Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

Analyse bayésienne et élicitation d’opinions d’experts en analyse de risques et particulièrement dans le cas de l’amiante chrysotile

L’appréciation de la puissance cancérogène des fibres d’amiante chrysotile repose en grande partie sur des jugements subjectifs et incertains des experts et des analystes en raison des résultats hétérogènes et équivoques d’études épidémiologiques et toxicologiques sérieuses. L’approche probabiliste bayésienne en évaluation de risques peut formaliser l’impact des jugements subjectifs et de leurs incertitudes sur les estimations de risques, mais elle est encore peu utilisée en santé publique. Le présent travail examine la possibilité d’appliquer l’approche bayésienne dans une récente élicitation d’opinions d’experts pour estimer la toxicité du chrysotile, le degré de consensus et de divergence, ainsi que les niveaux d’incertitude des experts. Les estimations des experts concordaient assez bien sur la différence de toxicité entre chrysotile et amphiboles pour les mésothéliomes. Pour le cancer du poumon, les évaluations probabilistes étaient bien plus disparates. Dans ce cas, les jugements des experts semblaient influencés à différents degrés par des biais heuristiques, surtout les heuristiques d’affect et d’ancrage liés à la controverse du sujet et à l’hétérogénéité des données. Une méthodologie rigoureuse de préparation des experts à l’exercice d’élicitation aurait pu réduire l’impact des biais et des heuristiques sur le panel.

Projets des logements à la suite des désastres : analyse du système organisationnel et évaluation de la satisfaction des usagers dans un projet de reconstruction dans la région du Maghreb

Plusieurs études ont révélé des problèmes récurrents au niveau de la performance et de la gestion des projets de reconstruction à la suite des catastrophes dans les pays en voie de développement (PEVD). Ces projets doivent faire face à des conditions de vulnérabilité des habitants, engendrées par des facteurs politiques, économiques, sociaux et culturels. Les divers participants - contraints par un accès limité à l’information - sont confrontés à travailler dans un contexte hostile ayant un niveau d’incertitude élevé. Ce niveau d’incertitude augmente les risques du projet de reconstruction, particulièrement le risque d’insatisfaction des usagers. Ce travail vise à mettre en parallèle l’analyse du système organisationnel adopté pour la conduite d’un projet de reconstruction et celle du niveau de satisfaction des usagers. Il émet l’hypothèse suivante: deux facteurs organisationnels influencent largement le niveau de satisfaction de la part des bénéficiaires d’un projet de reconstruction de logements à la suite d’un désastre en PEVD: (i) le niveau de centralisation de la prise de décisions (jumelée au manque d’information) au sein de la Multi-Organisation Temporaire (MOT); et (ii) la capacité de la structure organisationnelle de la MOT d’impliquer la participation active des usagers au niveau de la planification, de la gestion, du financement et du design du projet. Afin d’atteindre cet objectif, une recherche empirique fut menée pour analyser le cas des inondations ayant eu lieu en 2003 dans une ville dans la région du Maghreb. Le niveau de satisfaction des usagers a été déterminé grâce à des indicateurs de transfert de technologie qui se basent sur l’analyse du « Cadre Logique » - une méthode d’évaluation largement utilisée dans le domaine du développement international. Les résultats de la recherche ne visent pas à identifier une relation de cause à effet entre les deux variables étudiées (la structure organisationnelle et la satisfaction des usagers). Cependant, ils mettent en évidence certains principes du montage et de la gestion des projets qui peuvent être mis en place pour l’amélioration des pratiques de reconstruction.

La métrique de la juste peine : une analyse des décisions de justice prises par les acteurs judiciaires et le public

La thèse délaisse l’étude des biais, des erreurs et des influences externes qui modulent les décisions de justice et formule l’hypothèse que les individus, confrontés à un dilemme normatif (quelle serait la juste peine?), manifestent un souci de justice qu’il est pertinent d’analyser en lui-même. Les résultats de cette thèse indiquent qu’une proportion appréciable des choix et des jugements des citoyens et des acteurs judiciaires interrogés témoignent, en raison de leur cohérence interne et de leur modération, d’un souci manifeste de justice. Les données de la thèse s’appuient sur un sondage sentenciel dans lequel on demandait à des répondants du public (n=297), mais aussi à un échantillon d’acteurs judiciaires (n=235), de prendre des décisions de détermination pénale dans trois histoires de cas bien détaillées. La thèse s’intéresse à la détermination de la juste peine, laquelle incorpore trois prises de décision distinctes. Le premier chapitre de la thèse s’attarde à la qualité des échelles individuelles de sévérité des peines qui peuvent être infligées pour sanctionner un délinquant reconnu coupable d’actes criminels. Les résultats indiquent que les citoyens, tous comme les acteurs judiciaires, n’utilisent pas la même métrique pour statuer sur la sévérité des peines, mais que certains d’entre eux, font usage d’une métrique pénale plus cohérente et plus raisonnable que d’autres. Un test décisif pour jauger de la valeur d’une métrique est son aptitude à établir des équivalences pénales entre les peines de prison, de probation, de travaux communautaires et d’amendes. Le deuxième chapitre s’attarde à la qualité des choix sentenciels des citoyens et des acteurs judiciaires. Deux critères sont utilisés pour distinguer les sentences les plus justes : 1) le critère de proportionnalité ou de cohérence interne (les sentences données sont-elles toujours proportionnelles à la gravité de l’infraction commise ?); 2) le critère de modération ou de cohérence externe (la sentence donnée peut-elle rallier le plus grand nombre de points de vue?). Les deux critères sont importants parce qu’ils contribuent tous deux à réduire la marge d’incertitude du dilemme sentenciel. Le troisième chapitre prend acte que toute sentence fera possiblement l’objet d’un aménagement subséquent. Les formes les plus manifestes d’aménagement pénal sont régies par l’octroi d’une libération conditionnelle qui écourte la durée de peine qui sera purgée en prison. Certains acteurs judiciaires choisiront de tenir compte de cette libération anticipée en gonflant leur sentence, alors que d’autres se refuseront à le faire. Le dernier chapitre s’attarde aux raisons qui motivent leurs choix.

Caractérisation de la composante toxicocinétique du facteur d’ajustement pour la variabilité interindividuelle utilisé en analyse du risque toxicologique

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations.

Régime de change, développement du commerce et du bien-être : une analyse économétrique.

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