3 resultados para Célula TCD4
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Le bryllium (Be) est un mtal dont les proprits physiques et mcaniques sont trs recherches, notamment dans les secteurs spatial, nergtique et lectronique. Les principaux effets associs lexposition au Be sont la sensibilisation et la brylliose chronique. La prvalence des effets associs au Be suggre que les risques sont, entre autres, fonction de sa spciation. Par ailleurs, il semble que les particules fines constituent la fraction dintrt pour loccurrence de tels effets. Dans cette tude nous avons vrifi lhypothse que la forme chimique et la taille des particules du Be jouent un rle majeur au niveau de la toxicit et de lapparition deffets spcifiques une exposition au Be. Les effets spcifiques se traduisent, entre autres, par la formation de granulomes inflammatoires pulmonaire, par la prolifration de lymphocytes TCD4+ et la production de cytokines de type Th1. Pour chacune des trois formes chimiques vises par la prsente tude (le Be mtallique ou Be, loxyde de Be ou BeO et lalliage Be aluminium ou BeAl), la toxicit a t value la suite dune exposition subchronique par inhalation oro-nasale des particules fines (F) et totales (T). cette fin, un modle animal (souris) a t utilis. Au total, 245 souris ont t utilises. Elles ont t subdivises en sept groupes de 35 souris. Un groupe a servi de contrle, alors que chacun des six autres a t expos soit des particules fines soit des particules totales, pour chacune des trois formes chimiques de Be (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). La dure dexposition pour chacun des groupes sest tendue sur 3 semaines, 5 jours par semaine, 6 heures par jour. Le niveau dexposition des souris tait de 250 g/m3. Lurine des souris a t recueillie avant et durant lexposition. Au moment du sacrifice, plusieurs tissus (poumon, rate, foie et reins) ainsi que des chantillons de sang ont t prlevs puis immdiatement congels jusqu leur analyse pour la dtermination de leur teneur en Be. De plus, certains poumons et rates ont t analyss pour lvaluation de la sensibilit immunologique et de l'inflammation pulmonaire. Cette tude dexposition subchronique est la premire tude murine qui tudie les effets toxiques de diffrentes tailles particulaires sur les changements pathologique et immunologique similaires ceux observs chez lhumain. Cette tude a permis de constater quil existait des diffrences importantes au niveau de la toxicit du Be daprs les diffrentes tailles particulaires ltude. Ces diffrences seraient relies au dpt des particules de Be dans les voies respiratoires et galement la capacit des voies respiratoires les liminer totalement ou partiellement. La clairance respiratoire est fonction, notamment, du site de dposition et du caractre soluble ou non des particules. Cette recherche aura galement permis de dmontrer que les souris C3H/HeJ reprsentent un bon modle pour ltude des effets toxicologiques et immunologiques dune exposition au Be. De plus, nos rsultats dmontrent que la svrit des lsions pulmonaires causes par le Be, tel que linfiltration interstitielle de lymphocytes et la formation de granulomes non-caseux, augmente avec le temps de rsidence pulmonaire des particules de Be. Combins dautres rsultats, nos rsultats contribueront guider les actions de prvention relativement lexposition au Be, incluant ventuellement la rvision de la valeur limite de lexposition et possiblement ltablissement de valeurs limites en fonction de la forme chimique et de la taille des particules.
Resumo:
Linfection par le VIH-1 est caractrise par une activation chronique du systme immunitaire et par une rduction graduelle du nombre de lymphocytes TCD4+, qui contribuent une dtrioration lente du systme immunitaire menant la phase SIDA. Paradoxalement, ce sont majoritairement des lymphocytes T CD4+ non infects qui sont dtruits et la cause de ce phnomne reste encore inconnue. Certaines protines virales, dont la protine accessoire Vpr, sont souponnes de jouer un rle dans ce processus. Synthtise tardivement, Vpr est incorpore lintrieur des virions, en plus dtre relche sous forme soluble dans le milieu extracellulaire. La principale fonction biologique de Vpr est linduction dun arrt de cycle en phase G2/M, via le recrutement du complexe dubiquitine E3 ligase CUL4A-DDB1VprBP et lactivation de la voie de dommage lADN contrle par la kinase ATR. Une tude dmontre que lactivation des voies de dommages lADN conduit lexpression de ligands du rcepteur activateur NKG2D, exprims par les cellules NK, dclenchant leurs fonctions cytolytiques. Chose intressante, plusieurs tudes suggrent que le VIH-1 rgule positivement lexpression des ligands de NKG2D la surface des lymphocytes T CD4+ infects. Cependant, le facteur viral impliqu dans ce processus reste encore indfini. Le but de cette thse tait dvaluer le rle de Vpr dans la modulation des fonctions cytolytiques des cellules NK et son implication potentielle dans la destruction des lymphocytes T CD4+. Nos travaux ont permis de dmontrer que lexpression de Vpr, seule ou dans le contexte de linfection, est suffisante afin daugmenter spcifiquement lexpression du ligand de NKG2D, ULBP2, au niveau de lymphocytes T CD4+ primaires. Consquemment, Vpr augmente ainsi la susceptibilit de ces cellules une lyse par des cellules NK autologues. Nous dmontrons que cette rgulation positive dULBP2 repose sur la capacit de Vpr de recruter le complexe dubiquitine E3 ligase DDB1-CUL4AVprBP et lactivation de la voie de dommage lADN ATR. Plus important encore, nous apportons des preuves que Vpr augmente galement lexpression dULBP2 au niveau des cellules non infectes lors dune infection de lymphocytes TCD4+ par le VIH-1. cet effet, nous montrons que lacheminement de Vpr au niveau de lymphocytes T CD4+ non infects via des particules virales dfectives est suffisant afin de rguler positivement ULBP2 et daugmenter leur lyse par des cellules NK autologues. De plus, nous dcrivons pour la premire fois que Vpr, sous forme soluble, a la capacit dinduire des dommages lADN et de rguler positivement ULBP2 suite la transduction de diffrents types cellulaires, incluant des cellules T. Globalement, nos rsultats dmontrent que Vpr est un facteur viral cl impliqu dans la rgulation positive des ligands de NKG2D induite par le VIH-1. Cette rgulation positive dULBP2 pourrait alors contribuer la destruction des lymphocytes T CD4+ infects et non infects via lactivation des fonctions cytolytiques des cellules NK. Une meilleure comprhension de la contribution de cette activit de Vpr dans la pathogense du VIH-1 a le potentiel de permettre le dveloppement de nouvelles cibles ou stratgies thrapeutiques contre le VIH-1.
Resumo:
Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromediateurs centraux impliques dans le controle cardiovasculaire, la douleur et linflammation. Leurs actions sont relayees par deux types de recepteurs couples aux proteines G : le recepteur B2 (RB2), constitutif, et le recepteur B1 (RB1), inductible en presence de lesions tissulaires, de cytokines pro-inflammatoires, dendotoxines bacteriennes et dans certaines pathologies tel que le diabete. Le diabete sucre augmente a lechelle mondiale et son etiologie est complexe; il aggrave les infections severes et augmente la mortalite par hyperbacteriemie resistante a un controle therapeutique et une prise en charge en soins intensifs. Les deces surviennent dans la grande majorite des cas a la suite de l'apparition d'une coagulation intra- vasculaire disseminee (CIVD). Ce projet a pour but detudier le role du RB1 dans la CIVD dans un modele de diabete de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) (Article 1) et dans linsulite (Article 2). La CIVD est produite par linjection de lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg, i.p.), 4 jours apres le traitement a la STZ (65 mg/kg, i.p.). Dans le premier article, nous avons montre une augmentation significative de l'deme et de la permeabilite vasculaire par le bleu dEvans dans le rein, le poumon, le coeur et le foie chez les rats traites au LPS et/ou a la STZ, une situation qui favorise une hemoconcentration et le developpement d'un etat d'hypercoagulabilite. Nous avons aussi montre la presence d'indices de thrombus et de lesions tissulaires dans l'etude histologique ainsi quune augmentation de l'expression du RB1 dans le coeur, le rein et les plaquettes sanguines. Un traitement avec lantagoniste du RB1, le SSR240612, a corrige lapparition de ces anomalies et a rendu normale la glycemie chez les rats STZ et lhyperthermie induite par le LPS. De meme, le SSR240612 a nettement ameliore la survie des animaux. Les benefices du SSR240612 ont ete reproduits par linhibition de la iNOS avec le 1400W et de la COX-2 avec lacide niflumique, suggerant que les mediateurs de ces enzymes pro-inflammatoires agissent en aval du RB1.Dans le deuxieme article, le rat STZ est traite du jour 4 au jour 7 avec le SSR240612 (10 mg/kg/jr per os). Cet antagoniste du RB1 bloque linfiltration du pancreas par les macrophages et les lymphocytes TCD4+ qui sont porteurs du RB1. Lantagoniste previent aussi laugmentation de lexpression de la iNOS, du TNF-, du RB1 et du TRPV1 dans le pancreas des rats diabetiques. Le traitement avec lantagoniste du RB1 a limite la perte des cellules des ilots de Langerhans et a corrige lhypoinsulinemie et lhyperglycemie. Ces deux etudes mettent en lumiere un role important du RB1 dans la letalite associee au choc septique, a la thrombose et a linsulite. Par consequent, le RB1 represente une cible therapeutique prometteuse dans le traitement du diabete et de ses complications.
