Étude de l’évolution du tropisme et de la pression sélective exercée sur le gène de l’enveloppe du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 au cours de la grossesse et à l’échelle de la population.

Introduction. Le VIH-1 évolue en fonction de la réponse immunitaire spécifique de l’hôte. La pression sélective exercée par la réponse immunitaire VIH-spécifique de l’hôte entraine l’évolution des gènes viraux et à terme détermine l’évolution de la maladie. Cette évolution du virus à l’échelle d’un individu façonne également l’évolution du virus à l’échelle de la population et détermine le devenir de l’épidémie. Le VIH utilise les corécepteurs d’entrée CCR5 (virus R5) et CXCR4 (virus X4) afin d’infecter la cellule cible, et l’évolution du tropisme du virus de R5 vers X4, appelé switch du tropisme, est associé à la progression de la maladie. Les virus R5 sont rencontrés en début d’infection tandis que les virus X4 apparaissent en fin de maladie chez un certain de nombre de patients et sont considérés comme plus virulents. La pression sélective immunitaire exercée sur le gène de l’enveloppe (env) peut donc entrainer l’évolution du tropisme du VIH. La grossesse est un état immunitaire particulier considéré comme étant principalement caractérisé par un biais Th2 nécessaire à l’établissement de la tolérance materno-fétale. Le switch de tropisme de R5 vers X4 en grossesse n’a jamais été documenté, de même que l’évolution des déterminants du tropisme à l’échelle de la population. Hypothèses. Les changements immunitaires associés à l’initiation et la progression de la grossesse engendrent des changements dans la pression immunitaire exercée sur l’enveloppe et peuvent favoriser le switch du tropisme. L’évolution du tropisme du VIH-1 peut être observé à l’échelle de la population au même titre que l’évolution de l’enveloppe virale. Objectifs. Analyser l’évolution du tropisme et décrire la pression sélective sur l’enveloppe des femmes enceintes infectées par le VIH-1. Analyser l’évolution des déterminants du tropisme à l’échelle de la population. Méthodes. Nous avons dans un premier temps analysé l’évolution des déterminants du tropisme et déterminé le génotype et phénotype du VIH-1 chez 19 femmes enceintes issues de la cohorte du centre maternel et infantile sur le SIDA de l’hôpital Sainte-Justine (CMIS). Nous avons ensuite caractérisé et comparé la pression sélective exercée sur env, par une méthode bayésienne, chez 31 femmes enceinte et 29 femmes non-enceintes. Enfin, nous avons analysé et comparé des déterminants du tropisme entre des séquences d’enveloppe contemporaines et anciennes, issues des bases de données du NCBI. Résultats. Nos résultats montrent la présence de virus X4 chez la moitié de notre cohorte, et un switch de tropisme de R5 vers X4 chez 5/19 sujets. Les séquences des femmes enceintes présentaient des taux de substitutions plus élevées que celles des femmes non-enceintes. La pression sélective dans la région C2 était plus faible chez les femmes enceintes que chez les femmes non-enceintes, et différait dans 4 positions entre ces 2 groupes. Cette sélection diminuait au cours de la grossesse chez les patientes traitées. Enfin, une accumulation de mutations X4 a été observée dans les séquences R5 contemporaines par rapport aux séquences R5 anciennes. Conclusion. Les changements immunitaires associés à la grossesse semblent induire des modifications subtiles dans la pression sélective exercée sur env, suffisant à influencer l’évolution du tropisme de R5 vers X4. Un switch du tropisme à l’échelle de la population impliquerait une épidémie évoluant vers une plus grande virulence du virus. Nos résultats sont d’importance en ce qui concerne la prophylaxie antirétrovirale pour la santé de la mère et la prévention de la transmission mère-enfant du VIH-1. Ils sont aussi importants concernant l’avenir de la thérapie antirétrovirale dans le contexte d’une épidémie évoluant vers une plus grande virulence

Modélisation incrémentale par méthode bayésienne

Les modèles incrémentaux sont des modèles statistiques qui ont été développés initialement dans le domaine du marketing. Ils sont composés de deux groupes, un groupe contrôle et un groupe traitement, tous deux comparés par rapport à une variable réponse binaire (le choix de réponses est « oui » ou « non »). Ces modèles ont pour but de détecter l’effet du traitement sur les individus à l’étude. Ces individus n’étant pas tous des clients, nous les appellerons : « prospects ». Cet effet peut être négatif, nul ou positif selon les caractéristiques des individus composants les différents groupes. Ce mémoire a pour objectif de comparer des modèles incrémentaux d’un point de vue bayésien et d’un point de vue fréquentiste. Les modèles incrémentaux utilisés en pratique sont ceux de Lo (2002) et de Lai (2004). Ils sont initialement réalisés d’un point de vue fréquentiste. Ainsi, dans ce mémoire, l’approche bayésienne est utilisée et comparée à l’approche fréquentiste. Les simulations sont e ectuées sur des données générées avec des régressions logistiques. Puis, les paramètres de ces régressions sont estimés avec des simulations Monte-Carlo dans l’approche bayésienne et comparés à ceux obtenus dans l’approche fréquentiste. L’estimation des paramètres a une influence directe sur la capacité du modèle à bien prédire l’effet du traitement sur les individus. Nous considérons l’utilisation de trois lois a priori pour l’estimation des paramètres de façon bayésienne. Elles sont choisies de manière à ce que les lois a priori soient non informatives. Les trois lois utilisées sont les suivantes : la loi bêta transformée, la loi Cauchy et la loi normale. Au cours de l’étude, nous remarquerons que les méthodes bayésiennes ont un réel impact positif sur le ciblage des individus composant les échantillons de petite taille.