Melanosomal targeting sequences from gp100 are essential for MHC class II-restricted endogenous epitope presentation and mobilization to endosomal compartments

CD4+ T lymphocytes play an important role in CD8+ T cell-mediated responses against tumors. Considering that about 20% of melanomas express major histocompatibility complex (MHC) class II, it is plausible that concomitant antigenic presentation by MHC class I and class II complexes shapes positive (helper T cells) or negative (regulatory T cells) anti-tumor responses. Interestingly, gp100, a melanoma antigen, can be presented by both MHC class I and class II when expressed endogenously, suggesting that it can reach endosomal/MHC class II compartments (MIIC). Here, we demonstrated that the gp100 putative amino-terminal signal sequence and the last 70 residues in carboxy-terminus, are essential for MIIC localization and MHC class II presentation. Confocal microscopy analyses confirmed that gp100 was localized in LAMP-1+ endosomal/MIIC. Gp100-targeting sequences were characterized by deleting different sections in the carboxy-terminus (residues 590 to 661). Transfection in 293T cells, expressing MHC class I and class II molecules, revealed that specific deletions in carboxy-terminus resulted in decreased MHC class II presentation, without effects on MHC class I presentation, suggesting a role in MIIC trafficking for these deleted sections. Then, we used these gp100-targeting sequences to mobilize the green fluorescent protein (GFP) to endosomal compartments, and to allow MHC class II and class I presentation of minimal endogenous epitopes. Thus, we concluded that these specific sequences are MIIC targeting motifs. Consequently, these sequences could be included in expression cassettes for endogenously expressed tumor or viral antigens to promote MHC class II and class I presentation and optimize in vivo T cell responses, or as an in vitro tool for characterization of new MHC class II epitopes.

Scoliose idiopathique de l’adolescence : relations entre la morphologie pelvienne, l’attitude posturale et l’équilibre orthostatique selon différentes sévérités

Des anomalies dans la morphologie pelvienne, la posture du tronc et le contrôle de l’équilibre de jeunes filles atteintes de scoliose idiopathique de l’adolescence (SIA) ont souvent été l’objet d’études. Rares sont celles ayant distingué ces troubles en fonction de la sévérité de la déformation vertébrale. De plus, aucune n’a évalué à l’intérieur d’une même étude l’orientation et la distorsion pelvienne, l’asymétrie posturale et l’instabilité en position debout de sujets SIA. Une telle étude permettrait de comprendre le développement de la maladie et de mettre en évidence des facteurs de risque aidant au pronostic. L’objectif général de cette thèse est d’identifier des facteurs biomécaniques associés à la croissance osseuse, la posture et l’équilibre distinguant une SIA modérée d’une sévère. Les positions 3D de 14 repères prises sur 46 filles ayant une SIA droite (modérée et sévère) et 28 sujets témoins ont été captées pour quantifier la morphologie pelvienne et la posture. Un maintien en position debout de 64 s sur une plate-forme de force a aussi été enregistré afin d’évaluer leur équilibre. Les paramètres retenus sont les angles d’orientation pelvienne et du tronc; les distances entre la crête iliaque et S1 mesurant la distorsion pelvienne; la moyenne, l’amplitude et la vitesse du centre de pression (COP) en médiolatéral (ML) et antéropostérieur ainsi que la moyenne et l’amplitude du moment libre. Les différences entre les trois groupes (témoin, SIA modérée et SIA sévère) sont testées par des ANOVA et les relations entre l’angle de Cobb et les paramètres pelviens, posturaux ou d’équilibre, par des coefficients de corrélations. De plus, des régressions multiples exprimant l’angle de Cobb sont effectuées avec les paramètres pelviens, posturaux et d’équilibre afin de déterminer la classe de paramètres prédisant le mieux l’angle de Cobb. Aucune ANOVA n’est significative pour l’orientation pelvienne, bien que des différences de géométrie pelvienne soient notées entre les deux groupes de sujets SIA. Les SIA modérées ont un pelvis gauche moins profond que les SIA sévères et les sujets témoins, tandis que les SIA sévères ont un pelvis droit plus large d’environ 1,5 cm que celui des SIA modérées. Un coefficient de corrélation de -0,54 associe une rotation pelvienne droite à l’augmentation de la largeur de la crête iliaque. Au niveau postural, les SIA sévères démontrent des inclinaisons latérales et antérieures du tronc ainsi qu’une rotation axiale du haut du corps plus marquées que les SIA modérées. Les corrélations entre les paramètres posturaux, l’angle de Cobb et la morphologie pelvienne indiquent que l’attitude posturale est associée à la distorsion pelvienne dans tous les plans anatomiques, tandis qu’elle ne l’est que dans les plans sagittal et horizontal à l’angle de Cobb. Les différences retrouvées entre les deux groupes SIA concernant les troubles d’équilibre résultent en une augmentation de l’amplitude et de la vitesse du COPML. Une régression multiple de 0,896 est observée par l’emploi des paramètres pelviens, posturaux et d’équilibre, bien que ceux se rapportant à la distorsion pelvienne soient les mieux corrélés à l’angle de Cobb. Cette thèse permet de distinguer la morphologie pelvienne de sujets SIA sévères des modérées, soulignant la détection d’une anomalie de croissance avant que l’angle de Cobb ne soit élevé. Bien que les indices de croissance pelvienne soient davantage corrélés à ce dernier, c’est en considérant globalement la morphologie pelvienne, la posture et l’équilibre qu’une détermination précise de la sévérité d’une scoliose est réalisée. La mise en évidence de tels facteurs de prédiction de la SIA peut faciliter le pronostic d’une courbure.

Effect of the unfolded protein response on MHC class I antigen presentation

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

A class of bivariate Erlang distributions and ruin probabilities in multivariate risk models

Nous y introduisons une nouvelle classe de distributions bivariées de type Marshall-Olkin, la distribution Erlang bivariée. La transformée de Laplace, les moments et les densités conditionnelles y sont obtenus. Les applications potentielles en assurance-vie et en finance sont prises en considération. Les estimateurs du maximum de vraisemblance des paramètres sont calculés par l'algorithme Espérance-Maximisation. Ensuite, notre projet de recherche est consacré à l'étude des processus de risque multivariés, qui peuvent être utiles dans l'étude des problèmes de la ruine des compagnies d'assurance avec des classes dépendantes. Nous appliquons les résultats de la théorie des processus de Markov déterministes par morceaux afin d'obtenir les martingales exponentielles, nécessaires pour établir des bornes supérieures calculables pour la probabilité de ruine, dont les expressions sont intraitables.

Jeux d'acteurs et enchevêtrement des vecteurs d'action : sociologie qualitative et approche interdisciplinaire du processus de patrimonialisation de l’usine de Paulilles devenue «site classé»

Thèse réalisée en cotutelle avec l'Université de Perpignan Via Domitia (UPVD), France.

Will Kymlicka et les angles morts du libéralisme - Vers une théorie non-libérale du droit des minorités?

Will Kymlicka a formulé une théorie libérale du droit des minorités en arguant que l'on doit protéger les cultures minoritaires des influences extérieures, car, selon lui, ces cultures fournissent aux individus un contexte de choix significatif qui permet la prise de décision autonome. Il limite donc la portée de sa théorie aux minorités « culturelles », c'est-à-dire les minorités nationales et immigrantes, qui peuvent fournir ce contexte de choix significatif aux individus. Évidemment, les injustices vécues par ces deux types de minorités, aussi sévères soient-elles, n'épuisent pas les expériences d'injustices vécues par les membres de groupes minoritaires et minorisés (i.e. minorités sexuelles, femmes, Afro-Américains, etc.). On pourrait donc être tenté d'élargir la portée de la théorie du droit des minorités pour rendre compte de toutes les injustices vécues en tant que minorité. Toutefois, je défends la thèse selon laquelle cette extension est impossible dans le cadre d'une théorie libérale, car une de ses méthodes typiques, la « théorie idéale », limite la portée critique des thèses de Kymlicka et parce que l'autonomie individuelle a un caractère si fondamental pour les libéraux, qu'ils ne peuvent rendre compte du fait que certaines décisions individuelles autonomes peuvent contribuer à perpétuer des systèmes et des normes injustes.

Systems biology of the human MHC class I immunopeptidome

Le système de différenciation entre le « soi » et le « non-soi » des vertébrés permet la détection et le rejet de pathogènes et de cellules allogéniques. Il requiert la surveillance de petits peptides présentés à la surface cellulaire par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I). Les molécules du CMH I sont des hétérodimères composés par une chaîne lourde encodée par des gènes du CMH et une chaîne légère encodée par le gène β2-microglobuline. L’ensemble des peptides est appelé l’immunopeptidome du CMH I. Nous avons utilisé des approches en biologie de systèmes pour définir la composition et l’origine cellulaire de l’immunopeptidome du CMH I présenté par des cellules B lymphoblastoïdes dérivés de deux pairs de fratries avec un CMH I identique. Nous avons découvert que l’immunopeptidome du CMH I est spécifique à l’individu et au type cellulaire, qu’il dérive préférentiellement de transcrits abondants, est enrichi en transcrits possédant d’éléments de reconnaissance par les petits ARNs, mais qu’il ne montre aucun biais ni vers les régions génétiques invariables ni vers les régions polymorphiques. Nous avons également développé une nouvelle méthode qui combine la spectrométrie de masse, le séquençage de nouvelle génération et la bioinformatique pour l’identification à grand échelle de peptides du CMH I, dont ceux résultants de polymorphismes nucléotidiques simples non-synonymes (PNS-ns), appelés antigènes mineurs d’histocompatibilité (AMHs), qui sont les cibles de réponses allo-immunitaires. La comparaison de l’origine génomique de l’immunopeptidome de soeurs avec un CMH I identique a révélé que 0,5% des PNS-ns étaient représentés dans l’immunopeptidome et que 0,3% des peptides du CMH I seraient immunogéniques envers une des deux soeurs. En résumé, nous avons découvert des nouveaux facteurs qui modèlent l’immunopeptidome du CMH I et nous présentons une nouvelle stratégie pour l’indentification de ces peptides, laquelle pourrait accélérer énormément le développement d’immunothérapies ciblant les AMHs.

Recollecting Work : Labour and Class in Contemporary North American Historical Fiction

Ma thèse examine quatre romans de l`époque post-1960 qui s’appuient sur le genre de la littérature prolétarienne du début du vingtième siècle. Se basant sur les recherches récentes sur la littérature de la classe ouvrière, je propose que Pynchon, Doctorow, Ondaatje et Sweatman mettent en lumière les thèmes souvent négligés de cette classe tout en restant esthétiquement progressiste et pertinents. Afin d’explorer les aspects politiques et formels de ces romans, j’utilise la « midfiction », le concept d’Allen Wilde. Ce concept vise les textes qui utilisent les techniques postmodernes et qui acceptent la primauté de la surface, mais qui néanmoins essaient d’être référentiels et d’établir des vérités. Le premier chapitre de ma thèse propose que les romans prolétariens contemporains que j’ai choisis utilisent des stratégies narratives généralement associées avec le postmodernisme, telles que la métafiction, l’ironie et une voix narrative « incohérente », afin de contester l’autorité des discours dominants, notamment les histoires officielles qui ont tendance à minimiser l’importance des mouvements ouvriers. Le deuxième chapitre examine comment les romanciers utilisent des stratégies mimétiques afin de réaliser un facteur de crédibilité qui permet de lier les récits aux des réalités historiques concrètes. Me référant à mon argument du premier chapitre, j’explique que ces romanciers utilisent la référentialité et les voix narratives « peu fiables » et « incohérentes », afin de politiser à nouveau la lutte des classes de la fin du dix-neuvième et des premières décennies du vingtième siècles et de remettre en cause un sens strict de l’histoire empirique. Se basant sur les théories évolutionnistes de la sympathie, le troisième chapitre propose que les représentations des personnages de la classe dirigeante riche illustrent que les structures sociales de l’époque suscitent un sentiment de droit et un manque de sympathie chez les élites qui les font adopter une attitude quasi-coloniale vis-à-vis de la classe ouvrière. Le quatrième chapitre aborde la façon dont les romans en considération négocient les relations entre les classes sociales, la subjectivité et l’espace. Cette section analyse comment, d’un côté, la représentation de l’espace montre que le pouvoir se manifeste au bénéfice de la classe dirigeante, et de l’autre, comment cet espace est récupéré par les ouvriers radicaux et militants afin d’avancer leurs intérêts. Le cinquième chapitre explore comment les romans néo-prolétariens subvertissent ironiquement les tropes du genre prolétarien précédent, ce qui exprimerait l’ambivalence politique et le cynisme généralisé de la fin du vingtième siècle.