Predictors and Consequences of Simultaneous Alcohol and Cannabis Use in Adolescents

Background/Aims: The simultaneous use of alcohol and cannabis is common among adolescents, but has been little studied. In this study, we examine predictors and consequences of this behavior in a population-based sample of high school students. Method: Self-reports were obtained from students in Quebec (Canada) followed throughout high school (N=6589). Logistic regressions were used to test the association between individual, family, and peerrelated predictors in grades 7–8 and simultaneous alcohol and cannabis use in grade 10, as well as between simultaneous alcohol and cannabis use in grade 10 and experiencing 3 or more substance-related problems of various types (legal, physical, etc.) in grade 11. Results: Most predictors in grades 7–8 were associated with simultaneous alcohol and cannabis use in grade 10. Only variables reflecting early-onset substance use involvement — alcohol intoxication, cannabis use, and drug use by close friend(s) — remained predictive in a multivariate model. Simultaneous alcohol and cannabis use was associated with increased substance-related problems in grade 11, above and beyond baseline problems and the concurrent use of the two substances in separate episodes in grade 10. Conclusions: Simultaneous alcohol and cannabis use 1) is anticipated by multiple psychosocial risk factors which come together with individual and peer substance use in early high school and 2) is independently predictive of subsequent substance-related problems. Providing adolescents with adequate information regarding the potential harm of simultaneous use may be a useful prevention strategy.

Direct functionalization of heterocyclic and non-heterocyclic arenes

L’application des métaux de transition à la fonctionnalisation directe a ouvert la voie à une nouvelle classe de réactions pour la formation de liens carbone-carbone. De par l'omniprésence des liaisons C–H, l’introduction de nouvelles fonctionnalités chimiques par voie directe et pré-activation minimale s’impose comme une stratégie de synthèse très attrayante. Ainsi, il est envisageable de préparer de manière rapide et efficace des supports complexes menant à des molécules complexes, qui pourraient être utiles dans divers domaines de la chimie. L'objectif principal de la présente thèse vise la fonctionnalisation directe des arènes hétérocycliques et non hétérocycliques et, plus précisément, les techniques d’arylation. Dans un premier temps, nous allons aborder le thème de l’arylation directe tout en mettant l’accent sur les pyridines (Chapitre 1). Ces molécules sont à la base d'une multitude de composés biologiquement actifs et jouent un rôle important dans le domaine des sciences des matériaux, de l’agrochimie et de la synthèse des produits naturels. Dans un deuxième temps, nous discuterons de nos travaux sur l’arylation directe catalysé par un complex de palladium sur des ylures de N-iminopyridinium en soulignant la dérivatisation du sel de pyridinium après une phénylation sp2 (Chapitre 2). L’étude de ce procédé nous a permis de mettre en lumière plusieurs découvertes importantes, que nous expliquerons en détails une à une : l’arylation benzylique directe lorsque des ylures N-iminopyridinium substituées avec un groupement alkyl à la position 2 sont utilisés comme partenaires dans la réaction; les allylations Tsuji-Trost catalysée par un complex de palladium; et l’alkylation directe et sans métal via une catalyse par transfert de phase. Plusieurs défis restent à relever pour le développement de procédés directs utilisant des métaux de transition peu coûteux, d’autant plus que la synthèse par transformation directe des pyridines 2-alcényles, lesquelles sont pertinentes sur le plan pharmacologique, n’a pas encore été rapportée à ce jour. Avec cette problématique en tête, nous avons réussi à mettre au point une alcénylation directe catalysé par un complex de cuivre sur des ylures de N-iminopyridinium. Nous discuterons également d’une nouvelle méthode pour la préparation des iodures de vinyle utilisés dans les couplages. Ces réactions sont non seulement remarquablement chimiosélectives, mais sont aussi applicables à plusieurs substrats (Chapitre 3). En optimisant ce procédé direct, nous avons découvert une façon unique de synthétiser les pyrazolo[1,5-a]pyridines 2-substituées (Chapitre 4). Le mécanisme global met en jeu une séquence tandem de fonctionnalisation-cyclisation directe et un procédé direct en cascade, qui n’avais jamais été rapporté. Cela simplifie ansi la synthèse autrement compliquée de ces substrats en y apportant une solution à un problème de longue date. Dans les deux derniers chapitres, nous examinerons en détail les techniques d’arylation directe qui n'impliquent pas les partenaires de couplage hétérocycliques. Entre autres, au Chapitre 5, nous soulignerons notre découverte d’un umpolung dirigé et catalysé par un complexe de palladium du benzène et de quelques autres dérivés arènes. Il s’agit là du premier cas de fonctionnalisation directe dans laquelle le groupe directeur se trouve sur le partenaire halogène et il s’ajoute à la courte liste d’exemples connus dans la littérature rapportant une arylation directe du benzène. Finalement, au Chapitre 6, nous passerons en revue une nouvelle arylation directe catalysée au fer, qui se veut un procédé peu coûteux, durable et présentant une économie d’atomes. Nous discutons des substrats possibles ainsi des études mécanistiques réalisés.

La consommation d'alcool chez les Canadiens âgés de 55 ans et plus : étude des différences sur 10 ans et de l'association avec la perception de la santé.

Cette thèse vise un apport conceptuel et empirique au sujet du rapport à l’alcool chez les hommes et les femmes âgés de 55 ans et plus provenant de la population générale du Canada. Les deux objectifs généraux sont de mieux comprendre l’influence du contexte social/environnemental sur la consommation d’alcool des adultes âgés et de mieux comprendre la relation entre la consommation d’alcool et la santé. La thèse est composée de deux articles empiriques associés à chacun des objectifs. Plus précisément, le premier article tente d’évaluer l’impact des changements associés à l’alcool depuis les années 1990 dans le contexte canadien sur la consommation d’alcool (effet période) en comparant des adultes âgés de 55 à 74 ans provenant de deux enquêtes populationnelles canadiennes : CADS de 1994 (Canada’s Alcohol and other Drugs Survey) et GENACIS de 2004 (GENder, Alcohol, and Culture: an International Study). Il vérifie également si le contexte a un effet significatif sur les différences observées en tenant compte de l’âge, de la perception subjective de la santé et de la composition sociodémographique des échantillons. Les résultats montrent que les taux de buveurs, de consommation excessive, de buveurs de bière et de vin sont plus élevés en 2004, dans un contexte social/environnemental plus favorable à l’alcool. De plus, les profils de consommation d’alcool ne diffèrent pas entre 1994 et 2004 (volume, fréquence, quantité, quantité maximale), signifiant probablement l’influence des changements physiques qui accompagnent le vieillissement normal sur la modulation de la consommation d’alcool avec l’âge. Le deuxième article vise à dégager une typologie de buveurs et de non-buveurs chez les adultes âgés canadiens, à évaluer comment cette typologie est associée à l’état de santé ainsi qu’à comparer le rôle de l’alcool à celui d’un ensemble d’autres déterminants de la santé dans l’association à la santé (ici santé autoperçue). Les résultats issus de l’enquête GENACIS de 2004 montrent que les buveurs se perçoivent en meilleure santé que les non-buveurs, peu importe le profil de consommation d’alcool rapporté. Il est probable que l’état de santé autoperçue dicte le statut de buveur ou de non-buveur et non pas l’inverse. Les résultats montrent aussi que les caractéristiques démographiques, psychosociales et les comportements liés à la santé des adultes âgés sont davantage associés à la perception de leur santé que leur consommation (ou non-consommation) d’alcool seule. Les résultats de ce second article indiquent notamment que les bienfaits de la consommation d’alcool se définissent probablement par la biologie, mais pas seulement par la biologie. Il est recommandé de poursuivre l’étude du rapport à l’alcool chez les adultes âgés qui peut varier d’une cohorte et d’une période à l’autre. D’un point de vue de santé publique, la conceptualisation d’un modèle de santé qui cible les adultes âgés implique une meilleure compréhension de l’impact de la consommation d’alcool et d’autres déterminants de la santé sur l’état de santé. Les contributions et implications pratiques de la thèse ainsi que les principales limites et pistes de futures recherches sont présentées dans la discussion.

The role of ubiquitination and deubiquitination in the regulation of BRCA1 function during genotoxic stress

BRCA1 est un suppresseur de tumeur majeur jouant un rôle dans la transcription, la réparation de l’ADN et le maintien de la stabilité génomique. En effet, des mutations dans le gène BRCA1 augmentent considerablement le risque de cancers du sein et de l’ovaire. BRCA1 a été en majorité caractérisé pour son rôle dans la réparation de l’ADN par la voie de recombinaison homologue (HR) en présence de bris double brins, par example, induits par l’irradiation gamma (IR). Cependant, la fonction de BRCA1 dans d’autres voies de réparation de l’ADN, comme la réparation par excision de nucléotides (NER) ou par excision de base (BER), demeurent toutefois obscures. Il est donc important de comprendre la régulation de BRCA1 en présence d’agents génotoxiques comme le méthyle méthanesulfonate (MMS) ou l’UV, qui promouvoient le BER et le NER respectivement. Nos observations suggèrent que BRCA1 est dégradée par le protéasome après traitement avec le MMS ou les UV, et non avec l’IR. Par ailleurs, cette dégradation semble compromettre le recrutement de Rad51, suggérant que la voie de HR est inhibée. Nos résultats suggèrent que la HR est inhibée afin d’éviter l’activation simultanée de multiples voies de réparation. Nous avons aussi observé que la dégradation BRCA1 est réversible et que la restauration des niveaux de BRCA1 coïncide avec le recrutement de Rad51 aux sites de dommages. Cela suggère que la HR est réactivée tardivement par les bris double brins générés suite à l’effondrement des fourches de réplication. Ayant observé que BRCA1 est hautement régulé par l’ubiquitination et est ciblé par le protéasome pour dégradation, nous avons émis une hypothèse que BRCA1 est régulé par des déubiquitinases. Cela amène à caractériser plus en profondeur par un criblage en déplétant les déubiquitinases individuellement par RNAi et en observant leur effet sur le recrutement de BRCA1 et des protéines reliées à cette voie. Un criblage préliminaire nous a permi d’identifié candidats potentiels tel que BAP1, CXORF53, DUB3, OTUB1 et USP36.

The costs of alcohol, illegal drugs, and tobacco in Canada, 2002.

Objective: The aim of this study was to estimate costs attributable to substance use and misuse in Canada in 2002. Method: Based on information about prevalence of exposure and risk relations for more than 80 disease categories, deaths, years of life lost, and hospitalizations attributable to substance use and misuse were estimated. In addition, substance-attributable fractions for criminal justice expenditures were derived. Indirect costs were estimated using a modified human capital approach. Results: Costs of substance use and misuse totaled almost Can. $40 billion in 2002. The total cost per capita for substance use and misuse was about Can. $1,267: Can. $463 for alcohol, Can. $262 for illegal drugs, and Can. $541 for tobacco. Legal substances accounted for the vast majority of these costs (tobacco: almost 43% of total costs; alcohol: 37%). Indirect costs or productivity losses were the largest cost category (61%), followed by health care (22%) and law enforcement costs (14%). More than 40,000 people died in Canada in 2002 because of substance use and misuse: 37,209 deaths were attributable to tobacco, 4,258 were attributable to alcohol, and 1,695 were attributable to illegal drugs. A total of about 3.8 million hospital days were attributable to substance use and misuse, again mainly to tobacco. Conclusions: Substance use and misuse imposes a considerable economic toll on Canadian society and requires more preventive efforts.

Drugs, alcohol, and criminal behaviour : a profile of inmates in canadian federal institutions

The scientific literature often mentions that there is a statistical connection between alcohol and drug consumption and criminal behaviour. However, there is little information available which would make it possible to quantify this connection, and specify the impact that drugs and alcohol have on criminal behaviour. Consumption of psychoactive substances has two major effects: intoxication and addiction. These effects are related, respectively, to the psycho-pharmacological and economic-compulsive models of the connection between drugs and crime. The first model associates drug use and intoxication with a decrease in cognitive functions and a lack of self-control, leading to aggressive impulses, violence and lack of inhibitions. The second model refers to the huge costs that are associated with being addicted to certain drugs. A person addicted to these drugs would need to engage in lucrative criminal activities in order to pay for them. This article explores and attempts to further define the links between alcohol, illicit drugs and criminal behaviour, taking into account the types of drugs consumed and the types of criminal behaviour displayed.

Use of anti-infective drugs during pregnancy : prevalence, predictors of use and the risk of preterm birth and small-for-gestational-age newborns

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA.

The Role of Second Generation Antiretroviral Drugs in HIV-1 Subtype B and non-B Variants Harboring Natural Polymorphisms and Drug Resistance Mutations.

Cette thèse traite de la résistance du VIH-1 aux antirétroviraux, en particulier de l'activité antivirale de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ainsi que des inhibiteurs de protéase (IP). Nous avons exploré l’émergence et la spécificité des voies de mutations qui confèrent la résistance contre plusieurs nouveaux INNTI (étravirine (ETR) et rilpivirine (RPV)) (chapitres 2 et 3). En outre, le profil de résistance et le potentiel antirétroviral d'un nouvel IP, PL-100, est présenté dans les chapitres 4 et 5. Pour le premier projet, nous avons utilisé des sous-types B et non-B du VIH-1 pour sélectionner des virus résistants à ETR, et ainsi montré que ETR favorise l’émergence des mutations V90I, K101Q, E138K, V179D/E/F, Y181C, V189I, G190E, H221H/Y et M230L, et ce, en 18 semaines. Fait intéressant, E138K a été la première mutation à émerger dans la plupart des cas. Les clones viraux contenant E138K ont montré un faible niveau de résistance phénotypique à ETR (3,8 fois) et une diminution modeste de la capacité de réplication (2 fois) par rapport au virus de type sauvage. Nous avons également examiné les profils de résistance à ETR et RPV dans les virus contenant des mutations de résistance aux INNTI au début de la sélection. Dans le cas du virus de type sauvage et du virus contenant la mutation unique K103N, les premières mutations à apparaître en présence d’ETR ou de RPV ont été E138K ou E138G suivies d’autres mutations de résistance aux INNTI. À l’inverse, dans les mêmes conditions, le virus avec la mutation Y181C a évolué pour produire les mutations V179I/F ou A62V/A, mais pas E138K/G. L'ajout de mutations à la position 138 en présence de Y181C n'augmente pas les niveaux de résistance à ETR ou RPV. Nous avons également observé que la combinaison de Y181C et E138K peut conduire à un virus moins adapté par rapport au virus contenant uniquement Y181C. Sur la base de ces résultats, nous suggérons que les mutations Y181C et E138K peuvent être antagonistes. L’analyse de la résistance au PL-100 des virus de sous-type C et CRF01_AE dans les cellules en culture est décrite dans le chapitre 4. Le PL-100 sélectionne pour des mutations de résistance utilisant deux voies distinctes, l'une avec les mutations V82A et L90M et l'autre avec T80I, suivi de l’addition des mutations M46I/L, I54M, K55R, L76F, P81S et I85V. Une accumulation d'au moins trois mutations dans le rabat protéique et dans le site actif est requise dans chaque cas pour qu’un haut niveau de résistance soit atteint, ce qui démontre que le PL-100 dispose d'une barrière génétique élevée contre le développement de la résistance. Dans le chapitre 5, nous avons évalué le potentiel du PL-100 en tant qu’inhibiteur de protéase de deuxième génération. Les virus résistants au PL-100 émergent en 8-48 semaines alors qu’aucune mutation n’apparaît avec le darunavir (DRV) sur une période de 40 semaines. La modélisation moléculaire montre que la haute barrière génétique du DRV est due à de multiples interactions avec la protéase dont des liaison hydrogènes entre les groupes di-tétrahydrofuranne (THF) et les atomes d'oxygène des acides aminés A28, D29 et D30, tandis que la liaison de PL-100 est principalement basée sur des interactions polaires et hydrophobes délocalisées à travers ses groupes diphényle. Nos données suggèrent que les contacts de liaison hydrogène et le groupe di-THF dans le DRV, ainsi que le caractère hydrophobe du PL-100, contribuent à la liaison à la protéase ainsi qu’à la haute barrière génétique contre la résistance et que la refonte de la structure de PL-100 pour inclure un groupe di-THF pourrait améliorer l’activité antivirale et le profil de résistance.