Synthèse diastéréosélective et énantiosélective de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitués à l’aide de carbénoïdes gem-dizinciques

Les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés sont des composés intéressants dans de nombreux domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse, tout d’abord diastéréosélective puis énantiosélective de ces composés. Nous nous sommes en particulier intéressés à l’utilisation de la zinciocyclopropanation pour l’obtention de ces dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés. Cette méthode consiste en l’utilisation d’un carbénoïde gem-dizincique pour effectuer une réaction de type Simmons-Smith. Cette stratégie a l’avantage d’être diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur qu’est l’oxygène allylique basique. Lors de cette réaction, l’existence d’une réaction compétitive avec un réactif monozincique diminuait l’utilité de la zinciocyclopropanation. L’issue de la réaction s’est avérée dépendre fortement de la nature du carbénoïde utilisé, de la température réactionnelle et de la présence de ZnI2 dans le milieu. L’étude par GCMS de nombreuses conditions pour la formation des différents carbénoïdes a permis d’identifier les paramètres clés conduisant à la zinciocyclopropanation. Ces découvertes ont notamment permis d’étendre la réaction de zinciocyclopropanation aux alcools allyliques portant un seul groupement directeur (ie. non dérivé du 1,4-buténediol). Dans ces conditions, la réaction s’est avérée extrêmement diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur. Afin de fonctionnaliser les zinciocyclopropanes ainsi obtenus, plusieurs réactions de fonctionnalisation in situ ont été développées. Chacune de ces méthodes a montré une conservation totale de la diastéréosélectivité obtenue lors de la réaction de zinciocyclopropanation. La versatilité de la zinciocyclopropanation a donc été démontrée. Avec une méthode diastéréosélective efficace pour la formation de zinciocyclopropanes à partir d’alcools allyliques ne portant qu’un seul groupement directeur, il est devenu possible d’envisager le développement énantiosélectif de la réaction. L’utilisation d’un dioxaborolane énantiopur a permis la zinciocyclopropanation avec de très bons excès énantiomères de divers alcools allyliques chiraux. La présence sur la même molécule d’un lien C–Zn nucléophile est d’un atome de bore électrophile a conduit à un échange bore-zinc in situ, formant un cyclopropylborinate énantioenrichi. La formation de ce composé bicyclique a permis d’obtenir une diastéréosélectivité parfaite. De nombreux alcools allyliques ont pu ainsi être convertis en cyclopropylborinates. Une réaction de Suzuki subséquente a permis la formation de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-trisubstitués avec de très bons excès énantiomères et une excellente diastéréosélectivité. Les cyclopropylborinates obtenus à l’issue de la zinciocyclopropanation énantiosélective se sont avérés être des unités très versatiles puisque de nombreuses méthodes ont pu être développés pour leur fonctionnalisation.

Synthèse de 4-désoxy hexopyrannoses, C-disaccharides et C-glycosides biologiquement actifs

Les glucides constituent la classe de molécules organiques la plus abondante et ceux-ci jouent des rôles cruciaux dans divers processus biologiques. De part leur importance médicinale, la préparation des désoxy-sucres, des C-glycosides et des C-disaccharides est devenue un sujet de pointe en synthèse organique. De façon générale, cette thèse décrit une nouvelle synthèse de novo des 4-désoxy hexopyrannoses en plus de la préparation de C-glycosides biologiquement actifs. De plus, une attention particulière a été portée à la préparation de novo de 4-désoxy-C-disaccharides. Dans un premier temps, le catalyseur de Cr(III) de Jacobsen et un complexe binaphtol/titane ont été utilisés pour réaliser des hétéro-Diels-Alder énantiosélectives. Les dihydropyrannes ainsi générés ont été transformés en 4-désoxy hexopyrannoses présents dans la nature. De cette façon, un dérivé de l’acide ézoaminuroïque, un précurseur de la désosamine et de la néosidomycine, a été préparé suivant cette approche de novo. De plus, à titre comparatif, la néosidomycine a également été fabriquée selon une approche chiron, à partir du méthyl alpha-D-mannopyrannoside. Finalement, une évaluation biologique préliminaire de la néosidomycine a été effectuée sur une la concanavaline-A (Chapitre 2). Dans un deuxième temps, une allylation stéréosélective sur un aldéhyde lié via des liens C-C à une unité mannoside a permis de générer un alcool homoallylique. Cette dernière fonctionnalité a été transformée en 4-désoxy hexopyrannose de configuration D ou L. De cette façon, la préparation de pseudo 4-désoxy-C-disaccharides, de 4-désoxy-C-disaccharides et de pseudo 4-désoxy aza-C-disaccharides a facilement été réalisée. Les rapports diastéréoisomériques de la réaction d’allylation ont été déterminés en plus de la configuration absolue des nouveaux centres stéréogéniques formés. La transformation des alcools homoallyliques en pyrannes poly hydroxylés ou en lactames poly hydroxylés a été réalisée, en plus de la déprotection de certains membres de cette famille pour une évaluation biologique préliminaire sur la concanavaline-A (Chapitre 3). Finalement, la synthèse de C-glycosides biologiquement actifs a été réalisée selon deux volets: i) préparation de 3-C-mannopyrannosyl coumarines et ii) synthèse de C-galactosides, inhibiteurs de la lectine PA-IL. Pour ce faire, le couplage de Heck a été utilisé à partir d’un ester alpha,bêta-insaturé, attaché à une unité glycosidique via des liens C-C, pour générer un dérivé glycosyl cinnamate de méthyle. Cependant, lorsque le 2-iodophénol est utilisé comme partenaire de Heck, la coumarine correspondante a été isolée. Les dérivés C-galactopyrannosyl cinnamates de méthyle représentent de bons inhibiteurs monovalents de la PA-IL avec un Kd aussi bas que 37 micro M (Chapitre 4).

POCN-type Pincer Complexes of NiII and NiIII : synthesis, reactivities, catalytic activities and physical properties

Cette thèse décrit la synthèse, la caractérisation, les réactivités, et les propriétés physiques de complexes divalents et trivalents de Ni formés à partir de nouveaux ligands «pincer» de type POCN. Les ligands POCN de type amine sont préparés d’une façon simple et efficace via l’amination réductrice de 3-hydroxybenzaldéhyde avec NaBH4 et plusieurs amines, suivie par la phosphination de l’amino alcool résultant pour installer la fonction phosphinite (OPR2); le ligand POCN de type imine 1,3-(i-Pr)2PC6H4C(H)=N(CH2Ph) est préparé de façon similaire en faisant usage de PhCH2NH2 en l’absence de NaBH4. La réaction de ces ligands «pincer» de type POCN avec NiBr2(CH3CN)x en présence d’une base résulte en un bon rendement de la cyclométalation du lien C-H situé en ortho aux fonctions amine et phosphinite. Il fut découvert que la base est essentielle pour la propreté et le haut rendement de la formation des complexes «pincer» désirés. Nous avons préparé des complexes «pincer» plan- carrés de type POCN, (POCNRR΄)NiBr, possédant des fonctions amines secondaires et tertiaires qui démontrent des réactivités différentes selon les substituants R et R΄. Par exemple, les complexes possédant des fonctions amines tertiaires ArCH2NR2 (NR2= NMe2, NEt2, and morpholinyl) démontrent des propriétés rédox intéressantes et pourraient être convertis en leurs analogues trivalents (POCNR2)NiBr2 lorsque réagis avec Br2 ou N-bromosuccinimide (NBS). Les complexes trivalents paramagnétiques à 17 électrons adoptent une géométrie de type plan-carré déformée, les atomes de Br occupant les positions axiale et équatoriale. Les analyses «DSC» et «TGA» des ces composés ont démontré qu’ils sont thermiquement stables jusqu’à ~170 °C; tandis que la spectroscopie d’absorption en solution a démontré qu’ils se décomposent thermiquement à beaucoup plus basse température pour regénérer les complexes divalents ne possédant qu’un seul Br; l’encombrement stérique des substitutants amines accélère cette route de décomposition de façon significative. Les analogues NMe2 et N(morpholinyl) de ces espèces de NiIII sont actifs pour catalyser la réaction d’addition de Kharasch, de CX4 à des oléfines telles que le styrène, tandis qu’il fut découvert que l’analogue le moins thermiquement stable (POCNEt2)Ni est complètement inerte pour catalyser cette réaction. Les complexes (POCNRH)NiBr possédant des fonctions amines secondaires permettent l’accès à des fonctions amines substituées de façon non symétrique via leur réaction avec des halogénures d’alkyle. Un autre avantage important de ces complexes réside dans la possibilité de déprotonation pour préparer des complexes POCN de type amide. De telles tentatives pour déprotoner les fonctions NRH nous ont permis de préparer des espèces dimériques possédant des ligands amides pontants. La nature dimérique des ces complexes [P,C,N,N-(2,6-(i-Pr)2PC6H3CH2NR)Ni]2 (R= PhCH2 et Ph) fut établie par des études de diffraction des rayons-X qui ont démontré différentes géométries pour les cœurs Ni2N2 selon le substituant N : l’analogue (PhCH2)N possède une orientation syn des substitutants benzyles et un arrangement ressemblant à celui du cyclobutane du Ni et des atomes d’azote, tandis que l’analogue PhN adopte un arrangement de type diamant quasi-planaire des atomes du Ni et des atomes d’azote et une orientation anti des substituants phényles. Les espèces dimériques ne se dissocient pas en présence d’alcools, mais elles promouvoient l’alcoolyse catalytique de l’acrylonitrile. De façon intéressante, les rendements de ces réactions sont plus élevés avec les alcools possédant des fonctions O-H plus acides, avec un nombre de «turnover» catalytique pouvant atteindre 2000 dans le cas de m-cresol. Nous croyons que ces réactions d’alcoolyse procèdent par activation hétérolytique de l’alcool par l’espèce dimérique via des liaisons hydrogènes avec une ou deux des fonctions amides du dimère. Les espèces dimériques de Ni (II) s’oxydent facilement électrochimiquement et par reaction avec NBS ou Br2. De façon surprenante, l’oxydation chimique mène à l’isolation de nouveaux produits monomériques dans lesquels le centre métallique et le ligand sont oxydés. Le mécanisme d’oxydation fut aussi investigué par RMN, «UV-vis-NIR», «DFT» et spectroélectrochimie.

Complexes pinceurs de type POCOP de Nickel (II) : synthèse, caractérisation, réactivité et applications catalytiques

Ce mémoire décrit la synthèse, la caractérisation spectroscopique et l’étude de la réactivité catalytique d’une nouvelle série de complexes pinceurs de Ni(II) formés à partir du ligand POCOPPh (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H4), très peu étudié dans le cas du nickel. Les études décrites dans ce mémoire examinent l’effet des substituants des phosphines sur les propriétés spectroscopiques et électrochimiques ainsi que les activités catalytiques. La synthèse du ligand a été améliorée par rapport à la procédure connue dans la littérature en diminuant le temps de réaction à 30 min et la température jusqu'à température ambiante. Les composés pinceur (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H3)NiX ont été obtenus avec des rendements variant entre 60% et 88%. Le premier complexe a été synthétisé en faisant réagir le précurseur NiBr2(NCCH3)x avec le ligand POCOPPh pour donner (POCOPPh)NiBr. Ce dernier réagit par la suite avec les sels d’argent et de potassium pour donner 4 nouveaux complexes soient : (POCOPPh)NiCN, (POCOPPh)NiOTf, (POCOPPh)NiOAc et (POCOPPh)NiONO2 (OTf = triflate et OAc = acetate). Vu la réactivité limitée du dérivé bromure, le dérivé (POCOPPh)NiOTf a été utilisé pour la préparation du composé (POCOPPh)NiCCPh. Le dérivé Ni-OTf a été utilisé également pour la synthèse des complexes (POCOPPh)NiR qui ont été détectés par RMN. Ces complexes (POCOPPh)NiR ont montré une stabilité trop faible et donnent des nouveaux complexes de type (POCOPPh)NiX en échangeant l’halogène avec le Mg ou de type (POCOPPh)NiOH en s’hydrolysant. Les espèces cationiques [(POCOPPh)NiNCR][OTf] (R= Me, CHCH2, CHCHMe, C(Me)CH2, NCCH2CH2N(Ph)H) ont été obtenues facilement et avec des bon rendements à partir du (POCOPPh)NiOTf. Tous les composés obtenus ont été caractérisés par la spectroscopie RMN (1H, 13C{1H}, 31P{1H}, 19F{1H}), la spectroscopie IR et la spectroscopie UV-vis. L’analyse élémentaire et l’analyse par la diffraction des rayons X, dont le but est de résoudre la structure à l’état solide, ont été utilisées pour la plupart des complexes. Des études de voltampérométrie cyclique ont été menées pour déterminer la densité électronique des centres métalliques et l’effet des phosphines sur cette propriété électrochimique. Dans le but de déterminer l’effet des substituants des phosphines sur l’activité catalytique des complexes, nous avons évalué les réactivités catalytiques des deux complexes (POCOPPh)NiOTf et (POCOPi-Pr)NiOTf dans la réaction d’hydroamination des oléfines activés et plus spécifiquement l’acrylonitrile. Après optimisation des conditions expérimentales, on a constaté que la réactivité des deux composés sont similaires mais une grande différence apparaît après l’ajout des additifs. En effet, le complexe (POCOPi-Pr)NiOTf donne une bonne activité catalytique en présence de la triéthylamine, tandis que cette activité diminue considérablement en présence d’eau, contrairement au complexe (POCOPPh)NiOTf qui est plus actif en présence d’eau. Dans le cas du complexe (POCOPPh)NiOTf, on a pu montrer que la base se coordonne au nickel dans le produit formé après la réaction d’hydroamination, ce qui diminue l’activité de ce complexe dans certains cas. Également on a exploré la réaction de l’addition du lien O-H sur l’acrylonitrile, et étonnamment le complexe (POCOPPh)NiOTf est beaucoup plus actif que son homologue (POCOPi-Pr)NiOTf dans le cas des alcools aromatiques. Par contre, les alcools aliphatiques restent un défi majeur pour ce genre de complexe. Le mécanisme de cette réaction qui a été proposé montre que l’alcoolyse passe par les deux intermédiaires (POCOPPh)NiOAr et [(POCOPPh)NiOAr][HOAr] mais l’isolation de ces intermédiaires observés par RMN semble être difficile.

Monohalogénocyclopropanations stéréosélectives à l'aide de carbénoïdes de zinc, couplages croisés de cyclopropylsilanols, cyclisations d'iodures d'alkyle catalysées par le nickel

Les cyclopropanes sont des unités qui sont très importantes en raison de leur présence dans de nombreux produits naturels, dans certaines molécules synthétiques ayant une activité biologique, ainsi que dans plusieurs intermédiaires synthétiques. Les travaux décrits dans cet ouvrage portent sur l’halogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques en présence d’un ligand chiral stœchiométrique de type dioxaborolane et de carbénoïdes de zinc substitués dérivés de composés organozinciques et d’haloformes. Nous avons ainsi développé des conditions pour l’iodo-, la chloro- et la fluorocyclopropanation stéréosélective. Une étude mécanistique portant sur la nature des carbénoïdes alpha-chlorés et alpha-bromés a révélé qu’il y a un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Lors de la chlorocyclopropanation, le carbénoïde le plus réactif (alpha-chloré) réagit de façon prédominante en vertu du principe de Curtin-Hammet. Les iodocyclopropanes énantioenrichis ont pu être fonctionnalisés via une réaction d’échange lithium-iode suivie du traitement avec des électrophiles, ou via une réaction de transmétallation au zinc suivie d’un couplage de Negishi. Ainsi, toute une gamme de cyclopropanes 1,2,3-substitués énantioenrichis a pu être synthétisée. Dans l’optique de développer de nouvelles méthodologies de fonctionnalisation des cyclopropanes, nous nous sommes par la suite tournés vers le couplage croisé de type Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols. Dans cette voie synthétique, le groupement silanol a deux fonctions : il sert de groupement proximal basique lors de la cyclopropanation de Simmons-Smith et il subit la transmétallation au cours du couplage croisé. Dans l’étape du couplage croisé, la nature des ligands liés à l’atome de silicium s’est avérée cruciale au bon déroulement de la réaction. Ainsi, l’échange de ligands avec le diéthyl éthérate de trifluoroborane générant le cyclopropyltrifluorosilane in situ est requis pour obtenir de bons rendements. Le dernier volet de cet ouvrage porte sur la cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie homolytique catalysée par le nickel. Une série de composés de type tétrahydronaphtalène et thiochromane ont été préparés selon cette méthode. Une étude mécanistique a confirmé la nature radicalaire de cette réaction et suggère fortement l’action catalytique du nickel. De plus, des études de spectrométrie RMN DOSY ont montré une association entre le complexe de nickel et le substrat ainsi que la base employés dans cette réaction.

Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

Synthèse totale de la pactamycine et d’une sélection d’analogues, progrès vers la synthèse totale de la daphniglaucine C et brève étude d’une transposition allylique réductrice

Il y a plus de cinquante ans, la pactamycine a été isolée en tant qu’agent antitumoral potentiel. Il a été réalisé plus tard qu’il s’agissait en fait d’un agent antibactérien capable d’inhiber la synthèse de protéines lors du procédé de traduction. Récemment, il a même été démontré que certains de ses analogues possèdent des propriétés antiprotozoaires prometteuses. La présente thèse détaille la première synthèse totale de la pactamycine, entreprise au sein du groupe Hanessian, ainsi que la préparation d’une sélection d’analogues testés pour leurs propriétés biologiques. En outre, la daphniglaucine C appartient à une vaste famille de composés naturels isolés des feuilles du daphniphyllum au cours des dix dernières années. Bien que relativement peu d’information soit connue par rapport à l’activité biologique de la daphniglaucine C, la synthèse de celle-ci représente certainement un défi intéressant pour un chimiste organicien. Au passage, nos efforts vers la synthèse totale du composé cible auront permis d’explorer l’emploi de plusieurs méthodes en vue de la formation de centres quaternaires. De plus, un réarrangement réductif atypique, catalysé au palladium à partir d’alcools allyliques non-activés, a été étudié et employé afin de générer une sélection de pyrrolidines polysubstituées.

Synthèse d’un inhibiteur de la rénine, l’aliskiren et développement de méthodes catalytiques d’alkylation asymétrique

Une nouvelle approche pour la synthèse de l’aliskiren, un puissant inhibiteur de la rénine pour le traitement de l’hypertension chez l’homme, a été développée. De cette approche, des étapes clés tels qu’une allylation avec un des catalyseurs de MacMillan, une cyclisation par métathèse (RCM) pour la préparation d’une lactone à neuf membres et une séquence de réactions d’aziridination diastéréosélective/réarrangement de cycle par une catalyse acide donnant un produit aminohydroxylé ont permis de compléter la synthèse de l’aliskiren en 11 étapes. Durant l’élaboration de la séquence de réactions pour la préparation de l’aliksiren, il a été noté que la lactone à neuf membres avait une facilité à se réarranger via des intermédiaires quinonoïdaux et les produits issus de cette tendance ont été analysés. De plus, une étude sur la réaction de RCM, donnant la lactone à neuf membres, a montré une dépendance envers la nature diastéréomérique du substrat de départ. Une méthodologie d’alpha-allylation asymétrique de cétones catalysée au palladium, tirant avantage d’un ligand chiral PHOX, a été explorée et utilisée en vue de la synthèse de l’aliskiren. De cette méthode, une étude pour la synthèse de produits alpha-allylcétones acycliques a été démontrée et un effet d’additif sur la sélectivité et la vitesse de réaction a été découvert. De plus, la production d’un intermédiaire avancé d’un produit d’intérêts a été accomplie et la nature de la contribution de l’additif a été investiguée. Les produits obtenus depuis la méthodologie d’allylation catalysée au palladium et la formation d’intermédiaire cationique des certains dérivés de la synthèse de l’aliskiren ont inspirés une nouvelle approche faisant appel à des techniques d’alkylation en catalyse acide pour la formation de produits diaryliques. Il a été trouvé que le catalyseur de chlorure d’or(III) et de triflate de bismuth(III) étaient particulièrement efficaces, démontrant une différence de cinétique pour la réactivité d’un mélange diastéréoisomériques d’alcools alpha-substitués de départ.

Activation chimiosélective et dérivatisation d’amides et d'alcools : synthèse de plusieurs groupements fonctionnels et hétérocycles

Un objectif majeur en chimie organique est le développement de méthodes de synthèses générales, simples et peu coûteuses permettant la modification efficace des ressources naturelles en différents produits d’intérêt public. En particulier, la recherche de méthodes chimiosélectives et de méthodes dites « vertes » représente un intérêt croissant pour le secteur industriel (dont le domaine pharmaceutique). En fait, l’application en synthèse sur grande échelle de procédés catalytiques, sélectifs et utilisant des conditions douces permet de réduire le volume de déchets et la demande énergétique, minimisant ainsi les coûts de production et les effets néfastes sur l’environnement. Dans ce contexte, le groupe de recherche du Professeur André B. Charette de l’Université de Montréal s’intéresse au développement de méthodes générales et chimiosélectives permettant la transformation de fonctionnalités aisément accessibles tels que les amides et les alcools. La fonction amide, aussi appelée liaison peptidique dans les protéines, est présente dans diverses familles de molécules naturelles et est couramment employée comme intermédiaire synthétique dans la synthèse de produits d’intérêt pharmaceutique. Le groupement alcool est, quant à lui, l’une des fonctionnalités les plus abondantes dans la nature, intrinsèquement et largement utilisé en chimie de synthèse. Dans le cadre de cette thèse, des transformations simples, générales et chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires et tertiaires, ainsi que sur des alcools primaires et secondaires. La première partie de ce manuscrit se penche sur l’activation de la fonction amide par l’anhydride triflique (Tf2O), suivie de l’addition nucléophile de différents réactifs permettant ainsi la formation de plusieurs groupements fonctionnels versatiles, parfois indispensables, couramment employés en chimie organique tels que les aldimines, les aldéhydes, les amines, les cétones, les cétimines et des dérivés de la fonction amidrazone. Cette dernière fonctionnalité a également été utilisée dans des réactions successives vers la formation d’hétérocycles. De ce fait, des 1,2,4-triazoles ont été formés suite à une cyclodéshydratation initiée en conditions thermiques et faiblement acides. D’autre part, des 3-aminoindazoles ont été synthétisés par une fonctionnalisation C–H catalysée par un sel de palladium (II). La deuxième partie de la thèse est consacrée à la réaction de Mitsunobu en conditions acides, permettant ainsi la substitution nucléophile d’alcools en présence de carbamines (ou amines ne possédant pas de groupement électro-attracteurs). Ce type de nucléophile, basique lorsqu’utilisé comme base libre (avec un pKa se situant au-dessus de 13 dans le DMSO), n’est intrinsèquement pas compatible dans les conditions standards de la réaction de Mitsunobu. Contrairement aux conditions usuelles multi-étapes employant la réaction de Mitsunobu, la méthode développée au cours de cette étude permet la formation d’amines substituées en une seule étape et ne requiert pas l’emploi de groupements protecteurs.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Direct catalytic macrolactonization and application of the phase separation strategy in complex molecule synthesis

Les macrolactones sont des squelettes structuraux importants dans de nombreuses sphères de l’industrie chimique, en particulier dans les marchés pharmaceutiques et cosmétiques. Toutefois, la stratégie traditionnelle pour la préparation de macrolactones demeure incommode en requérant notamment l’ajout (super)stœchiométrique d’agents activateurs. Conséquemment, des quantités stœchiométriques de sous-produits sont générées; ils sont souvent toxiques, dommageables pour l’environnement et nécessitent des méthodes de purification fastidieuses afin de les éliminer. La présente thèse décrit le développement d’une macrolactonisation efficace catalysée au hafnium directement à partir de précurseurs portant un acide carboxylique et un alcool primaire, ne générant que de l’eau comme sous-produit et ne nécessitant pas de techniques d’addition lente et/ou azéotropique. Le protocole a également été adapté à la synthèse directe de macrodiolides à partir de mélanges équimolaires de diols et de diacides carboxyliques et à la synthèse de dimères tête-à-queue de seco acides. Des muscs macrocycliques ainsi que des macrolactones pertinentes à la chimie médicinale ont pu être synthétisés avec l’approche développée. Un protocole pour l’estérification directe catalysée au hafnium entre des acides carboxyliques et des alcools primaires a aussi été développé. Différentes méthodes pour la macrolactonisation catalytique directe entre des alcools secondaires et des acides carboxyliques ont été étudiées. En outre, la stratégie de séparation de phase en macrocyclisation en débit continu a été appliquée lors de la synthèse totale formelle de la macrolactone ivorenolide A. Les étapes-clés de la synthèse incluent une macrocyclisation par le couplage d’alcynes de Glaser-Hay et une réaction de métathèse d’alcènes Z-sélective.