Working memory in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment (MCI) : assessment and intervention

L’objectif principal de cette thèse est d’examiner et d’intervenir auprès des déficits de la mémoire de travail (MdeT) à l’intérieur de deux populations cliniques : la maladie d’Alzheimer (MA) et le trouble cognitif léger (TCL). La thèse se compose de trois articles empiriques. Le but de la première expérimentation était d’examiner les déficits de MdeT dans le vieillissement normal, le TCL et la MA à l’aide de deux versions de l’empan complexe : l’empan de phrases et l’empan arithmétique. De plus, l’effet de «l’oubli» (forgetting) a été mesuré en manipulant la longueur de l’intervalle de rétention. Les résultats aux tâches d’empan complexe indiquent que la MdeT est déficitaire chez les individus atteints de TCL et encore plus chez les gens ayant la MA. Les données recueillies supportent également le rôle de l’oubli à l’intérieur de la MdeT. L’augmentation de l’intervalle de rétention exacerbait le déficit dans la MA et permettait de prédire un pronostic négatif dans le TCL. L’objectif de la deuxième étude était d’examiner la faisabilité d’un programme d’entraînement cognitif à l’ordinateur pour la composante de contrôle attentionnel à l’intérieur de la MdeT. Cette étude a été réalisée auprès de personnes âgées saines et de personnes âgées avec TCL. Les données de cette expérimentation ont révélé des effets positifs de l’entraînement pour les deux groupes de personnes. Toutefois, l’absence d’un groupe contrôle a limité l’interprétation des résultats. Sur la base de ces données, la troisième expérimentation visait à implémenter une étude randomisée à double-insu avec groupe contrôle d’un entraînement du contrôle attentionnel chez des personnes TCL avec atteinte exécutive. Ce protocole impliquait un paradigme de double-tâche composé d’une tâche de détection visuelle et d’une tâche de jugement alpha-arithmétique. Alors que le groupe contrôle pratiquait simplement la double-tâche sur six périodes d’une heure chacune, le groupe expérimental recevait un entraînement de type priorité variable dans lequel les participants devaient gérer leur contrôle attentionnel en variant la proportion de ressources attentionnelles allouée à chaque tâche. Les résultats montrent un effet significatif de l’intervention sur une des deux tâches impliquées (précision à la tâche de détection visuelle) ainsi qu’une tendance au transfert à une autre tâche d’attention divisée, mais peu d’effets de généralisation à d’autres tâches d’attention. En résumé, les données originales rapportées dans la présente thèse démontrent un déficit de la MdeT dans les maladies neurodégénératives liées à l’âge, avec un gradient entre le TCL et la MA. Elles suggèrent également une préservation de la plasticité des capacités attentionnelles chez les personnes à risque de développer une démence.

Molecular mechanisms underlying deficient neurogenesis in Alzheimer’s disease

La neurogenèse est présente, dans le cerveau adulte, dans la zone sous-ventriculaire (ZSV) encadrant les ventricules latéraux et dans le gyrus dentelé (GD) de l’hippocampe, permettant l’apprentissage, la mémoire et la fonction olfactive. Ces micro-environnements possèdent des signaux contrôlant l’auto-renouvellement des cellules souches neurales (CSN), leur prolifération, leur destin et leur différenciation. Or, lors du vieillissement, les capacités régénératives et homéostatiques et la neurogenèse déclinent. Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), comme le modèle animal reproduisant cette maladie (3xTg-AD), montrent une accélération des phénotypes liés au vieillissement dont une diminution de la neurogenèse. Notre hypothèse est que la découverte des mécanismes affectant la neurogenèse, lors du vieillissement et de la MA, pourrait fournir de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir le déclin cognitif. Les études sur l’âge d’apparition et les mécanismes altérant la neurogenèse dans la MA sont contrastées et nous ont guidé vers deux études. L’examen des changements dans les étapes de la neurogenèse lors du vieillissement et du développement de la neuropathologie. Nous avons étudié la ZSV, les bulbes olfactifs et le GD de souris femelles de 11 et 18 mois, et l’apparition des deux pathologies associées à la MA : les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires. Nous avons découvert que les souris 3xTg-AD possèdent moins de cellules en prolifération, de progéniteurs et de neuroblastes, induisant une diminution de l’intégration de nouvelles cellules dans le GD et les bulbes olfactifs. Notons que le taux de neurogenèse chez ces souris de 11 mois est similaire à celui des souris de phénotype sauvage de 18 mois, indiquant une accélération des changements liés au vieillissement dans la MA. Dans la ZSV, nous avons aussi démontré une accumulation de gouttelettes lipidiques, suggérant des changements dans l’organisation et le métabolisme de la niche. Enfin, nous avons démontré que le déficit de la neurogenèse apparait lors des premières étapes de la MA, avant l’apparition des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires. A l’examen des mécanismes inhibant la neurogenèse lors de la MA, nous voyons que chez des souris de 5 mois, le déficit de la neurogenèse dans la ZSV et le GD est corrélé avec l’accumulation de lipides, qui coïncide avec l’apparition du déclin cognitif. Nous avons aussi découvert que dans le cerveau humain de patients atteints de la MA et dans les 3xTg-AD, des gouttelettes lipidiques s’accumulaient dans les cellules épendymaires, représentant le principal soutien des CSN de la niche. Ces lipides sont des triglycérides enrichis en acide oléique qui proviennent de la niche et pas d’une défaillance du système périphérique. De plus, l’infusion locale d’acide oléique chez des souris de phénotype sauvage permet de reproduire l’accumulation de triglycérides dans les cellules épendymaires, comme dans la MA. Ces gouttelettes induisent un dérèglement de la voie de signalisation Akt-FoxO3 dans les CSN, menant à l’inhibition de leur activation in vitro et in vivo. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de la régulation de la neurogenèse par le métabolisme lipidique. Nous avons démontré un nouveau mécanisme par lequel l’accumulation des lipides dans la ZSV induit une inhibition des capacités de prolifération et de régénération des CSN lors de la MA. Les travaux futurs permettront de comprendre comment et pourquoi le métabolisme lipidique du cerveau est altéré dans la MA, ce qui pourrait offrir de nouvelles voies thérapeutiques pour la prévention et la régénération.

A qualitative impairment in face perception in Alzheimer’s disease : evidence from a reduced face inversion effect

Prevalent face recognition difficulties in Alzheimer’s disease (AD) have typically been attributed to the underlying episodic and semantic memory impairment. The aim of the current study was to determine if AD patients are also impaired at the perceptual level for faces, more specifically at extracting a visual representation of an individual face. To address this question, we investigated the matching of simultaneously presented individual faces and of other nonface familiar shapes (cars), at both upright and inverted orientation, in a group of mild AD patients and in a group of healthy older controls matched for age and education. AD patients showed a reduced inversion effect (i.e., larger performance for upright than inverted stimuli) for faces, but not for cars, both in terms of error rates and response times. While healthy participants showed a much larger decrease in performance for faces than for cars with inversion, the inversion effect did not differ significantly for faces and cars in AD. This abnormal inversion effect for faces was observed in a large subset of individual patients with AD. These results suggest that AD patients have deficits in higher-level visual processes, more specifically at perceiving individual faces, a function that relies on holistic representations specific to upright face stimuli. These deficits, combined with their memory impairment, may contribute to the difficulties in recognizing familiar people that are often reported in patients suffering from the disease and by their caregivers.

Memory for public events in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease : the importance of rehearsal

Ribot’s law refers to the better preservation of remote memories compared with recent ones that presumably characterizes retrograde amnesia. Even if Ribot-type temporal gradient has been extensively studied in retrograde amnesia, particularly in Alzheimer’s disease (AD), this pattern has not been consistently found. One explanation for these results may be that rehearsal frequency rather than remoteness accounts for the better preservation of these memories. Thus, the aim of present study was to address this question by studying retrograde semantic memory in subjects with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) (n = 20), mild AD (n = 20) and in healthy older controls (HC; n = 19). In order to evaluate the impact of repetition as well as the impact of remoteness, we used a test assessing memory for enduring and transient public events that occurred in the recent and remote past. Results show no clear temporal gradient across time periods (1960–1975; 1976–1990; 1991–2005; 2006–2011), but a better performance was observed in all three groups for enduring compared with transient events. Moreover, although deficits were globally found in both patients groups compared with HC, more specific analyses revealed that aMCI patients were only impaired on transient events while AD patients were impaired on both transient and enduring events. Exploratory analyses also revealed a tendency suggesting preservation of remote transient events in aMCI. These findings are discussed with regards to memory consolidation models.

Early-onset and late-onset Alzheimer’s disease are associated with distinct patterns of memory impairment

The goal of this study was to investigate the specific patterns of memory breakdown in patients suffering from early-onset Alzheimer’s disease (EOAD) and late-onset Alzheimer’s disease (LOAD). Twenty EOAD patients, twenty LOAD patients, twenty matched younger controls, and twenty matched older controls participated in this study. All participants underwent a detailed neuropsychological assessment, an MRI scan, an FDG-PET scan, and AD patients had biomarkers as supporting evidence of both amyloïdopathy and neuronal injury. Results of the neuropsychological assessment showed that both EOAD and LOAD groups were impaired in the domains of memory, executive functions, language, praxis, and visuoconstructional abilities, when compared to their respective control groups. EOAD and LOAD groups, however, showed distinct patterns of memory impairment. Even though both groups were similarly affected on measures of episodic, short term and working memory, in contrast semantic memory was significantly more impaired in LOAD than in EOAD patients. The EOAD group was not more affected than the LOAD group in any memory domain. EOAD patients, however, showed significantly poorer performance in other cognitive domains including executive functions and visuoconstructional abilities. A more detailed analysis of the pattern of semantic memory performance among patient groups revealed that the LOAD was more profoundly impaired, in tasks of both spontaneous recall and semantic recognition. Voxel-Based Morphometry (VBM) analyses showed that impaired semantic performance in patients was associated with reduced gray matter volume in the anterior temporal lobe region, while PET-FDG analyses revealed that poorer semantic performance was associated with greater hypometabolism in the left temporoparietal region, both areas reflecting key regions of the semantic network. Results of this study indicate that EOAD and LOAD patients present with distinct patterns of memory impairment, and that a genuine semantic impairment may represent one of the clinical hallmarks of LOAD.

A retrospective study of cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease : the effect of cerebrovascular disease on patient outcomes and the impact of biases on the results.

Introduction: La démence peut être causée par la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie cérébrovasculaire (MCEREV), ou une combinaison des deux. Lorsque la maladie cérébrovasculaire est associée à la démence, les chances de survie sont considérées réduites. Il reste à démontrer si le traitement avec des inhibiteurs de la cholinestérase (ChEIs), qui améliore les symptômes cognitifs et la fonction globale chez les patients atteints de la MA, agit aussi sur les formes vasculaires de démence. Objectifs: La présente étude a été conçue pour déterminer si la coexistence d’une MCEREV était associée avec les chances de survie ou la durée de la période jusqu’au placement en hebergement chez les patients atteints de la MA et traités avec des ChEIs. Des études montrant de moins bons résultats chez les patients souffrant de MCEREV que chez ceux n’en souffrant pas pourrait militer contre l’utilisation des ChEIs chez les patients atteints à la fois de la MA et la MCEREV. L'objectif d'une seconde analyse était d'évaluer pour la première fois chez les patients atteints de la MA l'impact potentiel du biais de « temps-immortel » (et de suivi) sur ces résultats (mort ou placement en hebergement). Méthodes: Une étude de cohorte rétrospective a été conduite en utilisant les bases de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) pour examiner la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au v décès des patients atteints de la MA, âgés de 66 ans et plus, avec ou sans MCEREV, et traités avec des ChEIs entre le 1er Juillet 2000 et le 30 Juin 2003. Puisque les ChEIs sont uniquement indiquées pour la MA au Canada, chaque prescription de ChEIs a été considérée comme un diagnostic de la MA. La MCEREV concomitante a été identifié sur la base d'un diagnostic à vie d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’une endartériectomie, ou d’un diagnostic d'un accident ischémique transitoire au cours des six mois précédant la date d’entrée. Des analyses séparées ont été conduites pour les patients utilisant les ChEIs de façon persistante et pour ceux ayant interrompu la thérapie. Sept modèles de régression à risque proportionnel de Cox qui ont varié par rapport à la définition de la date d’entrée (début du suivi) et à la durée du suivi ont été utilisés pour évaluer l'impact du biais de temps-immortel. Résultats: 4,428 patients ont répondu aux critères d’inclusion pour la MA avec MCEREV; le groupe de patients souffrant seulement de la MA comptait 13,512 individus. Pour le critère d’évaluation composite considérant la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au décès, les taux de survie à 1,000 jours étaient plus faibles parmi les patients atteints de la MA avec MCEREV que parmi ceux atteints seulement de la MA (p<0.01), mais les différences absolues étaient très faibles (84% vs. 86% pour l’utilisation continue de ChEIs ; 77% vs. 78% pour la thérapie avec ChEIs interrompue). Pour les critères d’évaluation secondaires, la période jusqu’au décès était plus courte chez les patients avec la MCEREV que sans la MCEREV, mais la période jusqu’au vi placement en hebergement n’était pas différente entre les deux groupes. Dans l'analyse primaire (non-biaisée), aucune association a été trouvée entre le type de ChEI et la mort ou le placement en maison d'hébergement. Cependant, après l'introduction du biais de temps-immortel, on a observé un fort effet différentiel. Limitations: Les résultats peuvent avoir été affectés par le biais de sélection (classification impropre), par les différences entre les groupes en termes de consommation de tabac et d’indice de masse corporelle (ces informations n’étaient pas disponibles dans les bases de données de la RAMQ) et de durée de la thérapie avec les ChEIs. Conclusions: Les associations entre la coexistence d’une MCEREV et la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou au décès apparaissent peu pertinentes cliniquement parmi les patients atteints de la MA traités avec des ChEIs. L’absence de différence entre les patients atteints de la MA souffrant ou non de la MCEREV suggère que la coexistence d’une MCEREV ne devrait pas être une raison de refuser aux patients atteints de la MA l’accès au traitement avec des ChEIs. Le calcul des « personne-temps » non exposés dans l'analyse élimine les estimations biaisées de l'efficacité des médicaments.

A study of the polycomb group complexes in the maintenance of heterochromatic genome stability and Alzheimer's disease.

La démence d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive et irreversible des fonctions cognitives et des compétences intellectuelles. La maladie d’Alzheimer se présente sous deux formes: la forme familiale ou précoce (EOAD) qui représente 5% des cas et elle est liée à des mutations génétiques affectant le métabolisme des peptides amyloïde; et la forme tardive ou sporadique (LOAD) qui représente 95% des cas mais son étiologie est encore mal définie. Cependant, le vieillissement reste le principal facteur de risque pour développer LOAD. Les changements épigénétiques impliquant des modifications des histones jouent un rôle crucial dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement lié à l'âge. Des données récentes ont décrit LOAD comme un désordre de l'épigénome et ont associé ce trouble à l'instabilité génomique. Les protéines Polycomb sont des modificateurs épigénétiques qui induisent le remodelage de la chromatine et la répression des gènes à l'hétérochromatine facultative. Nous rapportons que les souris hétérozygotes pour une protéine Polycomb développent avec l'âge un trouble neurologique ressemblant à LOAD caractérisé par l’altération des fonctions cognitives, la phosphorylation de la protéine tau, l'accumulation des peptides amyloïde, et le dysfonctionnement synaptique. Ce phénotype pathologique est précédé par la décondensation de l’hétérochromatine neuronale et l'activation de la réponse aux dommages à l'ADN. Parallèlement, une réduction d’expression de polycomb, malformations de l'hétérochromatine neuronale, et l'accumulation de dommages à l'ADN étaient également présents dans les cerveaux de patients LOAD. Remarquablement, les dommages de l'ADN ne sont pas distribués de façon aléatoire sur le génome mais sont enrichis au niveau des séquences répétitives. Les conclusions présentées dans cette thèse ont identifié des modifications épigénétiques spécifiques qui conduisent à une instabilité génomique aberrante menant à la formation de LOAD. Ces résultats vont aider au développement de nouveaux traitements qui peuvent potentiellement ralentir la neurodégénérescence.

Imagerie par résonance magnétique spectroscopique et exploration neurochimique de régions cérébrales d'individus atteints d'un trouble léger de la cognition.

Introduction : Les individus présentant des troubles cognitifs légers ou Mild Cognitive Impairment (MCI) sont plus à risque de développer une maladie d’Alzheimer (MA) que le reste de la population âgée. Objectif : Cette étude repose sur le recours à un devis de type étude de cas multiples dont l’objectif est de contribuer à l’identification d’indices biologiques en quantifiant, à l’aide de la résonance magnétique spectroscopique (MRS), des changements métaboliques précoces chez les individus avec MCI, susceptibles d’évoluer vers la MA. Méthodologie : Huit individus MCI sont comparés à huit individus âgés normaux. Chaque participant est soumis à un examen MRS. Résultats : Parmi les huit participants MCI recrutés, l’un d’entre eux présente désormais un profil cognitif concordant avec une MA. L’analyse spectrale des métabolites de cet individu montre des ratios de glutamate plus élevés au niveau du cortex préfrontal gauche et de la régioncingulaire postérieure gauche. Bien qu’une diminution de NAA/Cr soit fréquemment observée chez la population MCI en voie d’évoluer vers la démence, les résultats obtenus ne démontrent rien en ce sens. Discussion/Conclusion : Le rôle du glutamate dans les processus neurodégénératifs est encore mal établi. L’augmentation de glutamate observée est contraire à la diminution habituellement observée au cours de la MA. Ces résultats sont toutefois explicables par l’existence possible d’excitotoxicité précoce chez les MCI en voie de d’évoluervers la démence. Cela pourrait aussi illustrer des mécanismes de compensation présents avant qu’un déclin cognitif ne soit objectivable.

La nutrition des personnes âgées en stades précoces de la démence du type Alzheimer (DTA) : exploration du rôle du proche aidant et des répercussions sur sa santé

Contexte : La détérioration de l’état nutritionnel liée à la perte d’autonomie qui accompagne l’évolution de la démence du type Alzheimer (DTA) peut être limitée par un proche aidant efficace. À long terme, le rôle soignant du proche aidant peut affecter sa propre santé physique et psychologique. Objectifs : (1) décrire les caractéristiques sociodémographiques des patients et de leurs proches aidants; (2) examiner l’évolution de la maladie et des variables à l’étude au cours de la période de suivi; (3) explorer la relation possible entre le fardeau perçu du proche aidant, l’état nutritionnel des patients et la stabilité du poids corporel du proche aidant. Hypothèses : L’absence du fardeau chez l’aidant est associée à un meilleur état nutritionnel chez le patient; la détérioration de la fonction cognitive chez le patient s’accompagne d’une augmentation du fardeau perçu par l’aidant; la dégradation du fardeau chez l’aidant conduit à sa perte de poids. Méthode : Les données analysées proviennent de l’étude « Nutrition-mémoire » menée entre 2003 et 2006 dans les trois cliniques de cognition situées dans des hôpitaux universitaires à Montréal. Quarante-deux patients avec une DTA probable vivant dans la communauté et leurs aidants ont été suivis en dyades pendant une période de dix-huit mois. Les analyses ont porté sur les données colligées du recrutement à douze mois plus tard en raison du nombre restreint des patients interviewés à la dernière mesure. La relation entre le fardeau de l’aidant et les variables caractérisant l’état nutritionnel chez les patients a été évaluée à l’aide des analyses de corrélations, du test khi-carré ou du test de Fisher. L’état cognitif des patients était évalué à l’aide du score au Mini-Mental State Examination, le fardeau de l’aidant était estimé par le score au « Zarit Burden Interview », l’état nutritionnel des patients était défini par la suffisance en énergie et en protéines, le score à l’outil de dépistage nutritionnel des aînés, le poids et l’indice de masse corporelle des patients. Résultats : Le fardeau perçu des aidants était associé à la suffisance en énergie chez les patients. Le nombre de patients ayant des apports insuffisants en énergie était plus important chez les dyades où les aidants percevaient un fardeau plus élevé. Toutefois, aucune association n’a été observée entre le fardeau des aidants et le risque nutritionnel ou la suffisance en protéines chez les patients. La détérioration de la fonction cognitive des patients ne semble pas avoir provoqué une augmentation du fardeau chez leurs aidants. De plus, l’augmentation du fardeau de l’aidant n’était pas accompagnée d’une perte de son poids corporel. Par ailleurs, un fardeau plus important a été observé chez les aidants des patients obèses ou présentant un embonpoint. Conclusion : La réduction du fardeau perçu des aidants permettrait d’améliorer les apports alimentaires des patients et ainsi de limiter ou minimiser le risque de détérioration de leur état nutritionnel et de perte de poids.

L'utilisation de la musique comme support de nouveaux apprentissages dans le vieillissement normal et la maladie d'Alzheimer

L’objectif de ce travail de thèse est d’évaluer le potentiel de la musique comme support mnémotechnique pour l’acquisition de nouvelles informations chez des personnes âgées saines et atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA). Les bénéfices de la musique sur la cognition ont souvent été mis en évidence, y compris chez des populations âgées ou atteintes de démence. Parallèlement, chez des sujets jeunes, l’idée que la musique peut servir de support pour la mémoire a été largement débattue. Pourtant, très peu d’études ont posé cette question auprès de populations âgées ou dans la démence, malgré le besoin persistant de stratégies d’intervention dans ce domaine. Dans le présent travail, deux études sont menées dans une cohorte de 8 participants atteints d’un stade léger de la maladie d’Alzheimer, et 7 participants âgés sains appariés en âge et niveau de scolarité. La première étude porte sur la mémoire verbale, et compare l’apprentissage et la rétention de paroles (textes inconnus) présentées de manière récitée ou chantée. Lorsque les paroles sont chantées, différents degrés de familiarité de la mélodie sont contrastés. Aussi, l’action motrice étant intimement liée à l’écoute musicale, nous contrastons deux procédures d’apprentissage impliquant (ou non) la production synchronisée des paroles à mémoriser pendant l’encodage : le participant est invité à chanter à l’unisson avec un modèle (ou à écouter simplement sans chanter). Les résultats de cette étude sont présentés et discutés dans les deux premiers articles de la partie expérimentale. Ils suggèrent globalement que la musique n’aide pas l’apprentissage en rappel immédiat ; un effet délétère est même observé lorsque la mélodie utilisée est non familière. Par contre, la musique favorise la rétention à long terme des paroles, principalement pour les participants MA. Elle ne semble cependant pas interagir avec la procédure d’apprentissage impliquant le chant à l’unisson. La seconde étude porte sur l’apprentissage de séquences de gestes. Suivant la même logique que dans la première étude, nous explorons l’influence d’un accompagnement musical (versus apprentissage en silence) et d’une procédure d’apprentissage avec production synchronisée (versus observation) des gestes durant l’encodage. Les résultats (article 3) ne montrent pas non plus d’interaction entre l’accompagnement et la procédure d’apprentissage, mais différents effets de chaque composante sur les deux groupes de participants. Effectuer les gestes en synchronie avec un modèle lors de l’encodage est bénéfique pour les sujets Contrôles, mais plutôt délétère pour les participants MA. Par contre, l’accompagnement musical favorise davantage l’apprentissage chez les sujet MA que chez les Contrôles. En discussion générale, nous discutons les implications de ces résultats pour la neuropsychologie fondamentale et clinique, et proposons notamment différentes recommandations visant à maximiser ces effets et à les rendre pertinents pour l’usage thérapeutique en stimulation cognitive.

Étude comparative de la mémoire de source et des faux souvenirs dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson avec et sans démence

Dans les dernières années, les études sur les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson sans démence (MP) et avec démence (MPD) ont été nombreuses, mais la différenciation de ces patients sur la base de leur profil cognitif doit être encore améliorée. Effectivement, l’évaluation clinique peut s’avérer difficile en raison du peu de spécificité dans la présentation de leurs déficits neuropsychologiques. Ceci s’explique par la variabilité et le chevauchement des processus cliniques et pathologiques affectant essentiellement les mêmes régions/fonctions, soit celles liées aux lobes temporaux médians (LTM)/Mémoire (fonction LTM/Mémoire) et aux lobes frontaux (LF)/Fonctions exécutives (fonction LF/Exécutive). Toutefois, il existerait une distinction critique au niveau de l’intégrité relative de ces fonctions dans ces maladies neurodégénératives, ce qui permettrait d’identifier des déficits cognitifs spécifiques à la MA, la MP et la MPD. La présente thèse s’inscrit dans cette volonté de caractériser les profils cognitifs propres à la MA, la MP et la MPD, plus précisément par l’étude novatrice de la mémoire de source et des faux souvenirs. Les quatre chapitres qui composent cette thèse servent donc à documenter la nature de ces mécanismes mnésiques, leurs patrons de performance spécifiques dans la MA, la MP et la MPD, et leur sensibilité aux atteintes des fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive. Ainsi, le Chapitre I démontre la pertinence d’étudier la mémoire de source et les faux souvenirs dans la MA, la MP et la MPD, en décrivant leurs interactions avec les fonctions LTM/Mémoire et LF/Exécutive, toutes les deux atteintes dans ces maladies. Le Chapitre II, présenté sous forme d’article, révèle des déficits en mémoire de source chez des patients MP, mais seulement dans l’une des tâches employées. Également, malgré des atteintes des fonctions LF/Exécutive et LTM/Mémoire, il est démontré que seule la fonction LTM/Mémoire est liée à l’altération de la mémoire de source chez les patients MP. Le Chapitre III, également sous forme d’article, illustre un taux anormal de faux souvenirs chez des patients MA, tandis que chez des patients MP et MPD, il est démontré qu’ils ont un taux de faux souvenirs comparable à celui des participants contrôles. Il est également rapporté que malgré l’atteinte de la fonction LF/Exécutive chez les patients MA, MP et MPD, elle est seulement liée à l’augmentation des faux souvenirs chez les patients MA. Finalement, dans le dernier Chapitre (IV), les résultats obtenus sont discutés dans leur ensemble à la lumière des prédictions et connaissances actuelles, tout en identifiant les limites afin d’orienter les perspectives de recherche.

Hyperactivations frontales en mémoire de travail dans le trouble cognitif léger

Des études récentes ont rapporté que les individus âgés avec un trouble cognitif léger (TCL) ont de plus grandes activations en lien avec la réalisation d’une tâche cognitive que des personnes âgées saines. Des auteurs ont proposé que ces hyperactivations pourraient refléter des processus de plasticité cérébrale compensatoires ayant lieu pendant la phase précoce de la maladie d’Alzheimer. Des processus de compensations fonctionnelles pourraient émerger en réponse à une perte d’intégrité structurelle dans les régions du cerveau normalement requises pour compléter une tâche. Dans ce mémoire, j’ai évalué cette hypothèse chez des personnes avec TCL en faisant appel à une tâche de mémoire de travail comportant plusieurs niveaux de difficulté ainsi qu’aux techniques d’imagerie par résonnance magnétique (IRM) structurelle et fonctionnelle. Des analyses de régression multiples ont été utilisées afin d’identifier les régions cérébrales dont l’activité variait en fonction de l’intégrité neuronale telle que définie par le volume de l’hippocampe. Les valeurs estimées des paramètres du signal de ces régions furent ensuite extraites afin de procéder à des analyses corrélationnelles sur la performance ainsi que sur le volume de différentes structures cérébrales. Les résultats indiquent des hyperactivations dans les régions frontales droites chez les participants TCL souffrant d’une plus grande atteinte neuronale. De plus, le niveau d’activation est négativement corrélé au volume de structures frontales et pariétales. Ces résultats indique la présence d’une hyperactivation compensatoire dans la phase du TCL associée à la réalisation d’une tâche de mémoire de travail.

Substrats neuronaux de la mémoire épisodique et de la mémoire de travail dans le vieillissement normal et pathologique

La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7).

Expression profile of plasticity-related mRNAs in the cortex and hippocampus of young and aged rats and of 3xTg and wild type mice

De récents travaux ont mis en évidence que des dysfonctionnements dans l’expression de gènes impliqués dans la plasticité synaptique contribuent aux déclins cognitifs qu’on observe chez les gens âgés et à la progression de la maladie d’Alzheimer. Notre étude avait comme objectif d’étudier le profil d’expression d’ARNm spécifiques impliqués dans la plasticité synaptique chez des rats jeunes et âgés et chez des souris transgéniques 3xTg et WT. Des expériences en qRT-PCR ont été effectuées dans des extraits de cortex et d’hippocampe de rats jeunes et âgés et de souris 3xTg et WT, respectivement. Les résultats ont démontré une augmentation significative de l’expression d’ARNm MAP1B, Stau2, BDNF, CREB et AGO2 principalement dans l’hippocampe (régions CA1-CA3) des souris 3xTg comparé aux souris WT. Une diminution significative a également été observée pour l’ARNm αCaMKII dans le cortex des souris 3xTg comparé aux souris WT. Contrairement à ces observations, aucun changement n’a été observé pour l’expression de gènes impliqués dans la plasticité synaptique chez les rats âgés comparé aux rats jeunes. Ces résultats démontrent qu’un dysfonctionnement existe réellement au début de la maladie d’Alzheimer dans l’expression de gènes spécifiques impliqués dans la plasticité synaptique et contribue potentiellement à la progression de la maladie en engendrant un déséquilibre entre la LTP et la LTD. De plus, les différences d’expressions sont particulièrement observées dans l’hippocampe (régions CA1-CA3) ce qui est consistant avec les études sur la progression de la maladie d’Alzheimer puisqu’il est connu que la région CA1 de l’hippocampe est la plus vulnérable à l’apparition de la maladie. Ces résultats permettent une meilleure compréhension des événements moléculaires qui deviennent dérégulés à l’apparition de la maladie d’Alzheimer.

Tyrosine-based rivastigmine-loaded organogels in the treatmant of Alzheimer's disease

Faculté de Pharmacie