Importance du stress oxydant dans le diabète secondaire à la fibrose kystique

Introduction : La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mortelle qui touche principalement les poumons et l’appareil digestif. Elle est causée par des mutations sur le gène codant la protéine du CFTR, un canal chlore exprimé à la surface des organes à sécrétions exocrines. Les fonctions principales du CFTR sont les suivantes: 1) la régulation de l’homéostasie ionique des sécrétions; 2) le maintien de la fluidité des sécrétions et; 3) le transport du glutathion. Le dysfonctionnement de la protéine du CFTR rend les sécrétions visqueuses et épaisses, avec des phénomènes obstructifs qui sont responsables de l’apparition de fibrose au sein des divers organes. Dans le poumon, l’accumulation du mucus épais rend difficile l’élimination des bactéries inhalées, ces dernières établissent alors des cycles d’infection qui endommagent les tissus pulmonaires à travers des processus inflammatoires. Dans le tube digestif, le mucus épais entrave l’absorption d’une quantité suffisante d’éléments nutritifs incluant les principaux antioxydants. L’infection et l’inflammation des poumons favorisent l’apparition d’un stress oxydant qui détruit davantage le tissu pulmonaire. Le déficit en glutathion, probablement lié au dysfonctionnement de la proteine du CFTR, et la malabsorption des antioxydants favorisent l’augmentation du stress oxydant. Une augmentation du stress oxydant a été démontrée au cours du diabète et les produits dérivés du stress oxydant ont été mis en évidence dans la pathogenèse des complications associées au diabète. Une augmentation du stress oxydant a également été montrée durant la FK, mais sans pour autant expliquer la survenue du diabète secondaire à la FK dont la prévalence augmente sans cesse. Objectifs : Notre étude consiste à évaluer l’impact du stress oxydant dans les anomalies du métabolisme du glucose durant la FK, et à étudier son rôle dans les mécanismes de sécrétion d’insuline induite par le glucose. Pour ce faire, nous avons déterminé l’impact de la peroxydation lipidique sur la tolérance au glucose et la défense antioxydante globale, in vivo, chez des patients FK présentant une altération du métabolisme du glucose. De plus, nous avons évalué le rôle du stress oxydatif sur la synthèse et la sécrétion d’insuline, in vitro, dans les cellules pancréatiques βTC-tet. Résultats : Dans l’étude in vivo, nous avons démontré que l’intolérance au glucose et le diabète étaient associés à une augmentation de la peroxydation lipidique, traduite par la hausse des niveaux sanguins de 4-hydroxynonenal lié aux protéines (HNE-P). La défense antioxydante évaluée par la mesure du glutathion sanguin démontre que les niveaux de glutathion oxydé restent également élevés avec l’intolérance au glucose. Dans l’étude in vitro, nos résultats ont mis en évidence que l’exposition de la cellule βTC-tet au stress oxydant: 1) induit un processus de peroxydation lipidique; 2) augmente la sécrétion basale d’insuline; 3) diminue la réponse de la sécrétion d’insuline induite par le glucose; et 4) n’affecte que légèrement la synthèse de novo de l’insuline. Nous avons aussi démontré que les cellules pancréatiques βTC-tet résistaient au stress oxydant en augmentant leur synthèse en glutathion tandis que la présence d’un antioxydant exogène pouvait restaurer la fonction sécrétoire de ces cellules. Conclusion : Le stress oxydant affecte le fonctionnement de la cellule pancréatique β de plusieurs manières : 1) il inhibe le métabolisme du glucose dont les dérivés sont nécessaires à la sécrétion d’insuline; 2) il active la voie de signalisation impliquant les gènes pro-inflammatoires et; 3) il affecte l’intégrité membranaire en induisant le processus de peroxydation lipidique.

L’exploitation du phoque dans le secteur de l’embouchure du Saguenay (Québec, Canada) par les Iroquoiens au Sylvicole supérieur(1000-1534 de notre ère)

Au cours du Sylvicole supérieur (1000-1500 AD), le secteur de l’embouchure du Saguenay aurait été exploité par des groupes Iroquoiens du Saint-Laurent en quête de ressources marines, et plus particulièrement du phoque. Ces groupes provenaient vraisemblablement de la région de Québec où se trouvaient leurs camps de base et auraient ainsi développé une forme d’adaptation aux ressources marines de l’estuaire, faisant d’eux les groupes iroquoiens les plus mobiles de toute la vallée du Saint-Laurent. Dans cette étude, nous proposons que l’exploitation des mammifères marins fût pratiquée en deux temps, d’abord au printemps, lors de courtes périodes par des contignents de chasseurs masculins attirés par le phoque du Groenland et puis en été, par des familles entières profitant de la présence de phoques gris et commun. Les pinnipèdes étaient probablement traqués sur la batture ou sur les glaces et abattus à la hache ou à l’arc et à la flèche. Puisque les résidus alimentaires retrouvés dans les vases de cuisson étaient surtout composés de poissons et de mammifères terrestres, il est supposé que des sous-produits de la chasse au phoque aient été rapportés dans la région de Québec et utilisés comme réserve de nourriture, comme matière première ou comme monnaie d’échange. Nous défendons également l’hypothèse que ces excursions dans l’estuaire n’étaient pas nécessairement liées à la précarité de l’agriculture dans la région de Québec puisque cette pratique aurait été adoptée tardivement, soit après 1300 AD et peut être même à partir de 1400 AD. Les données sont issues de six sites ayant fait l’objet de fouilles répartis sur une bande littorale de 40 km de longueur. Il s’agit des sites Ouellet (DaEk-6), Anse-aux-Pilotes IV (DbEj-7), Cap-de-Bon-Désir (109G), Site archéologique des Basques-de-l’Anse-à-la-Cave (DbEi-5), Pointe-à-Crapaud (DbEi-2) et Escoumins I (DcEi-1).

Approche multidisciplinaire pour l’amélioration de l’estimation de l’exposition aux sous-produits de désinfection de l’eau en milieu domestique et en piscine

La désinfection de l’eau de consommation et des piscines induit la formation de sous-produits (SPD) potentiellement nocifs pour la santé, parmi lesquels les trihalométhanes (THM), les acides haloacétiques (HAA) et les chloramines (CAM). La difficulté d’estimer l’exposition humaine à ces SPD empêche de cerner précisément les risques sanitaires possiblement associés (i.e., cancérigènes, reprotoxiques, irritatifs). Nos travaux s’articulent autour d’une méthodologie consistant à intégrer des données d’occurrence environnementales à des modèles toxicocinétiques à base physiologique (TCBP) pour améliorer les mesures de l’exposition aux SPD. Cette approche multidisciplinaire veut prendre en compte de manière aussi appropriée que possible les deux composantes majeures des variations de cette exposition : les variations spatio-temporelles des niveaux de contamination environnementale et l’impact des différences inter- et intra-individuelles sur les niveaux biologiques. Cette thèse, organisée en deux volets qui explorent chacun successivement des aspects environnemental et biologique de la problématique, vise à contribuer au développement de cette stratégie innovante d’estimation de l’exposition et, plus généralement, à des meilleures pratiques en la matière. Le premier volet de la thèse s’intéresse à l’exposition en milieu domestique (i.e., résultant de l’utilisation de l’eau potable au domicile) et est consacré au cas complexe des THM, les plus abondants et volatils des SPD, absorbables par ingestion mais aussi par inhalation et voie percutanée. Les articles I et II, constitutifs de ce volet, documentent spécifiquement la question des variations inter- et intra- journalières de présence des SPD en réseau et de leurs impacts sur les estimateurs de l’exposition biologique. Ils décrivent l’amplitude et la diversité des variations à court terme des niveaux environnementaux, présentent les difficultés à proposer une façon systématique et « épidémiologiquement » pratique de les modéliser et proposent, de manière originale, une évaluation des mésestimations, somme toute modestes, des mesures biologiques de l’exposition résultant de leurs non-prise en compte. Le deuxième volet de la thèse se penche sur l’exposition aux SPD en piscine, d’un intérêt grandissant au niveau international, et se restreint au cas jugé prioritaire des piscines publiques intérieures. Ce volet envisage, pour quantifier l’exposition dans ce contexte particulier, l’extension de l’approche méthodologique préconisée, élaborée originellement pour application dans un contexte domestique : d’abord, à travers une analyse approfondie des variations des niveaux de contamination (eau, air) des SPD en piscine en vue de les modéliser (article III); puis en examinant, dans le cas particulier du chloroforme, le THM le plus abondant, la possibilité d’utiliser la modélisation TCBP pour simuler des expositions en piscine (article IV). Les résultats mettent notamment en évidence la difficulté d’appréhender précisément la contamination environnementale autrement que par un échantillonnage in situ tandis que la modélisation TCBP apparait, sur le plan toxicologique, comme l’outil le plus pertinent à ce jour, notamment au regard des autres approches existantes, mais qu’il convient d’améliorer pour mieux prédire les niveaux d’exposition biologique. Finalement, ces travaux illustrent la pertinence et la nécessité d’une approche multidisciplinaire et intégratrice et suggère, sur cette base, les pistes à explorer en priorité pour mieux évaluer l’exposition aux SPD et, in fine, cerner véritablement les risques sanitaires qui en résultent.

Characterization of a Canadian mink H3N2 influenza A virus isolate genetically related to triple reassortant swine influenza virus.

In 2007, an H3N2 influenza A virus was isolated from Canadian mink. This virus was found to be phylogenetically related to a triple reassortant influenza virus which emerged in Canadian swine in 2005, but it is antigenically distinct. The transmission of the virus from swine to mink seems to have occurred following the feeding of animals with a ration composed of uncooked meat by-products of swine obtained from slaughterhouse facilities. Serological analyses suggest that the mink influenza virus does not circulate in the swine population. Presently, the prevalence of influenza virus in Canadian farmed and wild mink populations is unknown. The natural occurrence of influenza virus infection in mink with the presence of clinical signs is a rare event that deserves to be reported.

Direct catalytic macrolactonization and application of the phase separation strategy in complex molecule synthesis

Les macrolactones sont des squelettes structuraux importants dans de nombreuses sphères de l’industrie chimique, en particulier dans les marchés pharmaceutiques et cosmétiques. Toutefois, la stratégie traditionnelle pour la préparation de macrolactones demeure incommode en requérant notamment l’ajout (super)stœchiométrique d’agents activateurs. Conséquemment, des quantités stœchiométriques de sous-produits sont générées; ils sont souvent toxiques, dommageables pour l’environnement et nécessitent des méthodes de purification fastidieuses afin de les éliminer. La présente thèse décrit le développement d’une macrolactonisation efficace catalysée au hafnium directement à partir de précurseurs portant un acide carboxylique et un alcool primaire, ne générant que de l’eau comme sous-produit et ne nécessitant pas de techniques d’addition lente et/ou azéotropique. Le protocole a également été adapté à la synthèse directe de macrodiolides à partir de mélanges équimolaires de diols et de diacides carboxyliques et à la synthèse de dimères tête-à-queue de seco acides. Des muscs macrocycliques ainsi que des macrolactones pertinentes à la chimie médicinale ont pu être synthétisés avec l’approche développée. Un protocole pour l’estérification directe catalysée au hafnium entre des acides carboxyliques et des alcools primaires a aussi été développé. Différentes méthodes pour la macrolactonisation catalytique directe entre des alcools secondaires et des acides carboxyliques ont été étudiées. En outre, la stratégie de séparation de phase en macrocyclisation en débit continu a été appliquée lors de la synthèse totale formelle de la macrolactone ivorenolide A. Les étapes-clés de la synthèse incluent une macrocyclisation par le couplage d’alcynes de Glaser-Hay et une réaction de métathèse d’alcènes Z-sélective.

L’industrie osseuse des Iroquoiens du site Mailhot-Curran (BgFn-2) : une étude des déchets de fabrication

Bien que l’os soit une matière première ayant joué un rôle essentiel au sein des activités quotidiennes des Iroquoiens du Saint-Laurent, il existe à ce jour très peu d’analyses systématiques de l’outillage en os et des débris de fabrication retrouvés en Iroquoianie. Afin de pallier ces lacunes, ce mémoire de maitrise porte sur l’analyse des vestiges en os ouvragés récupérés sur le site villageois Mailhot-Curran (BgFn-2), occupé durant le Sylvicole supérieur tardif par une communauté iroquoienne du Saint-Laurent. Plus précisément, l’étude consiste à analyser l’industrie osseuse en portant une attention particulière aux déchets de fabrication. Cet examen attentif a pour principal objectif de documenter les modes de gestion et de sélection de la matière première ainsi que d’améliorer la compréhension des techniques préhistoriques employées pour la fabrication des objets en os. Au moyen d’analyses technologiques, zooarchéologiques et tracéologiques, il sera possible de classifier les déchets de fabrication, de documenter leur origine technologique et, ultimement, de reconstituer un certain nombre de chaines opératoires. Une étude détaillée de la distribution spatiale des artéfacts permettra également de mieux comprendre l’organisation des activités dans l’espace villageois. Ce mémoire a aussi pour objectif de fournir des balises méthodologiques et empiriques relatives à l’étude des déchets de fabrications en os, afin de démontrer la pertinence de considérer ces derniers dans la compréhension des systèmes socioéconomiques et culturels.