Synthèse de motifs biarylés : fonctionnalisation directe catalysée par des métaux de transition d’espèces aromatiques non activées

Dans ce mémoire sont décrites deux méthodologies impliquant la synthèse de biaryles via l’arylation directe d’espèces aromatiques non activées, catalysée par différents éléments de transition. La première partie présente les résultats obtenus dans le cadre du développement d’une méthode simple d’arylation directe du benzène catalysée au palladium. Cette méthodologie a l’avantage de procéder sans l’ajout de ligand phosphine généralement utilisé dans les systèmes catalytiques avec le palladium et par conséquent cette réaction peut évoluer à l’air libre sans nul besoin d’une atmosphère inerte. Il est proposé que le mécanisme de formation de ces motifs biarylés pourrait passer par la mise en place d’un palladium d’espèce cationique. Ces composés pourraient éventuellement s’avérer intéressants dans la synthèse de produits pharmaceutiques comportant un motif biphényle de ce type. La deuxième partie est consacrée à une méthodologie très attrayante utilisée pour la synthèse des biphényles impliquant le fer comme catalyseur. Plusieurs catalyseurs à base de rhodium, palladium et ruthénium ont démontré leur grande efficacité dans les processus de couplage direct (insertion C-H). Cette méthodologie consiste en la première méthode efficace d’utilisation d’un catalyseur de fer dans les couplages directs sp2-sp2 avec les iodures d’aryles et iodures d’hétéroaryles. Les avantages du fer, impliquent sans contredit, des coûts moindres et des impacts environnementaux bénins. Les conditions réactionnelles sont douces, la réaction peut tolérer la présence de plusieurs groupements fonctionnels et cette dernière peut même se produire à température ambiante. La transformation s’effectue généralement avec de très bons rendements et des études mécanistiques ont démontré que le processus réactionnel était radicalaire.

Direct functionalization of heterocyclic and non-heterocyclic arenes

L’application des métaux de transition à la fonctionnalisation directe a ouvert la voie à une nouvelle classe de réactions pour la formation de liens carbone-carbone. De par l'omniprésence des liaisons C–H, l’introduction de nouvelles fonctionnalités chimiques par voie directe et pré-activation minimale s’impose comme une stratégie de synthèse très attrayante. Ainsi, il est envisageable de préparer de manière rapide et efficace des supports complexes menant à des molécules complexes, qui pourraient être utiles dans divers domaines de la chimie. L'objectif principal de la présente thèse vise la fonctionnalisation directe des arènes hétérocycliques et non hétérocycliques et, plus précisément, les techniques d’arylation. Dans un premier temps, nous allons aborder le thème de l’arylation directe tout en mettant l’accent sur les pyridines (Chapitre 1). Ces molécules sont à la base d'une multitude de composés biologiquement actifs et jouent un rôle important dans le domaine des sciences des matériaux, de l’agrochimie et de la synthèse des produits naturels. Dans un deuxième temps, nous discuterons de nos travaux sur l’arylation directe catalysé par un complex de palladium sur des ylures de N-iminopyridinium en soulignant la dérivatisation du sel de pyridinium après une phénylation sp2 (Chapitre 2). L’étude de ce procédé nous a permis de mettre en lumière plusieurs découvertes importantes, que nous expliquerons en détails une à une : l’arylation benzylique directe lorsque des ylures N-iminopyridinium substituées avec un groupement alkyl à la position 2 sont utilisés comme partenaires dans la réaction; les allylations Tsuji-Trost catalysée par un complex de palladium; et l’alkylation directe et sans métal via une catalyse par transfert de phase. Plusieurs défis restent à relever pour le développement de procédés directs utilisant des métaux de transition peu coûteux, d’autant plus que la synthèse par transformation directe des pyridines 2-alcényles, lesquelles sont pertinentes sur le plan pharmacologique, n’a pas encore été rapportée à ce jour. Avec cette problématique en tête, nous avons réussi à mettre au point une alcénylation directe catalysé par un complex de cuivre sur des ylures de N-iminopyridinium. Nous discuterons également d’une nouvelle méthode pour la préparation des iodures de vinyle utilisés dans les couplages. Ces réactions sont non seulement remarquablement chimiosélectives, mais sont aussi applicables à plusieurs substrats (Chapitre 3). En optimisant ce procédé direct, nous avons découvert une façon unique de synthétiser les pyrazolo[1,5-a]pyridines 2-substituées (Chapitre 4). Le mécanisme global met en jeu une séquence tandem de fonctionnalisation-cyclisation directe et un procédé direct en cascade, qui n’avais jamais été rapporté. Cela simplifie ansi la synthèse autrement compliquée de ces substrats en y apportant une solution à un problème de longue date. Dans les deux derniers chapitres, nous examinerons en détail les techniques d’arylation directe qui n'impliquent pas les partenaires de couplage hétérocycliques. Entre autres, au Chapitre 5, nous soulignerons notre découverte d’un umpolung dirigé et catalysé par un complexe de palladium du benzène et de quelques autres dérivés arènes. Il s’agit là du premier cas de fonctionnalisation directe dans laquelle le groupe directeur se trouve sur le partenaire halogène et il s’ajoute à la courte liste d’exemples connus dans la littérature rapportant une arylation directe du benzène. Finalement, au Chapitre 6, nous passerons en revue une nouvelle arylation directe catalysée au fer, qui se veut un procédé peu coûteux, durable et présentant une économie d’atomes. Nous discutons des substrats possibles ainsi des études mécanistiques réalisés.

Synthesis of 2-Substituted-Pyrazolo[1,5-a]pyridines from N-Iminopyridinium Ylides

Cette thèse décrit le développement et la méthodologie pour la synthèse de 2-pyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle. Des dérivés de chaque ylure de N-iminopyridinium et d’halogénures de styryle ont été utilisés pour la synthèse de plusieurs composés avec un intérêt pharmaceutique. Le premier chapitre présente les précédents littéraires pour la synthèse de pyrazolopyridines. Spécifiquement trois types différents de synthèse seront présentés en détail. L’importance biologique de ces composés sera discutée. La vue d’ensemble des travaux développés dans notre groupe de recherche pour la synthèse des produits de départ sera présentée brièvement. Finalement, la science intéressante qui a apporté cette idée de recherche sera révélée. Le deuxième chapitre décrit les résultats des optimisations étudiées pour la synthèse des 2-phénylpyrazolo[1,5-a]pyridines à partir d’ylures de N-benzoyl-iminopyridinium et d’iodure de styryle. Chaque substrat de la réaction a été étudié individuellement afin d’être optimisé; les ratios, les solvants, la température du milieu réactionnel et le temps optimal de la réaction ont aussi été explorés. Le troisième chapitre présente l’étendue de la synthèse des pyrazolopyridines. L’étendue de la réaction inclut les dérivés des halogénures de styryle. L’étendue de la réaction a été élargie aux dérivés d’ylures de N-iminopyridinium et ils incluent des groupements donneurs d’électrons ainsi que des groupements pauvres en électrons. Des groupements exotiques d’iodure et de bromure de vinyle ont aussi été explorés. Le quatrième chapitre démontre les études mécanistiques que l’on a faites pour mieux comprendre les cycles catalytiques qui ont lieu durant la réaction. Des études de cyclisation avec les ylures de N-iminopyridinium ont été explorées pour les produits de départ suivants : iodure de styryle et phényl acetylène.

Intramolecular Direct Functionalization of Cyclopropanes via Silver-Mediated, Palladium Catalysis

Au cours de la dernière décennie, le domaine de la fonctionnalisation directe des liens C–H a connu un intérêt croissant, en raison de la demande de processus chimiques moins dispendieux, plus efficaces et plus écologiques. . Les cyclopropanes représentent un motif structural souvent retrouvé dans des agents biologiquement actifs importants et dans des intermédiaires de synthèse permettant l'accès à des architectures complexes. Malgré leur valeur intrinsèque, la fonctionnalisation directe des cyclopropanes n’a pas été largement explorée. Ce mémoire traitera de deux méthodologies liées, mais tout aussi différentes, impliquant la fonctionnalisation directe des liens C–H cyclopropaniques impliquant des réactions intramoléculaires catalysées par un complex de palladium et assistées par l’argent. Le premier chapitre présentera d’abord un bref survol de la littérature sur les fondements de la fonctionnalisation directe ainsi que les contributions majeures réalisées dans ce domaine. L’accent sera notamment mis sur la fonctionnalisation des centres sp3 et sera souligné par des exemples pertinents. Les découvertes clés concernant le mécanisme et les cycles catalytiques de ces processus seront discutées. Le second chapitre décrira comment les 2-bromoanilides peuvent être utilisés pour accéder à des motifs particuliers de type spiro 3,3’ oxindoles cyclopropyliques. L'optimisation et l’étendue de la réaction seront abordés, suivis par des études mécanistiques réfutant l’hypothèse de la formation d’un intermédiaire palladium-énolate. Ces études mécanistiques comprennent une étude cinétique de l'effet isotopique ainsi que des études sur épimérisation; celles-ci ont confirmé que la réaction se produit par arylation directe. Sur la base des résultats obtenus dans le deuxième chapitre, nous aborderons ensuite la fonctionnalisation directe des benzamides cyclopropyliques lesquels, après une ouverture de cycle, donneront de nouveaux produits benzo [c] azépine-1-ones (chapitre trois). Après avoir présenté une brève optimisation et l’étendue de la réaction, nous discuterons des études mécanistiques impliquées à déduire l'ordre des événements dans le cycle catalytique et à déterminer le rôle des réactifs. Celles-ci permetteront de conclure que la fonctionnalisation de l’unité cyclopropyle se produit avant l’ouverture de cycle et que l'acétate est responsable de la déprotonation-métalation concertée. Le dernier chapitre (chapitre quatre) traitera en rétrospective de ce qui a été appris à partir de deux méthodologies divergentes et connexes et de comment ces résultats peuvent être exploités pour explorer d’autres types de fonctionnalisations directes sur des cyclopropanes.

Visible-light-mediated synthesis of helicenes in batch and continuous flow systems

Le présent mémoire décrit le développement d’une méthode de synthèse des hélicènes catalysée par la lumière visible. Les conditions pour la formation de [5]hélicène ont été établies par une optimisation du photocatalyseur, du solvant, du système d’oxydation et du temps réactionnel. Suite aux études mécanistiques préliminaires, un mécanisme oxydatif est proposé. Les conditions optimisées ont été appliquées à la synthèse de [6]hélicènes pour laquelle la régiosélectivité a été améliorée en ajoutant des substituants sur la colonne hélicale. La synthèse de thiohélicènes a aussi été testée en utilisant les mêmes conditions sous irradiation par la lumière visible. La méthode a été inefficace pour la formation de benzodithiophènes et de naphtothiophènes, par contre elle permet la formation du phenanthro[3,4-b]thiophène avec un rendement acceptable. En prolongeant la surface-π de la colonne hélicale, le pyrène a été fusionné aux motifs de [4]- et [5]hélicène. Trois dérivés de pyrène-hélicène ont été synthétisés en utilisant les conditions optimisées pour la photocyclisation et leurs caractéristiques physiques ont été étudiées. La méthode de cyclisation sous l’action de la lumière visible a aussi été étudiée en flux continu. Une optimisation du montage expérimental ainsi que de la source lumineuse a été effectuée et les meilleures conditions ont été appliquées à la formation de [5]hélicène et des trois dérivés du pyrène-hélicène. Une amélioration ou conservation des rendements a été observée pour la plupart des produits formés en flux continu comparativement à la synthèse en batch. La concentration de la réaction a aussi été conservée et le temps réactionnel a été réduit par un facteur de dix toujours en comparaison avec la synthèse en batch.

Carbon-carbon bond formation : from transition metal catalysis to base-promoted homolytic aromatic substitution

Cette thèse de doctorat porte sur la catalyse à partir de métaux de transition et sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base visant à former de nouvelles liaisons C–C, et à ainsi concevoir de nouvelles structures chimiques. Au cours des vingt dernières années, des nombreux efforts ont été réalisés afin de développer des méthodologies pour la fonctionnalisation de liens C–H, qui soient efficaces et sélectives, et ce à faible coût et en produisant le minimum de déchets. Le chapitre d'introduction donnera un aperçu de la fonctionnalisation directe de liens C–H sur des centres sp2 et sp3. Il sera également discuté dans cette partie de certains aspects de la chimie radicalaire reliés a ce sujet. Les travaux sur la fonctionnalisation d’imidazo[1,5-a]pyridines catalysée par des compleces de ruthénium seront présentés dans le chapitre 2. Malgré l'intérêt des imidazo[1,5-a]azines en chimie médicinale, ces composés n’ont reçu que peu d'attention dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C–H. L'étendue de la réaction et l'influence des effets stériques et électroniques seront détaillés. Les cyclopropanes représentent les 10ème cycles carbonés les plus rencontrés dans les petites molécules d’intérêt pharmacologique. Ce sont aussi des intermédiaires de synthèse de choix pour la création de complexité chimique. Malgré de grands progrès dans le domaine de la fonctionnalisation de liens C(sp3)–H, l'étude des cyclopropanes comme substrats dans les transformations directes est relativement nouvelle. Le chapitre trois présentera l'arylation intramoléculaire directe de cyclopropanes. Cette réaction est réalisée en présence de palladium, en quantité catalytique, en combinaison avec des sels d’argent. Des études mécanistiques ont réfuté la formation d'un énolate de palladium et suggéreraient plutôt une étape de métallation - déprotonation concertée. En outre, les cycles de type benzoazepinone à sept chaînons ont été synthétisés par l'intermédiaire d'une séquence d'activation de cyclopropane/ouverture/cyclisation. Une arylation directe intermoléculaire des cyclopropanes a été réalisée en présence d'un auxiliaire de type picolinamide (Chapitre 4). Les deux derniers chapitres de ce mémoire de thèse décriront nos études sur la substitution homolytique aromatique favorisée par une base. Le mécanisme de la réaction de cyclisation intramoléculaire d'halogénures d'aryle, réalisée en présence de tert-butylate de potassium, a été élucidé et se produit via une voie radicalaire (Chapitre 5). La transformation, exempte de métaux de transition, ne nécessite que la présence d’une base et de pyridine comme solvant. Cette réaction radicalaire a été étendue à la cyclisation d'iodures d'alkyle non activés en présence d'un catalyseur à base de nickel et de bis(trimethylsilyl)amidure de sodium comme base (Chapitre 6). Des études de RMN DOSY ont démontré une association entre le catalyseur, la base et le matériel de départ.

Développement et utilisation de modèles in vitro et de données précliniques pour augmenter la prédictibilité de la perméabilité et du métabolisme intestinal chez l'humain

Tout médicament administré par la voie orale doit être absorbé sans être métabolisé par l’intestin et le foie pour atteindre la circulation systémique. Malgré son impact majeur sur l’effet de premier passage de plusieurs médicaments, le métabolisme intestinal est souvent négligé comparativement au métabolisme hépatique. L’objectif de ces travaux de maîtrise est donc d’utiliser, caractériser et développer différents outils in vitro et in vivo pour mieux comprendre et prédire l’impact du métabolisme intestinal sur l’effet de premier passage des médicaments comparé au métabolisme hépatique. Pour se faire, différents substrats d’enzymes du métabolisme ont été incubés dans des microsomes intestinaux et hépatiques et des différences entre la vitesse de métabolisme et les métabolites produits ont été démontrés. Afin de mieux comprendre l’impact de ces différences in vivo, des études mécanistiques chez des animaux canulés et traités avec des inhibiteurs enzymatiques ont été conduites avec le substrat métoprolol. Ces études ont démontré l’impact du métabolisme intestinal sur le premier passage du métoprolol. De plus, elles ont révélé l’effet sur la vidange gastrique du 1-aminobenzotriazole, un inhibiteur des cytochromes p450, évitant ainsi une mauvaise utilisation de cet outil dans le futur. Ces travaux de maîtrise ont permis d’améliorer les connaissances des différents outils in vitro et in vivo pour étudier le métabolisme intestinal tout en permettant de mieux comprendre les différences entre le rôle de l’intestin et du foie sur l’effet de premier passage.

Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents & metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-Ketols

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours.

Complexes cationiques POCOP de nickel : synthèse, caractérisation, réactivité et étude catalytique

Ce mémoire traite de la chimie des complexes pinceurs de nickel (II) cationiques ayant un ligand de type POCOP. Elle se divise en deux parties. La première traite de la synthèse, de la caractérisation et de la réactivité des complexes cationiques pinceurs de Ni(II) de type POCOP (POCOP = 1,3-bis(phosphinitobenzene), où C fait partie d’un cycle benzénique et est lié au métal, et P est un ligand phosphoré aussi lié au métal). Ces complexes ont un ligand acétonitrile coordonné au centre métallique et sont du type [(R-POCOPR’)Ni(NCMe)][OSO2CF3], où R est un substituant du cycle benzénique et R’ est un substituant sur le ligand phosphoré (R’ = iPr: R = H (1), p-Me(2), p-OMe(3), p-CO2Me(4), p-Br(5), m,m-tBu2(6), m-OMe(7), m-CO2Me(8); R’ = t-Bu : R = H (9), p-CO2Me(10)). Les complexes cationiques sont préparés en faisant réagir le dérivé Ni(II) neutre correspondant R-(POCOPR’)Ni-Br avec Ag(OSO2CF3¬) dans l’acétonitrile à température ambiante. L’impact des groupements R et R’ du ligand POCOP sur la structure et sur les propriétées électroniques du complexe a été étudié par spectroscopies RMN, UV-VIS et IR, analyse électrochimique, et diffraction des rayons X. Les valeurs de fréquence du lien C≡N (ν(C≡N)) augmentent avec le caractère électroattracteur du complexe, dans l’ordre 7 < 3 ~ 2 ~ 6 < 1 < 5 ~ 8 < 4 et 9 < 10. Ces résultats sont en accord avec le fait qu’une augmentation du caractère électrophile du centre métallique devrait résulter en une augmentation de la donation σ MeCN→Ni. De plus, les complexes cationiques montrent tous un potentiel d’oxydation Ni(II)/Ni(III) plus élevé que leurs analogues neutres Ni-Br. Ensuite, une étude d’équilibre entre un complexe neutre (R-POCOPR’)NiBr et un complexe cationique [(R-POCOPR’)Ni(NCMe)][OSO2CF3] démontre l’échange facile des ligands MeCN et Br. La deuxième partie de ce mémoire consiste en deux chapitres. Le premier (Chapitre 3) est une étude structurelle permettant une meilleure compréhension du mécanisme d’hydroamination des oléfines activées promue par les complexes présentés au chapitre 1, suivi de tentatives de synthèse de nouveaux composés POCOP cationiques comportant un ligand amine et nitrile, et de déplacement du groupement amine par un groupement nitrile. Le deuxième chapitre (4) décrit la réactivité et la cinétique de la réaction d’hydroamination et d’hydroalkoxylation d’oléfines activées, qui permet ainsi de mieux comprendre l’impact des différentes variables du système (groupements R et R’, température, substrats, solvent, etc.) sur la réactivité catalytique.