Decarboxylative Generation of Carbenes for the Synthesis of N-Heterocyclic Carbene Copper(I) Complexes - Applications in the Oxidative Coupling of 2-Naphthols

Le présent mémoire décrit la synthèse et l’utilité de complexes Cu-NHC. En premier lieu, la synthèse de complexes de cuivre porteurs de ligand(s) de type carbène-N-hétérocyclique (NHC) via une génération décarboxylative de carbènes sera présentée. En effet, de précédents rapports font état de l’utilisation de carboxylates d’imidazol(in)ium en tant que précurseurs carbéniques sous conditions thermolytiques. Ainsi, la présente étude montre l’utilisation de ces espèces zwitterioniques pour la synthèse de complexes de cuivre(I) mono- et bis-NHC comportant divers substituants et contre-ions. Une seconde partie du projet se concentrera sur l’évaluation de complexes Cu-NHC en tant que catalyseurs pour la synthèse de 2,2’-binaphtols via une réaction de couplage oxydatif de naphtols. L’objectif de ce projet de recherche est d’étudier les effets de variations structurales de différents complexes Cu-NHC afin de construire un processus catalytique plus efficace. Les effets de la structure du catalyseur sur la réaction de couplage ont été évalués en variant son contre-ion, le nombre de ligands NHC se coordonnant au cuivre, ainsi que la nature des substituants du ligand.

Développement d'un tandem multicatalytique méthylénation - couplage de Heck et Approche synthétique de l'Hodgsonox

Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%.

Synthèse diastéréosélective et énantiosélective de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitués à l’aide de carbénoïdes gem-dizinciques

Les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés sont des composés intéressants dans de nombreux domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse, tout d’abord diastéréosélective puis énantiosélective de ces composés. Nous nous sommes en particulier intéressés à l’utilisation de la zinciocyclopropanation pour l’obtention de ces dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés. Cette méthode consiste en l’utilisation d’un carbénoïde gem-dizincique pour effectuer une réaction de type Simmons-Smith. Cette stratégie a l’avantage d’être diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur qu’est l’oxygène allylique basique. Lors de cette réaction, l’existence d’une réaction compétitive avec un réactif monozincique diminuait l’utilité de la zinciocyclopropanation. L’issue de la réaction s’est avérée dépendre fortement de la nature du carbénoïde utilisé, de la température réactionnelle et de la présence de ZnI2 dans le milieu. L’étude par GCMS de nombreuses conditions pour la formation des différents carbénoïdes a permis d’identifier les paramètres clés conduisant à la zinciocyclopropanation. Ces découvertes ont notamment permis d’étendre la réaction de zinciocyclopropanation aux alcools allyliques portant un seul groupement directeur (ie. non dérivé du 1,4-buténediol). Dans ces conditions, la réaction s’est avérée extrêmement diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur. Afin de fonctionnaliser les zinciocyclopropanes ainsi obtenus, plusieurs réactions de fonctionnalisation in situ ont été développées. Chacune de ces méthodes a montré une conservation totale de la diastéréosélectivité obtenue lors de la réaction de zinciocyclopropanation. La versatilité de la zinciocyclopropanation a donc été démontrée. Avec une méthode diastéréosélective efficace pour la formation de zinciocyclopropanes à partir d’alcools allyliques ne portant qu’un seul groupement directeur, il est devenu possible d’envisager le développement énantiosélectif de la réaction. L’utilisation d’un dioxaborolane énantiopur a permis la zinciocyclopropanation avec de très bons excès énantiomères de divers alcools allyliques chiraux. La présence sur la même molécule d’un lien C–Zn nucléophile est d’un atome de bore électrophile a conduit à un échange bore-zinc in situ, formant un cyclopropylborinate énantioenrichi. La formation de ce composé bicyclique a permis d’obtenir une diastéréosélectivité parfaite. De nombreux alcools allyliques ont pu ainsi être convertis en cyclopropylborinates. Une réaction de Suzuki subséquente a permis la formation de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-trisubstitués avec de très bons excès énantiomères et une excellente diastéréosélectivité. Les cyclopropylborinates obtenus à l’issue de la zinciocyclopropanation énantiosélective se sont avérés être des unités très versatiles puisque de nombreuses méthodes ont pu être développés pour leur fonctionnalisation.

Monohalogénocyclopropanations stéréosélectives à l'aide de carbénoïdes de zinc, couplages croisés de cyclopropylsilanols, cyclisations d'iodures d'alkyle catalysées par le nickel

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction.

Méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides: application à la synthèse d’analogues aza-GHRP-6 en tant que ligands du récepteur CD36

Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides. En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée. L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ».

Synthèse stéréosélective de pipéridines et activation électrophile chimiosélective d’amides en présence de dérivés de la pyridine

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle.

Synthesis and properties of d6 metal complexes of bidentate and tridentate ‘super donor’ ligands

La polyvalence de la réaction de couplage-croisé C-N a été explorée pour la synthèse de deux nouvelles classes de ligands: (i) des ligands bidentates neutres de type N^N et (ii) des ligands tridentates neutres de type N^N^N. Ces classes de ligands contiennent des N-hétérocycles aromatiques saturés qui sont couplés avec hexahydropyrimidopyrimidine (hpp). Les ligands forment de cycles à six chaînons sur la coordination du centre Ru(II). Ce fait est avantageux pour améliorer les propriétés photophysiques des complexes de polypyridyl de Ru(II). Les complexes de Ru(II) avec des ligands bidentés ont des émissions qui dépendent de la basicité relative des N-hétérocycles. Bien que ces complexes sont électrochimiquement et photophysiquement attrayant, le problème de la stereopurité ne peut être évité. Une conception soigneuse du type de ligand nous permet de synthétiser un ligand bis-bidentate qui est utile pour surmonter le problème de stereopurité. En raison de la spécialité du ligand bis-bidentate, son complexe diruthénium(II,II) présente une grande diastéréosélectivité sans séparation chirale. Alors que l'unité de hpp agit comme un nucléophile dans le mécanisme de C-N réaction de couplage croisé, il peut également agir en tant que groupe partant, lorsqu'il est activé avec un complexe de monoruthenium. Les complexes achiraux de Ru(II) avec les ligands tridentés présentent des meilleures propriétés photophysiques en comparason avec les prototypes [Ru(tpy)2]2+ (tpy = 2,2′: 6′, 2′′-terpyridine). L’introduction de deux unités de hpp dans les ligands tridentates rend le complexe de Ru(II) en tant que ‘absorbeur noir’ et comme ‘NIR émetteur’ (NIR = de l’anglais, Near Infra-Red). Cet effet est une conséquence d'une meilleure géométrie de coordination octaédrique autour de l'ion Ru(II) et de la forte donation sigma des unités hpp. Les complexes du Re(I) avec des ligands tridentates présentent un comportement redox intéressant et ils émettent dans le bleu. L'oxydation quasi-réversible du métal est contrôlée par la donation sigma des fragments hpp, tandis que la réduction du ligand est régie par la nature électronique du motif N-hétérocycle central du ligand lui-même. Cette thèse presente également l'auto-assemblage des métal-chromophores comme ‘métallo-ligands’ pour former des espèces supramoléculaires discretes utilisant des complexes neutres. Les synthèses et propriétés des métaux-chromophores précités et les supramolécules sont discutées.

Synthesis of transition metal N-heterocyclic carbene complexes and applications in catalysis

Les ligands de carbènes N-hétérocycliques (NHC) qui possèdent une symétrie C1 attirent beaucoup l’attention dans la littérature. Le présent projet de recherche propose de synthétiser une nouvelle série de ligands NHC C1-symétriques avec deux groupements N-alkyles qui exploitent un relais chiral. Un protocole modulaire et efficace pour la synthèse des sels d’imidazolium chiraux qui servent comme préligands pour les NHC a été développé. Quelques-uns de ces nouveaux ligands ont été installés sur le cuivre et de l’or, créant de nouveaux complexes chiraux. Les nouveaux complexes à base de cuivre ont été évalués comme catalyseurs pour le couplage oxydatif de 2-naphthols. Les ligands C1-symmétriques ont fourni des meilleurs rendements que les ligands C2-symmétriques. Au cours de l’optimisation, des additifs ont été évalués; les additifs à base de pyridine ont fourni des énantiosélectivités modérées tandis que les additifs à base de malonate ont donné des meilleurs rendements de la réaction de couplage oxydatif. Ultérieurement, les additifs à base de malonate ont été appliqués envers l’hétérocouplage de 2-naphthols. Le partenaire de couplage qui est riche en électrons est normalement en grand excès à cause de sa tendance à dégrader. Avec le bénéfice de l’additif, les deux partenaires de couplage peuvent être utilisés dans des quantités équivalentes. La découverte de l’effet des additifs a permis le développement d’un protocole général pour l’hétérocouplage de 2-naphthols.

Études vers la synthèse totale du cylindrocyclophane F et Synthèse d’hétérocycles azotés fluorescents

Dans ce mémoire, deux principaux sujets seront présentés. Nos efforts se sont d’abord tournés vers la synthèse du cylindrocyclophane F, un [7,7]-paracyclophane naturel, puis vers l’élaboration d’une nouvelle classe d’hétérocycles fluorescents. Premièrement, la cyclopropanation, une des étapes clés de la synthèse du cylindrocyclophane F, ainsi qu’une nouvelle voie de synthèse passant par une réaction de cyclopropénation ont été revisitées. La possibilité d’employer une méthode de macrocyclisation, incluant une réaction de couplage de Suzuki sur deux centres sp3, a ensuite été étudiée sur un substrat modèle. Deuxièmement, la synthèse de benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines à partir de N-[(6-bromo-2-pyridinyl)méthyl]benzamides a été développée. Dans un premier temps, le tandem cyclodéshydratation/aromatisation effectué en présence de 2-méthoxypyridine a été optimisé afin d’obtenir la 5-bromo-3-phénylimidazo[1,5-a]pyridine. Puis, une arylation intramoléculaire en présence d’une quantité catalytique d’un complexe de palladium a permis d’obtenir l’hétérocycle fusionné désiré. Les propriétés photochimiques de cette nouvelle classe d’hétérocycles seront aussi présentées.

Studies toward the total synthesis of natural and unnatural aeruginosins

Nous avons démontré l’utilité du groupement protecteur tert-butylsulfonyle (N-Bus) pour la chimie des acides aminés et des peptides. Celui-ci est préparé en deux étapes, impliquant la réaction d’une amine avec le chlorure de tert-butylsulfinyle, suivie par l’oxydation par du m-CPBA, pour obtenir les tert-butylsulfonamides correspondants avec d’excellents rendements. Le groupement N-Bus peut être clivé par traitement avec 0.1 N TfOH/DCM/anisole à 0oC en 10h pour régénérer le sel d’ammonium. Une variété d’acides aminés N-Bus protégés ainsi que d’autres aminoacides peuvent alors être utilisés pour préparer divers dipeptides et tripeptides. A l’exception du groupe N-Fmoc, les conditions de déprotection du groupe N-Bus clivent également les groupements N-Boc, N-Cbz et O-Bn. Une déprotection sélective et orthogonale des groupes N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc et O-Bn est également possible en présence du groupe protecteur N-Bus. Le nouvel acide aminé non-naturel (3R, 2R) 3–méthyl-D-leucine (β-Me-Leu) et son régioisomère 2-méthyle ont été synthétisés par ouverture d’une N-Ts aziridine en présence d’un excès de LiMe2Cu. Chacun des régioisomères du mélange (1:1,2) a été converti en la méthylleucine correspondante, puis couplé à l’acide D-phényllactique puis au motif 2-carboxyperhydroindole 4-amidinobenzamide en présence de DEPBT. Des élaborations ultérieures ont conduit à des analogues peptidiques non-naturels d’aeruginosines telles que la chlorodysinosine A. Les deux analogues ont ensuite été évalués pour leur activité inhibitrice de la thrombine et la trypsine. La présumée aeruginosine 3-sulfate 205B et son anomère β ont été synthétisés avec succès à partir de 5 sous-unités : la 3-chloroleucine, l’acide D-phényllactique, le D-xylose, le 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole et l’agmatine. La comparaison des données RMN 1H et 13C reportées avec celles obtenues avec l’aeruginosine synthétique 205B révèle une différence majeure pour la position du groupe présumé 3'-sulfate sur l’unité D-xylopyranosyle. Nous avons alors synthétisés les dérivés méthyl-α-D-xylopyranosides avec un groupement sulfate à chacune des positions hydroxyles, afin de démontrer sans ambiguïté la présence du sulfate en position C-4' par comparaison des données spectroscopiques RMN 1H et 13C. La structure de l’aeruginosine 205B a alors été révisée. Une des étapes-clés de cette synthèse consiste en la formation du glycoside avec le groupe hydroxyle en C-6 orienté en axial sur la sous-unité Choi. Le 2-thiopyridylcarbonate s’est avéré une méthode efficace pour l’activation anomérique. Le traitement par AgOTf et la tétraméthylurée en solution dans un mélange éther-DCM permet d’obtenir l’anomère α désiré, qui peut alors être aisément séparé de l’anomère β par chromatographie

Synthèse stéréosélective de motifs polypropionates via la chimie des radicaux : application à l'élaboration de l'hémisphère ouest de la narasine

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité.

Politics in extraordinary times : a study of the reaction of political parties and elites to terrorism

Cette thèse porte sur le comportement des élites politiques durant les périodes de crise nationale et plus particulièrement sur leurs réactions aux attentats terroristes. Elle démontre que les crises terroristes sont tout comme les conflits militaires ou diplomatiques propices aux unions nationales et notamment aux ralliements des partis d’opposition auprès du gouvernement. L’analyse statistique d’actes terroristes s’étant produits dans cinq états démocratiques (Allemagne, Espagne, États-Unis d’Amérique, France et Royaume-Uni) entre 1990 et 2006 révèle que l’ampleur d’un attentat en termes de pertes humaines ainsi que la répétition de ces attentats influencent dans une large mesure la réaction des élites politiques. Ainsi plus l’ampleur d’un attentat est élevée, plus la probabilité d’un ralliement est grande. En revanche, la multiplication des attentats augmente la possibilité de dissension entre l’opposition et le gouvernement. Par ailleurs, l’opposition est plus susceptible de se rallier au gouvernement lorsque l’attentat est perpétré par des terroristes provenant de l’étranger. L’analyse quantitative indique également que l’existence d’un accord formel de coopération dans la lutte antiterroriste entre le gouvernement et l’opposition favorise l’union des élites. Enfin, les données analysées suggèrent que la proportion des ralliements dans les cinq pays est plus importante depuis les attentats du 11 septembre 2001. Une analyse qualitative portant exclusivement sur la France et couvrant la période 1980-2006 confirme la validité des variables identifiées dans la partie quantitative, mais suggère que les élites réagissent au nombre total de victimes (morts mais aussi blessés) et que la répétition des actes terroristes a moins d’impact lors des vagues d’attentats. Par ailleurs, les analyses de cas confirment que les élites politiques françaises sont plus susceptibles de se rallier quand un attentat vise un haut-fonctionnaire de l’État. Il apparaît également que les rivalités et rancœurs politiques propre à la France (notamment suite à l’arrivée de la gauche au pouvoir en 1981) ont parfois empêché le ralliement des élites. Enfin, cette analyse qualitative révèle que si l’extrême gauche française soutient généralement le gouvernement, qu’il soit de gauche ou de droite, en période de crise terroriste, l’extrême droite en revanche saisit quasi systématiquement l’opportunité offerte par l’acte terroriste pour critiquer le gouvernement ainsi que les partis de l’establishment. La thèse est divisée en sept chapitres. Le premier chapitre suggère que le comportement des élites politiques en période de crises internationales graves (guerres et conflits diplomatiques) est souvent influencé par la raison d’État et non par l’intérêt électoral qui prédomine lors des périodes plus paisibles. Le second chapitre discute du phénomène terroriste et de la littérature afférente. Le troisième chapitre analyse les causes du phénomène d’union nationale, soumet un cadre pour l’analyse de la réaction des élites aux actes terroristes, et présente une série d’hypothèses. Le quatrième chapitre détaille la méthodologie utilisée au cours de cette recherche. Les chapitres cinq et six présentent respectivement les résultats des analyses quantitatives et qualitatives. Enfin, le chapitre sept conclut cette thèse en résumant la contribution de l’auteur et en suggérant des pistes de recherche.

Synthèse de motifs biarylés : fonctionnalisation directe catalysée par des métaux de transition d’espèces aromatiques non activées

Dans ce mémoire sont décrites deux méthodologies impliquant la synthèse de biaryles via l’arylation directe d’espèces aromatiques non activées, catalysée par différents éléments de transition. La première partie présente les résultats obtenus dans le cadre du développement d’une méthode simple d’arylation directe du benzène catalysée au palladium. Cette méthodologie a l’avantage de procéder sans l’ajout de ligand phosphine généralement utilisé dans les systèmes catalytiques avec le palladium et par conséquent cette réaction peut évoluer à l’air libre sans nul besoin d’une atmosphère inerte. Il est proposé que le mécanisme de formation de ces motifs biarylés pourrait passer par la mise en place d’un palladium d’espèce cationique. Ces composés pourraient éventuellement s’avérer intéressants dans la synthèse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphényle de ce type. La deuxième partie est consacrée à une méthodologie très attrayante utilisée pour la synthèse des biphényles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs à base de rhodium, palladium et ruthénium ont démontré leur grande efficacité dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette méthodologie consiste en la première méthode efficace d’utilisation d’un catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures d’aryles et iodures d’hétéroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des coûts moindres et des impacts environnementaux bénins. Les conditions réactionnelles sont douces, la réaction peut tolérer la présence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernière peut même se produire à température ambiante. La transformation s’effectue généralement avec de très bons rendements et des études mécanistiques ont démontré que le processus réactionnel était radicalaire.

Synthèse et analyse conformationelle de dipeptides contenant l’isostère hydroxyéthylène

Dans ce mémoire, je présente mes études sur une stratégie efficace développée pour la synthèse de cétones homoallyliques substituées à partir de l’addition en cascade de réactifs de Grignard vinyliques substitués sur des α-amino esters catalysée par des sels de cuivre. L’utilisation de ces cétones homoallyliques a permis d’obtenir des mimes peptidiques comprenant un isostère de type hydroxyéthylène du lien amide. L’étape clé de cette stratégie repose sur la synthèse de cétones homoallyliques substituées intermédiaires à partir de la réaction d’additions en cascade catalysée au cuivre, de bromure de β,β-diméthylevinyle magnésium sur des analogues d’esters de la phénylalanine et de la sérine. Les cétones homoallyliques résultantes sont réduites sélectivement en alcool, la liaison double est clivée oxydativement et l’acide carboxylique résultant est couplé à un acide aminé. Afin d’évaluer l’effet qu’ont le remplacement du lien amide central dans un coude β par un hydroxyéthylène et de la présence d’un gem diméthyle sur la chaîne carbonée sur la conformation tridimensionnelle adoptée par les tripeptides générés, des analyses à l’état solide par diffraction aux rayons X, des analyses en solution par la spectroscopie RMN et des expériences de type NOESY ont été réalisées. Ces études ont permis de définir un nouveau type de coude β. La présence de pont hydrogène intramoléculaire et l’effet de restriction de conformation induit par le gem diméthyle, généralement appelé effet Thorpe-Ingold, favorisent la formation d’un coude β.

Synthèse énantiosélective du [7]hélicène à l’aide de la réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfine asymétrique et synthèse de binaphtols via une réaction de couplage oxydatif

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique.