Contribution of tachykinin and kinin receptors in central autonomic control of blood pressure and behavioural activity in hypertensive rats

This work aims at studing the role of tachykinin NK-3 receptor (R) and kinin B1R in central autonomic regulation of blood pressure (BP) and to determine whether the B1R is overexpressed and functional in rat models of hypertension by measuring the effect of a B1R agonist on behavioural activity. Assumptions: (1) NK-3R located in the ventral tegmental area (VTA) modulates the mesolimbic dopaminergic system and has a tonic activity in hypertension; (2) B1R is overexpressed in the brain of hypertensive rats and has a tonic activity, which contributes to hypertension via a dopamine mechanism; (3) the inhibition of NK-3R and B1R with selective antagonists, reduces central dopaminergic hyperactivity and reverses hypertension. A model of genetic hypertension and a model of experimental hypertension were used: spontaneously hypertensive rats (SHR, 16 weeks) and Wistar-Kyoto (WKY) rats infused for 14 days with angiotensin II (Ang II) (200 ng / kg / min, subcutaneous (s.c.) with Alzet mini pump). The age-matched untreated WKY rats served as common controls. In the first study (article # 1), the cardiovascular response in SHR was evaluated following intracebroventricular (i.c.v.) and/or intra-VTA injection of an agonist (senktide) and antagonists (SB222200 and R-820) of NK-3R. These responses have also been characterized using selective dopamine antagonists DA-D1R (SCH23390), DA-D2R (raclopride) or non-selective dopamine DA-D2R (haloperidol). Also the VTA has been destroyed by ibotenic acid. The pressor response induced by senktide and the anti-hypertensive response induced by SB222200 or R-820 were more pronounced by intra-VTA. These responses were prevented by pre-treatment with raclopride and haloperidol. The lesion of the VTA has prevented the pressor response relayed by senktide (i.c.v.) and the anti-hypertensive effect of R-820 (i.c.v.). In addition, SB222200 (intra-VTA) prevented the pressor response of senktide (i.c.v.) and conversely, senktide (i.c.v.) prevented the antihypertensive effect of SB222200 (intra-VTA). The second study (article # 2) showed that the B1R antagonist (SSR240612) administered by gavage or i.c.v. reverses hypertension in both models. This anti-hypertensive effect was prevented by raclopride and haloperidol. In contrast, the two B1R antagonists (R-715 and R-954) injected s.c., which do not cross the blood-brain barrier reduced weakly blood pressure in hypertensive rats. In the third study (article # 3), the i.c.v. injection of a selective kinin B1R agonist Sar[DPhe8][des-Arg9]BK caused behavioural responses in SHR and Ang II-treated rats and had no effect in control WKY rats . The responses elicited by B1R agonist were blocked by an antagonist of NK-1 (RP67580), an antagonist of NMDA glutamate receptor (DL-AP5), an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS) (L -NNA) as well as raclopride and SCH23390.The responses were modestly affected by the inhibitor of inducible NOS (iNOS). The B1R mRNA (measured by RT-PCR) was significantly increased in the hypothalamus, the VTA and the nucleus accumbens of hypertensive animals (SHR and treated with Ang II) compared with control rats. These neuropharmacological studies suggest that: (1) the NK-3R from the VTA is involved in the maintenance of hypertension in SHR by increasing DA transmission in the midbrain; (2) the B1R in SHR and Ang II-treated rats contributes to hypertension via a central mechanism involving DA-D2R; (3) the central B1R increases locomotor activity and nocifensive behaviours via the release of substance P (NK-1), DA and nitric oxide in both rat models of hypertension. Thus, the brain tachykinin NK-3R and kinin B1R represent potential therapeutic targets for the treatment of hypertension. The modulation of the mesolimbic/mesocortical dopaminergic pathway by these receptors suggests their involvement in other physiological functions (pleasure, motor activity, coordination of the response to stress) and pathophysiology (anxiety, depression).

Nationalisme et cosmopolitisme chez Alfredo Casella (1883-1947)

Cette thèse a été réalisée en cotutelle entre l'Université de Montréal et l'École des Hautes Études en Sciences Sociales de Paris, sous la direction de Michel Duchesneau (UdeM) et Esteban Buch (EHESS). La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l'Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides: application à la synthèse d’analogues aza-GHRP-6 en tant que ligands du récepteur CD36

Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides. En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4. L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs. De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6. Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée. L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ».

Caractérisation des occupations du sol en milieu urbain par imagerie radar

Cette étude vise à tester la pertinence des images RSO - de moyenne et de haute résolution - à la caractérisation des types d’occupation du sol en milieu urbain. Elle s’est basée sur des approches texturales à partir des statistiques de deuxième ordre. Plus spécifiquement, on recherche les paramètres de texture les plus pertinents pour discriminer les objets urbains. Il a été utilisé à cet égard des images Radarsat-1 en mode fin en polarisation HH et Radarsat-2 en mode fin en double et quadruple polarisation et en mode ultrafin en polarisation HH. Les occupations du sol recherchées étaient le bâti dense, le bâti de densité moyenne, le bâti de densité faible, le bâti industriel et institutionnel, la végétation de faible densité, la végétation dense et l’eau. Les neuf paramètres de textures analysés ont été regroupés, en familles selon leur définition mathématique. Les paramètres de ressemblance/dissemblance regroupent l’Homogénéité, le Contraste, la Similarité et la Dissimilarité. Les paramètres de désordre sont l’Entropie et le Deuxième Moment Angulaire. L’Écart-Type et la Corrélation sont des paramètres de dispersion et la Moyenne est une famille à part. Il ressort des expériences que certaines combinaisons de paramètres de texture provenant de familles différentes utilisés dans les classifications donnent de très bons résultants alors que d’autres associations de paramètres de texture de définition mathématiques proches génèrent de moins bons résultats. Par ailleurs on constate que si l’utilisation de plusieurs paramètres de texture améliore les classifications, la performance de celle-ci plafonne à partir de trois paramètres. Malgré la bonne performance de cette approche basée sur la complémentarité des paramètres de texture, des erreurs systématiques dues aux effets cardinaux subsistent sur les classifications. Pour pallier à ce problème, il a été développé un modèle de compensation radiométrique basé sur la section efficace radar (SER). Une simulation radar à partir du modèle numérique de surface du milieu a permis d'extraire les zones de rétrodiffusion des bâtis et d'analyser les rétrodiffusions correspondantes. Une règle de compensation des effets cardinaux fondée uniquement sur les réponses des objets en fonction de leur orientation par rapport au plan d'illumination par le faisceau du radar a été mise au point. Des applications de cet algorithme sur des images RADARSAT-1 et RADARSAT-2 en polarisations HH, HV, VH, et VV ont permis de réaliser de considérables gains et d’éliminer l’essentiel des erreurs de classification dues aux effets cardinaux.

Développement et radiosynthèse de ligands du récepteur tyrosine kinase neurotrophique type 2 (TrkB) marqués aux carbone-11 et fluor-18 pour l’imagerie cérébrale par tomographie d’émission de positons

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés.

La schizophrénie dissociative : nouvelle entité clinique, trouble comorbide ou autres considérations nosographiques

L’existence d’un sous-type dissociatif de schizophrénie a été suggérée par plusieurs auteurs pour rendre compte des présentations symptomatologiques d’un groupe de personnes dont le diagnostic principal est dans le spectre de la schizophrénie mais qui présentent aussi des symptômes dissociatifs (Ross, 2004; Şar et al., 2010; Van der Hart, Witztum, & Friedman, 1993). D’origine traumatique, ce type de portrait clinique où symptômes psychotiques et dissociatifs s’entremêlent aurait été décrit il y a déjà plus d’un siècle (Janet & Raymond, 1898) mais serait disparu dans les années ’30, assimilé au concept de « schizophrénie » (Rosenbaum, 1980). C’est dans un nouveau contexte nosographique que le concept de schizophrénie dissociative refait surface. En effet, la nosographie psychiatrique a pris un tournant en 1980 lorsque l’approche préconisée par le DSM est devenue descriptive plutôt que basée sur des conceptualisations psychanalytiques. Du coup, les affections d’alors ont été divisées en troubles dont les symptômes ont tendance à se manifester ensemble (Cooper, 2004) et la comorbidité entre les troubles a augmenté. Étant donné la comorbidité fréquemment rapportée entre les troubles psychotiques et dissociatifs, la similarité phénoménologique de leurs symptômes, ainsi que leur possible étiologie traumatique, Ross (2004) a proposé une série de critères permettant de diagnostiquer une schizophrénie dissociative. L’objectif principal de cette thèse est donc d’établir si la schizophrénie dissociative, telle que définie par Ross (2004), existe. Le premier article porte sur la problématique et le contexte théorique ayant mené à la question de recherche. Il vise à faire un survol des enjeux entourant la question de la schizophrénie dissociative et rend compte des écrits scientifiques sur la symptomatologie similaire entre les troubles psychotiques et dissociatifs, sur leur étiologie traumatique et sur les études sur la dissociation et la schizophrénie. Le deuxième article est quant à lui un article empirique rendant compte de la méthodologie utilisée pour répondre à la question de recherche. En effet, aucune étude jusqu’ici n’a testé systématiquement les critères de la schizophrénie dissociative. Nos résultats démontrent que 24% de notre échantillon (N=50) pourrait recevoir le diagnostic de schizophrénie dissociative avec les critères proposés par Ross (2004). Toutefois, ces critères posant problème, une modification a été proposée et une prévalence de 14% a alors été trouvée. Des vignettes cliniques sont présentées afin de comparer nos participants avec ceux rapportés ailleurs. Les liens entre symptômes psychotiques et dissociatifs sont discutés en essayant de conceptualiser la schizophrénie dissociative de différentes manières, soit comme une nouvelle entité clinique, comme un trouble comorbide ou dans un contexte nosographique psychodynamique.

Préconditionnement ischémique et exercice : de la réadaptation à la performance

La pratique d’activité physique fait partie intégrante des recommandations médicales pour prévenir et traiter les maladies coronariennes. Suivant un programme d’entraînement structuré, serait-il possible d’améliorer la réponse à l’exercice tout en offrant une protection cardiaque au patient? C’est ce que semblent démontrer certaines études sur le préconditionnement ischémique (PCI) induit par un test d’effort maximal. Les mêmes mécanismes physiologiques induits par le PCI sont également observés lorsqu’un brassard est utilisé pour créer des cycles d’ischémie/reperfusion sur un muscle squelettique. Cette méthode est connue sous l’appellation : préconditionnement ischémique à distance (PCID). À l’autre extrémité du spectre de l’activité physique, des sportifs ont utilisé le PCDI durant leur échauffement afin d’améliorer leurs performances. C’est dans l’objectif d’étudier ces prémisses que se sont construits les projets de recherches suivants. La première étude porte sur les effets du PCID sur des efforts supra maximaux de courte durée. Les sujets (N=16) ont exécuté un test alactique (6 * 6 sec. supra maximales) suivi d’un test lactique (30 secondes supra maximales) sur ergocycle. Les sujets avaient été aléatoirement assignés à une intervention PCID ou à une intervention contrôle (CON) avant d’entreprendre les efforts. La procédure PCID consiste à effectuer quatre cycles d’ischémie de cinq minutes à l’aide d’un brassard insufflé à 50 mm Hg de plus que la pression artérielle systolique sur le bras. Les résultats de ce projet démontrent que l’intervention PCID n’a pas d’effets significatifs sur l’amélioration de performance provenant classiquement du « système anaérobie », malgré une légère hausse de la puissance maximal en faveur du PCID sur le test de Wingate de trente secondes (795 W vs 777 W) et sur le test de force-vitesse de six secondes (856 W vs 847 W). Le deuxième essai clinique avait pour objectif d’étudier les effets du PCID, selon la méthode élaborée dans le premier projet, lors d’un effort modéré de huit minutes (75 % du seuil ventilatoire) et un effort intense de huit minutes (115 % du seuil ventilatoire) sur les cinétiques de consommation d’oxygène. Nos résultats démontrent une accélération significative des cinétiques de consommation d’oxygène lors de l’intervention PCID par rapport au CON aux deux intensités d’effort (valeur de τ1 à effort modéré : 27,2 ± 4,6 secondes par rapport à 33,7 ± 6,2, p < 0,01 et intense : 29,9 ± 4,9 secondes par rapport à 33,5 ± 4,1, p < 0,001) chez les sportifs amateurs (N=15). Cela se traduit par une réduction du déficit d’oxygène en début d’effort et une atteinte plus rapide de l’état stable. Le troisième projet consistait à effectuer une revue systématique et une méta-analyse sur la thématique du préconditionnement ischémique (PCI) induit par un test d’effort chez les patients coronariens utilisant les variables provenant de l’électrocardiogramme et des paramètres d’un test d’effort. Notre recherche bibliographique a identifié 309 articles, dont 34 qui ont été inclus dans la méta-analyse, qui représente un lot de 1 053 patients. Nos analyses statistiques démontrent que dans un effort subséquent, les patients augmentent leur temps avant d’atteindre 1 mm de sous-décalage du segment ST de 91 secondes (p < 0,001); le sous-décalage maximal diminue de 0,38 mm (p < 0,01); le double produit à 1 mm de sous-décalage du segment ST augmente de 1,80 x 103 mm Hg (p < 0,001) et le temps total d’effort augmente de 50 secondes (p < 0,001). Nos projets de recherches ont favorisé l’avancement des connaissances en sciences de l’activité physique quant à l’utilisation d’un brassard comme stimulus au PCID avant un effort physique. Nous avons évalué l’effet du PCID sur différentes voies métaboliques à l’effort pour conclure que la méthode pourrait accélérer les cinétiques de consommation d’oxygène et ainsi réduire la plage du déficit d’oxygène. Nos découvertes apportent donc un éclaircissement quant à l’amélioration des performances de type contre-la-montre étudié par d’autres auteurs. De plus, nous avons établi des paramètres cliniques permettant d’évaluer le PCI induit par un test d’effort chez les patients coronariens.