2S 7,1-17 en contexte historique, évaluation de la mise en forme et de la transmission du texte dans le débat portant sur la tradition deutéronomiste

L’objectif de ce mémoire est de mettre en lumière la mise en forme, la réception et la transmission de 2S 7,1-17 à l’intérieur du débat qui a présentement cours autour de la rédaction deutéronomiste, ainsi que de vérifier le lien possible de ce texte avec l’évolution de la pensée théologique juive issue de l’édition deutéronomiste. Notre recherche commence par établir un texte hébreu de travail fiable grâce à la critique textuelle. L’analyse syntaxique nous permet ensuite de proposer une traduction qui soit la plus fidèle possible au texte hébreu retenu afin de mieux comprendre le sens du texte dans sa langue originale. Nous abordons, dans le troisième chapitre, la question des différentes sources littéraires ayant pu servir à la composition du texte de 2S 7,1-17. L’exploration plus détaillée de quelques pistes qui sont apparues à la suite de la critique des sources et de la réception du texte de 2S 7,1-17 par le(s) Chroniste(s), nous permet de constater qu’à l’intérieur des traditions textuelles hébraïques, la prophétie de Nathan a évolué de façon significative dans le parcours des différentes traditions de relecture. À partir des quatres étapes de recherches, nous dégageons les éléments qui pourraient être mis en lien avec les théories existantes dans le cadre de l’histoire deutéronomiste et mettons en lumière les forces et les faiblesses des solutions proposées. Les résultats de la recherche nous permettent de penser que l’intégration de la prophétie de Nathan dans la trame historique s’expliquerait par la nécessité d’éclairer une suite d’événements selon diverses perspectives théologiques. Ce n’est qu’à partir des conditions exiliques que nous aurions le texte de 2S 7,1-17 le plus tardif offrant une réflexion sur la première histoire d’Israël. Dans ce sens, la prophétie de Nathan prendrait toute sa valeur et son extension bien au-delà de la seule histoire personnelle de David ou de Salomon.

Mécanismes d'inhibition de l'apoptose par la procaspase-2S : effet sur la formation des corps apoptotiques

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mécanismes de régulation du trafic et de l’activité du récepteur GABAB

L’acide γ-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central et est impliqué dans diverses pathologies incluant l’épilepsie, l’anxiété, la dépression et la dépendance aux drogues. Le GABA agit sur l’activité neuronale par l’activation de deux types de récepteurs; le canal chlorique pentamérique GABAA et l’hétérodimère obligatoire de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) GABAB. Chacun des récepteurs est responsable de phases distinctes de la réponse cellulaire au GABA. Lors d’une stimulation par le GABA, il est essentiel pour la cellule de pouvoir contrôler le niveau d’activité des récepteurs et au besoin, de limiter leur activation par des mécanismes de désensibilisation et de régulation négative. La désensibilisation nécessite le découplage du récepteur de ses effecteurs, ainsi que sa compartimentation hors de la membrane plasmique dans le but de diminuer la réponse cellulaire à l’agoniste. Les mécanismes de contrôle de l’activité de GABAB semblent anormaux pour un RCPG et sont encore mal moléculairement caractérisés. L’objet de cette thèse est d’étudier la régulation du récepteur GABAB et de sa signalisation par la caractérisation de nouvelles protéines d’interactions étant impliquées dans la désensibilisation, l’internalisation et la dégradation du récepteur. Une première étude nous a permis d’identifier la protéine NSF (N-ethylmaleimide sensitive factor) comme interagissant avec le récepteur hétérodimérique. Nous avons caractérisé le site d’interaction au niveau du domaine coiled-coil de chacune des deux sous-unités de GABAB et constaté la dépendance de cette interaction au statut de l’activité ATPasique de NSF. Nous avons observé que cette interaction pouvait être dissociée par l’activation de GABAB, induisant la phosphorylation du récepteur par la protéine kinase C (PKC) parallèlement à la désensibilisation du récepteur. L’activation de PKC par le récepteur est dépendante de l’interaction NSF-GABAB, ce qui suggère une boucle de rétroaction entre NSF et PKC. Nous proposons donc un modèle où, à l’état basal, le récepteur interagit avec NSF, lui permettant d’activer PKC en réponse à la stimulation par un agoniste, et où cette activation permet à PKC de phosphoryler le récepteur, induisant sa dissociation de NSF et sa désensibilisation. Nous avons par la suite étudié la dégradation et l’ubiquitination constitutive de GABAB et la régulation de celles-ci par PKC et l’enzyme de déubiquitination USP14 (ubiquitin-specific protease 14). Au niveau basal, le récepteur est ubiquitiné, et présente une internalisation et une dégradation rapide. L’activation de PKC augmente l’ubiquitination à la surface cellulaire et l’internalisation, et accélère la dégradation du récepteur. USP14 est en mesure de déubiquitiner le récepteur suite à l’internalisation, mais accélère aussi la dégradation par un mécanisme indépendant de son activité enzymatique. Nos résultats suggèrent un mécanisme où l’ubiquitination promeut l’internalisation et où USP14 cible le récepteur ubiquitiné vers un processus de dégradation lysosomale. La troisième étude porte sur la régulation de la densité de récepteurs à la membrane plasmique par la protéine Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2). Nous avons déterminé que Grb2 interagit avec GABAB1 au niveau de la séquence PEST (riche en proline, glutamate, sérine et thréonine) du domaine carboxyl-terminal, et que cette interaction module l’expression à la surface du récepteur hétérodimérique en diminuant l’internalisation constitutive par un mécanisme encore inconnu. Cette inhibition de l’internalisation pourrait provenir d’une compétition pour le site de liaison de Grb2 à GABAB1, ce site étant dans une région interagissant avec plusieurs protéines impliquées dans le trafic du récepteur, tels le complexe COPI et la sous-unité γ2S du récepteur GABAA (1, 2). En proposant de nouveaux mécanismes moléculaires contrôlant l’activité et l’expression à la membrane du récepteur GABAB par les protéines NSF, PKC, USP14 et Grb2, les études présentées dans cette thèse permettent de mieux comprendre les processus d’internalisation et de dégradation, ainsi que du contrôle de l’activité de GABAB par la désensibilisation, ouvrant la porte à une meilleure compréhension de la signalisation GABAergique.

Études de l’effet tunnel des spins quantiques macroscopiques

Dans cette thèse, nous présentons quelques analyses théoriques récentes ainsi que des observations expérimentales de l’effet tunnel quantique macroscopique et des tran- sitions de phase classique-quantique dans le taux d’échappement des systèmes de spins élevés. Nous considérons les systèmes de spin biaxial et ferromagnétiques. Grâce à l’approche de l’intégral de chemin utilisant les états cohérents de spin exprimés dans le système de coordonnées, nous calculons l’interférence des phases quantiques et leur distribution énergétique. Nous présentons une exposition claire de l’effet tunnel dans les systèmes antiferromagnétiques en présence d’un couplage d’échange dimère et d’une anisotropie le long de l’axe de magnétisation aisé. Nous obtenons l’énergie et la fonc- tion d’onde de l’état fondamentale ainsi que le premier état excité pour les systèmes de spins entiers et demi-entiers impairs. Nos résultats sont confirmés par un calcul utilisant la théorie des perturbations à grand ordre et avec la méthode de l’intégral de chemin qui est indépendant du système de coordonnées. Nous présentons aussi une explica- tion claire de la méthode du potentiel effectif, qui nous laisse faire une application d’un système de spin quantique vers un problème de mécanique quantique d’une particule. Nous utilisons cette méthode pour analyser nos modèles, mais avec la contrainte d’un champ magnétique externe ajouté. La méthode nous permet de considérer les transitions classiques-quantique dans le taux d’échappement dans ces systèmes. Nous obtenons le diagramme de phases ainsi que les températures critiques du passage entre les deux régimes. Nous étendons notre analyse à une chaine de spins d’Heisenberg antiferro- magnétique avec une anisotropie le long d’un axe pour N sites, prenant des conditions frontière périodiques. Pour N paire, nous montrons que l’état fondamental est non- dégénéré et donné par la superposition des deux états de Néel. Pour N impair, l’état de Néel contient un soliton, et, car la position du soliton est indéterminée, l’état fondamen- tal est N fois dégénéré. Dans la limite perturbative pour l’interaction d’Heisenberg, les fluctuations quantiques lèvent la dégénérescence et les N états se réorganisent dans une bande. Nous montrons qu’à l’ordre 2s, où s est la valeur de chaque spin dans la théorie des perturbations dégénérées, la bande est formée. L’état fondamental est dégénéré pour s entier, mais deux fois dégénéré pour s un demi-entier impair, comme prévu par le théorème de Kramer