fine des doigts a été mesurée par le « Purdue Pegboard Test ». L’œdème au niveau de la main a été déterminé par la volumétrie. Le questionnaire « SF-36 » a été utilisé afin de déterminer l’homogénéité des échantillons. Résultats Notre étude a eu des difficultés à établir l’efficacité de la thérapie par bloc stellaire dans le traitement du syndrome douloureux régional complexe. Conclusion Notre recherche n’a pu prouver l’hypothèse que le traitement de la douleur dans le SDRC du membre supérieur par un bloc stellaire est plus efficace quand l’action de l’anesthésique local est potentialisée par l’ajout de la néostigmine.

Women with provoked vestibulodynia experience clinically significant reductions in pain regardless of treatment : results from a 2-year follow up study.

Introduction Provoked vestibulodynia (PVD) is a prevalent genital pain syndrome that has been assumed to be chronic, with little spontaneous remission. Despite this assumption, there is a dearth of empirical evidence regarding the progression of PVD in a natural setting. Although many treatments are available, there is no single treatment that has demonstrated efficacy above others. Aims The aims of this secondary analysis of a prospective study were to (i) assess changes over a 2-year period in pain, depressive symptoms, and sexual outcomes in women with PVD; and (ii) examine changes based on treatment(s) type. Methods Participants completed questionnaire packages at Time 1 and a follow-up package 2 years later. Main Outcome Measures Visual analog scale of genital pain, Global Measure of Sexual Satisfaction, Female Sexual Function Index, Beck Depression Inventory, Dyadic Adjustment Scale, and sexual intercourse attempts over the past month. Results Two hundred thirty-nine women with PVD completed both time one and two questionnaires. For the sample as a whole, there was significant improvement over 2 years on pain ratings, sexual satisfaction, sexual function, and depressive symptoms. The most commonly received treatments were physical therapy, sex/psychotherapy, and medical treatment, although 41.0% did not undergo any treatment. Women receiving no treatment also improved significantly on pain ratings. No single treatment type predicted better outcome for any variable except depressive symptoms, in which women who underwent surgery were more likely to improve. Discussion These results suggest that PVD may significantly reduce in severity over time. Participants demonstrated clinically significant pain improvement, even when they did not receive treatment. Furthermore, the only single treatment type predicting better outcomes was surgery, and only for depressive symptoms, accounting for only 2.3% of the variance. These data do not demonstrate the superiority of any one treatment and underscore the need to have control groups in PVD treatment trials, otherwise improvements may simply be the result of natural progression.

Comparaison de différents traitements psychologiques dans l'endométriose

Cette thèse avait pour but premier d’évaluer la douleur chronique endométriosique et ses concomitants (dépression, anxiété et stress), les conséquences de la douleur sur le physique, les activités et le travail, sur la relation maritale et les séquelles sur la qualité de vie chez des participantes souffrant de douleurs pelviennes chroniques diagnostiquées endométriose (laparoscopie). En deuxième lieu, il s’agissait d’évaluer et de comparer l’efficacité des techniques psychologiques de contrôle de la douleur (Hypnose, Cognitif-behavioral) en ajout aux traitements médicaux à un groupe contrôle (Attention thérapeute). L’échantillon était composé de 60 femmes réparties aléatoirement soit à l’un des deux groupes de traitement ou au groupe contrôle. Les instruments de mesure étaient tous des questionnaires déjà traduits en français et validés pour la population francophone québécoise. Des tests du khi-carré ont été effectués pour les variables nominales et des analyses de variances (ANOVA) ont été faites pour les variables continues. Dans des modèles ANOVA estimant l’effet du traitement, du temps et de leur interaction, une différence significative (effet de Groupe ou traitement) a été trouvée pour les variables suivantes : Douleur (McGill :composante évaluative p = 0.02), au moment « présent » de l’Échelle visuelle analogique (EVA, p = 0.05) et dans l’Échelle de Qualité de vie (douleur, p = 0,03) ainsi qu’à la dimension Fonctionnement social de cette dernière échelle (SF-36; p = 0,04). En comparant les données en pré et post-traitement, des résultats significatifs au niveau du Temps ont aussi été mis en évidence pour les variables suivantes : Douleur McGill: Score total, (p = 0,03), Affective (p = 0,04), Évaluative (p = 0,01); Douleur (ÉVA) moment Fort (p < 0,0005), Dépression (p = 0,005), Anxiété (situationnelle/état (p = 0,002), Anxiété/trait (p < 0,001), Stress (p = 0, 003) ainsi que pour quatre composantes de la Qualité de vie (Fonctionnement social, (p = 0,05), Vitalité (p = 0,002), Douleur, (p = 0,003) et Changement de la santé (p < 0,001) et ceci pour les trois groupes à l’exception du groupe Hypnose sur cette dernière variable. Des effets d’Interaction (Groupe X Temps) sont ressortis sur les variables « Conséquences physiques » de la douleur mais sur la dimension « Activités » seulement (p = 0,02), sur l’anxiété situationnelle (État : p = 0,007). Un effet d’interaction se rapprochant de la signification (p = 0,08) a aussi été analysé pour la variable Fonctionnement social (SF-36). L’étude montre une légère supériorité quant au traitement Cognitif-behavioral pour l’anxiété situationnelle, pour le Fonctionnement social et pour la douleur mesurée par le SF-36. L’étude présente des forces (groupe homogène, essai clinique prospectif, répartition aléatoire des participantes et groupe contrôle) mais aussi des lacunes (faible échantillon et biais potentiels reliés à l’expérimentateur et à l’effet placebo). Toute future étude devrait tenir compte de biais potentiels quant au nombre d’expérimentateur et inclure un groupe placebo spécifique aux études à caractère psychologique. Une future étude devrait évaluer le schème cognitif « catastrophisation » impliqué dans la douleur, les traits de personnalité des participantes ainsi que le rôle du conjoint. De plus, des techniques psychologiques (entrevues motivationnelles) récentes utilisées dans plusieurs études devraient aussi être prises en considérations. Tout de même des résultats significatifs offrent des pistes intéressantes pour un essai clinique comportant un échantillon plus élevé et pour un suivi à long terme.

Les difficultés d’application du droit international au conflit du Haut-Karabagh : effectivités et causes géopolitiques

Conflit présenté comme gelé, la guerre du Haut-Karabagh n’en est pas moins réelle, s’inscrivant dans une géopolitique régionale complexe et passionnante, nécessitant de s’intéresser à l’histoire des peuples de la région, à l’histoire des conquêtes et politiques menées concomitamment. Comprendre les raisons de ce conflit situé aux limites de l’Europe et de l’Asie, comprendre les enjeux en cause, que se soit la problématique énergétique ou l’importance stratégique de la région du Caucase à la fois pour la Russie mais également pour les Etats-Unis ou l’Union Européenne ; autant de réflexions que soulève cette recherche. Au delà, c’est l’influence réciproque du droit international et du politique qui sera prise en compte, notamment concernant l’échec des négociations actuelles. Les difficultés d’application du droit international à ce conflit sui generis se situent à plusieurs niveaux ; sur le statut de la région principalement, mais également sur les mécanismes de sanctions et de réparations devant s’appliquer aux crimes sur les personnes et les biens et qui se heurtent à la classification difficile du conflit.

L’effet de la prothèse totale du genou sur la cinématique 3D : vers le développement de biomarqueurs mécaniques de la douleur

La prothèse totale du genou (PTG) est une chirurgie couramment pratiquée pour traiter les patients souffrant d’arthrose sévère du genou. Bien que cette technique chirurgicale soit efficace pour diminuer la douleur, améliorer la fonction du genou et rentable d’un point de vue socio-économique, un pourcentage non négligeable de patients n’est pas satisfait suite à la chirurgie, principalement due à une douleur persistante ou due à une perception d’avoir une mauvaise fonction articulaire, sans cause identifiée. Cependant, l’impact de cette chirurgie sur la cinématique tridimensionnelle (3D) du genou demeure mal compris. Dans le but de mieux comprendre pourquoi certains patients ressentent toujours de la douleur suite à cette chirurgie, cette étude analysera, dans un premier temps, l’effet prospectif de la chirurgie sur la cinématique 3D du genou. Puis dans un second temps, comparera la cinématique 3D de sujet souffrant de douleur à celle de sujets asymptomatiques suite à la prothèse. Pour parvenir à ces deux objectifs, deux études distinctes ont été entreprises. Une première étude prospective a porté sur l’évolution de la cinématique 3D du genou d’un groupe de 19 sujets, recrutés sur la liste d’attente pour prothèse totale du genou de deux chirurgiens du CHUM, hôpital Notre-Dame, puis la cinématique a été comparée avec un groupe contrôle de 17 sujets avec des genoux sains. Une seconde étude a comparé la cinématique 3D de 20 sujets souffrant de douleur post-PTG avec 20 sujets avec des genoux asymptomatiques suite à leur chirurgie. La première étude a permis de montrer que la cinématique dans le plan frontal suite à la prothèse totale du genou était corrigée vers celle des sujets sains. Contrairement à celle mesurée dans les autres plans (sagittal et axial) qui, malgré de petites corrections, demeure différente de la cinématique des sujets sains. La seconde étude a permis d’identifier un marqueur biomécanique de la douleur chez les sujets souffrant de douleur post-PTG. Effectivement, contrairement aux sujets asymptomatiques, suite à leur chirurgie, les patients souffrants de douleur marchent avec une contracture en flexion plus importante tout au long de la phase d’appui. Les résultats de ces deux études tendent à montrer que la prothèse totale du genou modifie la cinématique 3D du genou, sans toutefois redevenir semblable à celle d’un genou normal. De plus, certains marqueurs biomécaniques peuvent être associés à de la douleur suite à la chirurgie. Une meilleure compréhension de l’impact de la PTG sur la cinématique 3D du genou permettra d’offrir de meilleurs traitements en préparation et après la chirurgie et pourrait mener à de nouveaux designs de prothèses.

Épidémiologie du syndrome reproducteur et respiratoire porcin dans deux régions de densités porcines différentes au Québec

Le virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin (SRRP) est actuellement l’une des principales menaces pour la santé des troupeaux porcins. Les multiples voies de transmission complexifient l’épidémiologie de l’infection et en font une maladie particulièrement difficile à contrôler. L’objectif général de ce projet de recherche était de déterminer les facteurs associés au statut SRRP des sites de production afin de mieux comprendre l’épidémiologie de cette maladie au sein de deux régions du Québec ayant des densités porcines différentes. Les stratégies d’introduction des cochettes de remplacement ont d’abord été examinées. Des lacunes importantes ont été identifiées représentant un risque potentiel pour l’introduction du virus ou pour la recirculation d’une souche endémique au sein d’un troupeau reproducteur. Ainsi, appliquée à titre de stratégie de contrôle, l’acclimatation s’est révélée particulièrement problématique. Les principes de base étaient peu respectés, pouvant donc avoir un impact négatif considérable sur la circulation virale au sein du troupeau et potentiellement sur le voisinage immédiat. La fréquence de plusieurs mesures de biosécurité externe a ensuite été évaluée, permettant d’identifier certains problèmes dont ceux touchant principalement les mesures d’hygiène relatives au protocole d’entrée. Des différences de fréquence entre les régions et les types de production ont également été notées, ce qui peut orienter les interventions de rehaussement. Une classification multivariée a permis de grouper les sites en différents patrons de biosécurité pour constituer par le fait même un index de biosécurité. Cette étape a permis d’évaluer l’association entre certaines caractéristiques de l’élevage et le niveau de biosécurité indiqué par l’index. La distribution géographique des patrons au sein des deux régions, couplée à la détection d’agrégats spatiaux de sites ayant un patron similaire, a également permis de cibler davantage les interventions en fonction de la localisation des sites. Suite à l’investigation du statut SRRP des sites, une prévalence apparente très élevée a été obtenue pour les deux régions, complexifiant le contrôle de la maladie. L’étude de facteurs de risque dans la région de densité modérée a mis en évidence quatre facteurs associés au statut SRRP positif des sites, soit un inventaire important, la proximité du site porcin immédiat, l’absence de douche ainsi que le libre accès au site par l’équarrisseur. Une action préventive intégrant des mesures de biosécurité spécifiques peut donc être entreprise directement à la ferme au regard des deux derniers facteurs. Le fait d’utiliser un index de biosécurité plutôt que des mesures de biosécurité spécifiques a également été évalué. Les résultats ne supportent pas l’index global dans l’évaluation de l’association entre la biosécurité et le statut SRRP des sites de production. Finalement, la corrélation entre les distances génétique, euclidienne et temporelle des souches de SRRP, considérant également l’appartenance au même ou à des propriétaires différents, a été évaluée au sein de la région de haute densité. Une corrélation positive entre la distance génétique et euclidienne observée jusqu’à 5 km a souligné l’importance de la propagation régionale impliquant les aérosols, les insectes, d’autres espèces animales ou les objets inanimés. De plus, les souches génétiquement similaires appartenaient davantage à des sites ayant le même propriétaire, ce qui sous-tend des mécanismes de transmission impliquant une source commune d’animaux, d’employés, d’équipement, voire de véhicules.

Rôles physiopathologiques du complément dans le syndrome coronarien aigu et implications thérapeutiques

Les efforts investis pour diminuer les risques de développer un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourd’hui les médecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prédisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients «à risque» [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrôle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas d’infarctus persistent de manière encore trop fréquente dans le monde. Puisque d’importantes études ont démontré que les SCA pouvaient survenir sans même la présence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchés sur un autre mécanisme potentiellement responsable de l’avènement des SCA : l’inflammation. L’inflammation joue un rôle prépondérant dans l’initiation, la progression et les complications de l’athérosclérose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernières années, le contrôle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prévention et le traitement des SCA. Cependant, malgré les efforts investis, aucun de ces traitements ne s’est avéré pleinement efficace dans l’atteinte du but ultime visé par une diminution de l’inflammation : la diminution de la mortalité. Le complément est un système complexe reconnu principalement pour son rôle primordial dans l’immunité [2]. Cependant, lorsqu’il est activé de manière inappropriée ou excessive, il peut être à l’origine de nombreux dommages cellulaires caractéristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de l’athérosclérose et des événements post-infarctus. Le travail effectué dans le cadre de mon doctorat vise à établir les rôles physiopathologiques du complément dans les interactions de l’axe thrombose-inflammation caractéristiques des SCA dans le but ultime d’identifier des cibles thérapeutiques permettant le développement de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de ces pathologies. Les principaux résultats obtenus durant mon cursus suggèrent d’abord que la voie alterne du complément peut représenter une cible thérapeutique de choix dans les maladies coronariennes aiguës puisque l’activation terminale du complément semble y être principalement causée par l’activation du cette voie. De faibles niveaux sériques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale négligeable du complément caractérisent plutôt la maladie coronarienne stable. En comparant l’activité relative de chacune des voies du complément chez des cohortes de patients traités ou non par un anticorps spécifique à la protéine C5 du complément (pexelizumab), un second volet démontre quant à lui qu’une inhibition de l’activation du C5 n’a pas d’effet bénéfique majeur sur l’inhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les événements cliniques subséquents. Par conséquent, nous avons exploré, à l’aide d’un modèle in vitro, les raisons de l’inefficacité du traitement. Les résultats révèlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de l’anaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complément sans toutefois avoir d’effet sur l’apoptose des cellules endothéliales produites induite par le sérum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que l’atorvastatine diminue l’activation du complément induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestérolémiques, mettant en évidence l’importance du rôle de cette statine dans la réduction des effets délétères de l’activation du système du complément médié par les plaquettes. Ensemble, l’étude du rôle spécifique des différentes voies d’activation du complément dans des contextes pathologiques variés, l’analyse des effets d’une inhibition spécifique de la protéine C5 du complément dans la progression des SCA et la mise en évidence des interactions entre l’activation du complément et les plaquettes activées ont contribué au développement d’une meilleure connaissance des rôles physiopathologiques du complément dans la progression de la maladie coronarienne.

Les mécanismes endogènes de modulation de la douleur et leur dysfonction dans le syndrome de l'intestin irritable

La douleur est une expérience subjective multidimensionnelle accompagnée de réponses physiologiques. Ces dernières sont régulées par des processus cérébraux qui jouent un rôle important dans la modulation spinale et cérébrale de la douleur. Cependant, les mécanismes de cette régulation sont encore mal définis et il est essentiel de bien les comprendre pour mieux traiter la douleur. Les quatre études de cette thèse avaient donc comme objectif de préciser les mécanismes endogènes de modulation de la douleur par la contreirritation (inhibition de la douleur par une autre douleur) et d’investiguer la dysfonction de ces mécanismes chez des femmes souffrant du syndrome de l’intestin irritable (Sii). Dans un premier temps, un modèle expérimental a été développé pour mesurer l’activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle concurremment à l’enregistrement du réflexe nociceptif de flexion (RIII : index de nociception spinale) et des réponses de conductance électrodermale (SCR : index d’activation sympathique) évoqués par des stimulations électriques douloureuses. La première étude indique que les différences individuelles d’activité cérébrale évoquée par les stimulations électriques dans les cortex orbitofrontal (OFC) et cingulaire sont associées aux différences individuelles de sensibilité à la douleur, de réactivité motrice (RIII) et de réactivité autonomique (SCR) chez des sujets sains. La deuxième étude montre que l’analgésie par contreirritation produite chez des sujets sains est accompagnée de l’inhibition de l’amygdale par OFC et d’une modulation du réflexe RIII par la substance grise périaqueducale (PAG) et le cortex somesthésique primaire (SI). Dans les troisième et quatrième études, il est montré que la contreirritation ne produit pas d’inhibition significative de la douleur et du réflexe RIII chez les patientes Sii en comparaison aux contrôles. De plus, les résultats indiquent que la sévérité des symptômes psychologiques est associée au déficit de modulation de la douleur et à une hypersensibilité diffuse chez les patientes Sii. Dans l’ensemble, cette thèse précise le rôle de certaines structures cérébrales dans les multiples composantes de la douleur et dans l’analgésie par contreirritation et montre que les patientes Sii présentent une dysfonction des mécanismes spinaux et cérébraux impliqués dans la perception et la modulation de la douleur.

Caractérisation fonctionnelle du gène AP1S1 mutant associé au syndrome de MEDNIK

Dans les cellules eucaryotes, le trafic intracellulaire de nombreuses protéines est assuré par des vésicules de transport tapissées de clathrine. Les complexes adaptateurs de clathrine (AP) sont responsables de l’assemblage de ces vésicules et de la sélection des protéines qui seront transportées. Nous avons étudié cinq familles atteintes du syndrome neurocutané MEDNIK qui est caractérisé par un retard mental, une entéropathie, une surdité, une neuropathie périphérique, de l’icthyose et de la kératodermie. Tous les cas connus de cette maladie à transmission autosomique récessive sont originaires de la région de Kamouraska, dans la province de Québec. Par séquençage direct des gènes candidats, nous avons identifié une mutation impliquant le site accepteur de l’épissage de l’intron 2 du gène codant pour la sous-unité σ1 du complexe AP1 (AP1S1). Cette mutation fondatrice a été retrouvée chez tous les individus atteints du syndrome MEDNIK et altère l’épissage normal du gène, menant à un codon stop prématuré. Afin de valider l’effet pathogène de la mutation, nous avons bloqué la traduction de cette protéine chez le poisson zébré en injectant une séquence d’oligonucléotides antisenses spécifique à AP1S1. À 48 heures après la fertilisation, les larves knock down pour AP1S1 montrent une réduction de la pigmentation, une désorganisation de la structure de l’épiderme et une perturbation du développement moteur. Alors que la surexpression de l’AP1S1 humain dans ce modèle a permis la récupération du phénotype normal, l’expression de l’AP1S1 mutant fut sans effet sur les phénotypes moteurs et cutanés des larves knock down. Les résultats obtenus montrent que la mutation du AP1S1 responsable du syndrome de MEDNIK est associée à une perte de fonction et que la sous-unité σ1 du complexe AP1 joue un rôle crucial dans l’organisation de l’épiderme et le développement de la moelle épinière.

The neurobiology of meditation for the control of pain

La douleur est une expérience multidimensionnelle comportant des aspects sensoriels, émotionnels et cognitifs. Il a été montré que cette expérience peut être modulée par des facteurs psychologiques ou des interventions cognitives comme l’attention, la distraction, l’hypnose ou les attentes. La tradition orientale suggère également que la pratique de la méditation pourrait avoir des effets analgésiques. D’un point de vue théorique, plusieurs mécanismes pourraient expliquer ces effets. Cependant, très peu d’études ont testé ces hypothèses. Les études présentées dans cette thèse avaient donc pour objectif d’examiner les mécanismes analgésiques de la méditation. Dans un premier temps, une étude psychophysique a été réalisée afin de comparer les réponses à la douleur entre des adeptes de la méditation Zen et des sujets contrôles, dans différentes conditions attentionnelles. Durant la condition attentionnelle de type « mindful », les adeptes de la méditation ont présenté une plus faible sensibilité à la douleur, des réponses attentionnelles à la douleur atypiques et une diminution de la perception de la douleur associée à l’entraînement à la méditation. Une deuxième étude a été réalisée en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) avec des groupes de participants similaires. Dans une condition sans méditation, les adeptes de la méditation ont présenté de plus fortes réponses nociceptives dans les régions primaires de la douleur. Les régions cérébrales associées aux processus d’évaluation, à la mémoire et aux émotions ont quant à elles montré une diminution d’activité. De plus, cette diminution était plus importante chez les adeptes de la méditation les plus expérimentés et elle était associée à des évaluations de douleur plus faibles. Par ailleurs, des changements de connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et une région primaires de la douleur étaient associés à la sensibilité à la douleur chez les adeptes de la méditation. Finalement, une étude d’imagerie cérébrale structurale (publiée comme deux études séparées) a été réalisée pour examiner les différences d’épaisseur corticale entre les groupes, pour des régions associées à la douleur. Les adeptes de la méditation ont présenté une épaisseur plus importante de matière grise dans plusieurs régions associées à la douleur et l’attention. De plus, ces différences étaient associées à une mesure expérientielle de l’attention, à la sensibilité à la douleur et à l’expérience de méditation. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que la méditation pourrait influencer la perception de la douleur par des changements fonctionnels et physiques dans le cerveau. De plus, le patron d’activation et la modulation de l’expérience paraissent uniques en comparaison à ceux d’autres interventions, ce qui suggère qu’un état de détachement et un focus mental favorisent la dissociation entre les aspects désagréables et sensoriels d’un stimulus nociceptif.

Systemic and regional hemodynamics in pigs with acute liver failure and the effect of albumin dialysis.

OBJECTIVE: Acute liver failure (ALF) is haemodynamically characterized by a hyperdynamic circulation. The aims of this study were to investigate the systemic and regional haemodynamics in ALF, to measure changes in nitric oxide metabolites (NOx) and to evaluate whether these haemodynamic disturbances could be attenuated with albumin dialysis. MATERIAL AND METHODS: Norwegian Landrace pigs (23-30 kg) were randomly allocated to groups as controls (sham-operation, n = 8), ALF (hepatic devascularization, n = 8) and ALF + albumin dialysis (n = 8). Albumin dialysis was started 2 h after ALF induction and continued for 4 h. Systemic and regional haemodynamics were monitored. Creatinine clearance, nitrite/nitrate and catecholamines were measured. A repeated measures ANOVA was used to analyse the data. RESULTS: In the ALF group, the cardiac index increased (PGT < 0.0001), while mean arterial pressure (PG = 0.02) and systemic vascular resistance decreased (PGT < 0.0001). Renal resistance (PG = 0.04) and hind-leg resistance (PGT = 0.003) decreased in ALF. There was no difference in jejunal blood flow between the groups. ALF pigs developed renal dysfunction with increased serum creatinine (PGT = 0.002) and decreased creatinine clearance (P = 0.02). Catecholamines were significantly higher in ALF, but NOx levels were not different. Albumin dialysis did not attenuate these haemodynamic or renal disturbances. CONCLUSIONS: The haemodynamic disturbances during the early phase of ALF are characterized by progressive systemic vasodilatation with no associated changes in metabolites of NO. Renal vascular resistance decreased and renal dysfunction developed independently of changes in renal blood flow. After 4 h of albumin dialysis there was no attenuation of the haemodynamic or renal disturbances.

Contrôle postural et intégration sensorielle chez l’enfant en santé, chez l’adolescent atteint du syndrome Gilles de la Tourette ainsi que chez l’adulte atteint de la maladie de Huntington

Le contrôle postural et la perception des limites de la stabilité sont des processus complexes qui nécessitent le traitement et l’intégration d’informations sensorielles multimodales. Pendant l’enfance, le développement de la stabilité posturale s’effectue de façon non-monotonique. Plusieurs auteurs ont suggéré que ce profil non linéaire serait provoqué par une période de recalibration des systèmes sensoriels. Cette phase, nommée période de transition, est observée vers l’âge de 6-7 ans. Nous disposons toutefois de très peu d’information sur le rôle spécifique des afférences et des mécanismes d’intégration sensorielle au cours du développement postural. Les dysfonctions dans les noyaux gris centraux, telles que ceux observés dans la maladie de Parkinson, ont été associées à divers déficits dans le contrôle de la posture, dans le traitement et l’intégration sensoriel plus particulièrement, au niveau des informations proprioceptives. De plus, les limites fonctionnelles de la stabilité posturale des personnes atteintes de la maladie de Parkinson sont significativement réduites. Cependant, les connaissances concernant comment certaines pathologies des noyaux gris centraux, telles que le syndrome Gilles de la Tourette (SGT) et la maladie de Huntington (MH) affectent la capacité d’utiliser les informations sensorielles pour contrôler la posture demeurent à ce jour, incomplètes. Cette thèse porte sur le rôle des noyaux gris centraux dans les processus de traitements et d’intégration sensorielle, particulièrement les afférences proprioceptives dans le contrôle de la posture au cours du développement de l’enfant en santé, atteint du SGT et chez l’adulte atteint de la MH avec et sans symptôme clinique. Notre protocole expérimental a été testé chez ces trois populations (enfants en santé, SGT et MH). Nous avons utilisé des mesures quantitatives à partir de données issues d’une plateforme de force afin d’évaluer les ajustements posturaux dans les limites de la stabilité posturale. Les participants devaient s’incliner le plus loin possible dans quatre différentes directions (avant, arrière, droite et gauche) et maintenir l’inclinaison posturale maximale pendant 10 secondes. Afin de tester la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles, la tâche expérimentale a été exécutée dans trois conditions sensorielles : 1) yeux ouverts, 2) yeux fermés et 3) yeux fermés, debout sur une mousse. Ainsi, la contribution relative de la proprioception pour le contrôle postural augmente à travers les conditions sensorielles. Dans la première étude, nous avons évalué la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles avant (4 ans) et après (8-10 ans) la période de transition comparativement aux adultes. Dans la deuxième et la troisième étude, nous avons également évalué le traitement et l’intégration des informations sensorielles chez les patients atteints de désordres des noyaux gris centraux. La deuxième étude portera spécifiquement sur les adolescents atteints du SGT et la troisième, sur la MH avant et après l’apparition des symptômes cliniques. En somme, les résultats de la première étude ont démontré que la performance des enfants est affectée de façon similaire par les différentes conditions sensorielles avant et après la période de transition. Toutefois, le profil de développement des mécanismes responsables des ajustements posturaux de l’axe antéropostérieur est plus précoce comparativement à ceux de l’axe médiolatéral. Ainsi, nos résultats ne supportent pas l’hypothèse de la période de recalibration des systèmes sensoriels pendant cette période ontogénétique mais suggèrent que la période de transition peut être expliquée par la maturation précoce des mécanismes d’ajustements posturaux dans l’axe antéropostérieur. Dans l’ensemble, les résultats de nos études chez les populations atteintes de désordres des noyaux gris centraux (MH et SGT) démontrent non seulement qu’ils ont des déficits posturaux mais également que les ajustements posturaux dans les deux axes sont affectés par les conditions sensorielles. Pour la première fois, nos études démontrent des déficits globaux de traitements et d’intégration sensorielle accentués pour les signaux proprioceptifs. Ces résultats sont similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson. De plus, les adolescents atteints du SGT éprouvent également des troubles posturaux marqués dans la condition visuelle ce qui suggère des déficits d’intégrations visuelles et/ou multimodaux.

Actinobacillus pleuropneumoniae Possesses an Antiviral Activity against Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus

Pigs are often colonized by more than one bacterial and/or viral species during respiratory tract infections. This phenomenon is known as the porcine respiratory disease complex (PRDC). Actinobacillus pleuropneumoniae (App) and porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) are pathogens that are frequently involved in PRDC. The main objective of this project was to study the in vitro interactions between these two pathogens and the host cells in the context of mixed infections. To fulfill this objective, PRRSV permissive cell lines such as MARC-145, SJPL, and porcine alveolar macrophages (PAM) were used. A pre-infection with PRRSV was performed at 0.5 multiplicity of infection (MOI) followed by an infection with App at 10 MOI. Bacterial adherence and cell death were compared. Results showed that PRRSV preinfection did not affect bacterial adherence to the cells. PRRSV and App co-infection produced an additive cytotoxicity effect. Interestingly, a pre-infection of SJPL and PAM cells with App blocked completely PRRSV infection. Incubation of SJPL and PAM cells with an App cell-free culture supernatant is also sufficient to significantly block PRRSV infection. This antiviral activity is not due to LPS but rather by small molecular weight, heat-resistant App metabolites (,1 kDa). The antiviral activity was also observed in SJPL cells infected with swine influenza virus but to a much lower extent compared to PRRSV. More importantly, the PRRSV antiviral activity of App was also seen with PAM, the cells targeted by the virus in vivo during infection in pigs. The antiviral activity might be due, at least in part, to the production of interferon c. The use of in vitro experimental models to study viral and bacterial co-infections will lead to a better understanding of the interactions between pathogens and their host cells, and could allow the development of novel prophylactic and therapeutic tools.

Genetic Landscape of Joubert syndrome in French Canadians

Le syndrome de Joubert est une maladie récessive caractérisée par une malformation congénitale distincte du tronc cérébral et du cervelet, associée à une anomalie des mouvements oculaires (apraxie oculomotrice), une respiration irrégulière, un retard de développement, et une ataxie à la démarche. Au cours de la dernière décennie, plus de 20 gènes responsables ont été identifiés, tous ayant un rôle important dans la structure et la fonction des cils primaires. Ainsi, le syndrome de Joubert est considéré une ciliopathie. Bien que le Syndrome de Joubert ait été décrit pour la première fois dans une famille canadienne-française en 1969, le(s) gène(s) causal demeurait inconnu dans presque tous les cas de syndrome de Joubert recensés en 2010 dans la population canadienne-française, soit début de mon projet doctoral. Nous avons identifié un total de 43 individus canadiens-français (35 familles) atteints du syndrome de Joubert. Il y avait un regroupement de familles dans la région du Bas-Saint-Laurent de la province de Québec, suggérant la présence d'un effet fondateur. L’objectif de ce projet était de caractériser la génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française. Notre hypothèse était qu’il existait un effet fondateur impliquant au moins un nouveau gène JBTS. Ainsi, dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de cartographie par homozygotie. Cependant, nous n’avons pas identifié de région d’homozygotie partagée parmi les individus atteints, suggérant la présence d’une hétérogénéité génétique ou allélique. Nous avons donc utilisé le séquençage exomique chez nos patients, ce qui représente une approche plus puissante pour l’étude de conditions génétiquement hétérogènes. Nos travaux ont permis l’identification de deux nouveaux gènes responsables du syndrome de Joubert: C5orf42 et TMEM231. Bien que la localisation cellulaire et la fonction de C5orf42 soient inconnus au moment de cette découverte, nos résultats génétiques combinés avec des études ultérieures ont établi un rôle important de C5orf42 dans la structure et la fonction ciliaire, en particulier dans la zone de transition, qui est une zone de transition entre le cil et le reste de la cellule. TMEM231 avait déjà un rôle établi dans la zone de transition ciliaire et son interaction avec d’autres protéines impliquées dans le syndrome de Joubert était connu. Nos études ont également identifié des variants rares délétères chez un patient JBTS dans le gène ciliaire CEP104. Nous proposons donc CEP104 comme un gène candidat JBTS. Nous avons identifié des mutations causales dans 10 gènes, y compris des mutations dans CC2D2A dans 9 familles et NPHP1 dans 3 familles. Au total, nous avons identifié les mutations causales définitives chez 32 des 35 familles étudiées (91% des cas). Nous avons documenté un effet fondateur complexe dans la population canadienne-française avec de multiples mutations récurrentes dans quatre gènes différents (C5orf42, CC2D2A, TMEM231, NPHP1). Au début de ce projet de recherche, l’étiologie génétique était inconnue chez les 35 familles touchées du syndrome de Joubert. Maintenant, un diagnostique moléculaire définitif est identifié chez 32 familles, et probable chez les 3 autres. Nos travaux ont abouti à la caractérisation génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française grâce au séquençage exomique, et révèlent la présence d'un effet fondateur complexe avec une l'hétérogénéité allélique et intralocus importante. Ces découvertes ont éclairé la physiologie de cette maladie. Finalement, l’identification des gènes responsables ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques ante-natales, et de conseils génétique, très précieuses pour les familles.