Développement de méthodes d’analyse directe de polluants organiques volatils à l’état de traces dans l’air et les biogaz

Il est reconnu que le benzène, le toluène, l’éthylbenzène et les isomères du xylène, composés organiques volatils (COVs) communément désignés BTEX, produisent des effets nocifs sur la santé humaine et sur les végétaux dépendamment de la durée et des niveaux d’exposition. Le benzène en particulier est classé cancérogène et une exposition à des concentrations supérieures à 64 g/m3 de benzène peut être fatale en 5–10 minutes. Par conséquent, la mesure en temps réel des BTEX dans l’air ambiant est essentielle pour détecter rapidement un danger associé à leur émission dans l’air et pour estimer les risques potentiels pour les êtres vivants et pour l’environnement. Dans cette thèse, une méthode d’analyse en temps réel des BTEX dans l’air ambiant a été développée et validée. La méthode est basée sur la technique d’échantillonnage direct de l’air couplée avec la spectrométrie de masse en tandem utilisant une source d’ionisation chimique à pression atmosphérique (APCI-MS/MS directe). La validation analytique a démontré la sensibilité (limite de détection LDM 1–2 μg/m3), la précision (coefficient de variation CV < 10%), l’exactitude (exactitude > 95%) et la sélectivité de la méthode. Des échantillons d’air ambiant provenant d’un site d’enfouissement de déchets industriels et de divers garages d’entretien automobile ont été analysés par la méthode développée. La comparaison des résultats avec ceux obtenus par la technique de chromatographie gazeuse on-line couplée avec un détecteur à ionisation de flamme (GC-FID) a donné des résultats similaires. La capacité de la méthode pour l’évaluation rapide des risques potentiels associés à une exposition aux BTEX a été prouvée à travers une étude de terrain avec analyse de risque pour la santé des travailleurs dans trois garages d’entretien automobile et par des expériences sous atmosphères simulées. Les concentrations mesurées dans l’air ambiant des garages étaient de 8,9–25 µg/m3 pour le benzène, 119–1156 µg/m3 pour le toluène, 9–70 µg/m3 pour l’éthylbenzène et 45–347 µg/m3 pour les xylènes. Une dose quotidienne environnementale totale entre 1,46 10-3 et 2,52 10-3 mg/kg/jour a été déterminée pour le benzène. Le risque de cancer lié à l’exposition environnementale totale au benzène estimé pour les travailleurs étudiés se situait entre 1,1 10-5 et 1,8 10-5. Une nouvelle méthode APCI-MS/MS a été également développée et validée pour l’analyse directe de l’octaméthylcyclotétrasiloxane (D4) et le décaméthylcyclopentasiloxane (D5) dans l’air et les biogaz. Le D4 et le D5 sont des siloxanes cycliques volatils largement utilisés comme solvants dans les processus industriels et les produits de consommation à la place des COVs précurseurs d’ozone troposphérique tels que les BTEX. Leur présence ubiquitaire dans les échantillons d’air ambiant, due à l’utilisation massive, suscite un besoin d’études de toxicité. De telles études requièrent des analyses qualitatives et quantitatives de traces de ces composés. Par ailleurs, la présence de traces de ces substances dans un biogaz entrave son utilisation comme source d’énergie renouvelable en causant des dommages coûteux à l’équipement. L’analyse des siloxanes dans un biogaz s’avère donc essentielle pour déterminer si le biogaz nécessite une purification avant son utilisation pour la production d’énergie. La méthode développée dans cette étude possède une bonne sensibilité (LDM 4–6 μg/m3), une bonne précision (CV < 10%), une bonne exactitude (> 93%) et une grande sélectivité. Il a été également démontré qu’en utilisant cette méthode avec l’hexaméthyl-d18-disiloxane comme étalon interne, la détection et la quantification du D4 et du D5 dans des échantillons réels de biogaz peuvent être accomplies avec une meilleure sensibilité (LDM ~ 2 μg/m3), une grande précision (CV < 5%) et une grande exactitude (> 97%). Une variété d’échantillons de biogaz prélevés au site d’enfouissement sanitaire du Complexe Environnemental de Saint-Michel à Montréal a été analysée avec succès par cette nouvelle méthode. Les concentrations mesurées étaient de 131–1275 µg/m3 pour le D4 et 250–6226 µg/m3 pour le D5. Ces résultats représentent les premières données rapportées dans la littérature sur la concentration des siloxanes D4 et D5 dans les biogaz d’enfouissement en fonction de l’âge des déchets.

Mécanisme de leucémogénèse par les oncogènes SCL et LMO1

La leucémie lymphoïde représente 30% de tous les cancers chez l’enfant. SCL (« Stem cell leukemia ») et LMO1/2 (« LIM only protein ») sont les oncogènes les plus fréquemment activés dans les leucémies aiguës des cellules T chez l'enfant (T-ALL). L’expression ectopique de ces deux oncoprotéines dans le thymus de souris transgéniques induit un blocage de la différenciation des cellules T suivie d’une leucémie agressive qui reproduit la maladie humaine. Afin de définir les voies génétiques qui collaborent avec ces oncogènes pour induire des leucémies T-ALL, nous avons utilisé plusieurs approches. Par une approche de gène candidat, nous avons premièrement identifié le pTalpha, un gène crucial pour la différenciation des cellules T, comme cible directe des hétérodimères E2AHEB dans les thymocytes immatures. De plus, nous avons montré que pendant la différenciation normale des thymocytes, SCL inhibe la fonction E2A et HEB et qu’un dosage entre les protéines E2A, HEB et SCL détermine l’expression du pTalpha. Deuxièmement, par l’utilisation d’une approche globale et fonctionnelle, nous avons identifié de nouveaux gènes cibles des facteurs de transcription E2A et HEB et montré que SCL et LMO1 affectent la différenciation thymocytaire au stade préleucémique en inhibant globalement l’activité transcriptionnelle des protéines E par un mécanisme dépendant de la liaison à l’ADN. De plus, nous avons découvert que les oncogènes SCL et LMO1 sont soit incapables d’inhiber totalement l’activité suppresseur de tumeur des protéines E ou agissent par une voie d’induction de la leucémie différente de la perte de fonction des protéines E. Troisièmement, nous avons trouvé que Notch1, un gène retrouvé activé dans la majorité des leucémies T-ALL chez l’enfant, opère dans la même voie génétique que le pré-TCR pour collaborer avec les oncogènes SCL et LMO1 lors du processus de leucémogénèse. De plus, cette collaboration entre des facteurs de transcription oncogéniques et des voies de signalisation normales et importantes pour la détermination de la destinée cellulaire pourraient expliquer la transformation spécifique à un type cellulaire. Quatrièmement, nous avons trouvé que les oncogènes SCL et LMO1 sont des inducteurs de sénescence au stade préleucémique. De plus, la délétion du locus INK4A/ARF, un évènement retrouvé dans la majorité des leucémies pédiatriques T-ALL associées avec une activation de SCL, collabore aves les oncogènes SCL et LMO1 dans l’induction de la leucémie. Cette collaboration entre la perte de régulateurs de la sénescence suggère qu’un contournement de la réponse de sénescence pourrait être nécessaire à la transformation. Finalement, nous avons aussi montré que l’interaction directe entre les protéines SCL et LMO1 est critique pour l’induction de la leucémie. Ces études ont donc permis d’identifier des évènements collaborateurs, ainsi que des propriétés cellulaires affectées par les oncogènes associés avec la leucémie et de façon plus générale dans le développement du cancer.

Le Corps grotesque dans «Les Cent Contes drolatiques» d'Honoré de Balzac

Honoré de Balzac est aujourd’hui connu pour être le père du roman moderne et l’écrivain de La Comédie humaine. Mais nous oublions souvent qu’entre 1830 et 1832, au début de sa carrière, l’auteur a écrit, comme plusieurs écrivains de son temps, des contes. De multiples facteurs peuvent expliquer cet intérêt : les Contes fantastiques d’Hoffmann sont traduits de l’allemand en français et leur succès est immédiat. De plus, les nouveaux modes de publication littéraire, dans les revues et les journaux, favorisent la prolifération du genre. Un corpus retiendra notre attention : Les Cent Contes drolatiques, un projet, impopulaire en son temps, avec lequel Balzac souhaite « restaurer l’école du rire » en France. Au milieu du dix-neuvième siècle, l’auteur recrée des contes comme ceux que Rabelais, Verville et la reine de Navarre écrivaient en leur temps, trois ou quatre siècles auparavant. Pour ce faire, Balzac invente un langage qui simule le vieux français et crée des personnages grotesques. Qu’est-ce, dans l’écriture balzacienne, que l’esthétique du rire, et comment l’auteur exprime-t-il ce concept dans ses Cent Contes drolatiques? Pour répondre à ces questions, nous étudierons les manifestations du grotesque dans l’ensemble de l’œuvre de l’auteur. Aussi, selon Mikhaïl Bakhtine, dans L’Œuvre de François Rabelais et la culture populaire au Moyen Âge et sous la Renaissance , le grotesque, uni au rire, est relié au corps : « Le trait marquant du réalisme grotesque est le rabaissement, c’est-à-dire le transfert de tout ce qui est élevé, spirituel, idéal et abstrait sur le plan matériel et corporel. » Par conséquent, ce sont les représentations du corps que nous examinerons dans ce travail. Finalement, l’étude du corps grotesque dans Les Cent Contes drolatiques montrera une autre facette de l’écriture balzacienne, souvent ignorée par les chercheurs : l’importance du rire et la vision du monde que celui-ci communique à travers la littérature.

Luther on love and law : a historical investigation of Martin Luther's application of scriptural authority to Church and State

Cette thèse s’ouvre avec des commentaires du siècle dernier sur les opinions de Luther à propos de l’autorité du gouvernement et de l’Église, ainsi que sur la nature humaine et la fonction de la loi. Je présente ensuite où ces critiques situent Luther par rapport à la tradition scholastique et par rapport à la tradition romaine au sein de l’Église. Puis, j’explore les œuvres de Luther pour mettre en lumière ses arguments concernant l’Église, la source de son autorité, ainsi que la relation de celle-ci avec les gouvernements, autrement dit les autorités temporelles. De là, je m’intéresse à la comparaison que le réformateur fait entre la place de l’Église dans la société et celle de l’autorité temporelle. Enfin, j’analyse les écrits de Luther à propos de deux évènements concernant la construction du Royaume de Dieu et plus précisément, dans quelle mesure l’Église dépend, ou non, des autorités temporelles pour construire ce Royaume. Nous allons trouver une réponse surprenante à la question de comment l’église est indépendante de l’autorité temporelle dans l’ouvrage spécifique au royaume de Dieu. Le but de ma thèse est de répondre à certains critiques qui reprochent à Luther de s’appuyer sur l’autorité temporelle pour établir l’Église, et par conséquent de donner au temporel le contrôle sur le spirituel. Nous découvrirons que Luther tire son autorité des Écritures. Nous découvrirons aussi les conséquences que cette autorité a sur sa philosophie politique, c'est-à-dire l’importance de la soumission aux autorités gouvernantes en même temps que la libération des individus de la tyrannie d’une fausse doctrine.

Étude des facteurs influençant la susceptibilité à l'infection au VIH chez des femmes africaines

Chez la femme, la majorité des cas d’infection au VIH sont acquis lors de relations hétérosexuelles. Cependant, très peu d’informations sont disponibles concernant l’immunité locale naturelle du tractus génital féminin, les facteurs influençant la susceptibilité à l’infection au VIH dans ce compartiment, ainsi que la réponse immunitaire de la muqueuse enclenchée après l’infection. Le but de notre projet est donc d’étudier certains facteurs pouvant être impliqués dans la susceptibilité à l’infection au VIH, afin de mieux comprendre l’immunité du tractus génital féminin. Nous avons, dans un premier temps, analysé le rôle du polymorphisme des gènes HLA-G et HLA-E sur la susceptibilité au VIH dans une population de femmes zimbabwéennes. La présence de l’allèle HLA-G*0105N, en combinaison avec le génotype HLA-EG/HLA-EG, était associée avec une diminution du risque d’infection. Puis, dans une étude cas-contrôle de travailleuses du sexe (TS) du Bénin, nous avons mesuré l’expression de HLA-G soluble au niveau du plasma. Nous avons observé une différence significative dans l’expression de HLA-G soluble, celle-ci étant plus faible dans le groupe des TS VIH positives comparé aux groupes de TS VIH négatives et de femmes VIH négatives de la population générale. Nous avons aussi analysé l’expression de cytokines et chimiokines dans le sérum et le tractus génital des participantes de l’étude du Bénin. Nous avons constaté que chez les TS VIH positives il y avait une expression plus élevée des chimiokines MPC-3, IP-10 et MIG dans le tractus génital et le sérum comparativement aux deux autres groupes. Les patrons d’expression des cytokines variaient selon les compartiments : le niveau de TNF-α et IFN-γ était plus élevé dans le tractus génital des TS VIH positives, alors que le niveau d’IL-2, d’IL-10 et de TNF-α était plus faible dans le sang des TS VIH positives, comparativement aux deux autres groupes. Ainsi, au niveau du tractus génital des femmes VIH positives, il semble y avoir une activation chronique du système immunitaire dans le but de favoriser la dissémination/perpétuation du virus. Les patrons d’expression différents entre le milieu systémique et génital nous montrent que l’immunité présente dans un compartiment n’est pas nécessairement le reflet de l’autre. Nous avons aussi observé une augmentation significative des niveaux d’IL-4, de MIP-1α, de MIP-1β et de MCP-1 dans le sérum des TS VIH négatives. Ces personnes, hautement exposées mais non infectées, semblent démontrer une plus grande capacité à enclencher une réponse immunitaire précoce pour empêcher la dissémination du virus. Notre étude a donc permis d’acquérir de nouvelles connaissances sur l’immunité du tractus génital féminin en relation avec l’infection au VIH.

Le néo-chamanisme de Michael Harner : étude des transformations du chamanisme classique à la lumière de l’analyse des transformations religieuses selon Danièle Hervieu-Léger

Durant le dernier demi-siècle, la religion, comme tous les autres domaines d’activité humaine, a connu plusieurs transformations importantes. La diminution considérable, durant cette période, de la pratique religieuse institutionnalisée est accompagnée de l’apparition d’une multitude de nouvelles formes de spiritualités qui tentent de répondre aux besoins religieux de l’homme occidental. Parmi les multiples manifestations de ce genre, on découvre une spiritualité distincte, appelée néo-chamanisme ou chamanisme urbain, réunissant de nombreuses pratiques contemporaines qui se définissent comme chamaniques. Dans le cadre de ce mémoire, nous nous sommes concentrés sur l’étude du phénomène néo-chamanique de Michael Harner, ex-professeur et directeur du département d’anthropologie au Graduate Faculty of the New School for Social Research à New York, et fondateur de la Foundation for Shamanic Studies (à l’avenir : FSS). La présente recherche a pour but d’analyser le néo-chamanisme de Harner et de définir sa place parmi les nouvelles formes de religiosités. La théorie de la recomposition du religieux de Danièle Hervieu-Léger sert de cadre d’analyse pour cette nouvelle forme de spiritualité. Dans la première partie, nous traitons le phénomène religieux contemporain sous l’angle socioreligieux. Nous présentons un aperçu global des transformations que celui-ci subit en modernité sous l’impact de la sécularisation. À l’aide de la théorie des nouvelles formes religieuses de Danièle Hervieu-Léger, nous mettons en lumière les principales règles selon lesquelles une nouvelle configuration du religieux se déploie dans le contexte occidental contemporain. Dans la seconde partie, nous examinons le chamanisme traditionnel sous l’angle anthropologique. Nous faisons la lecture d’études classiques sur le chamanisme. Il apparaît que le chamanisme classique est communautaire, réservé à quelques personnes choisies par les esprits et que le processus laborieux d’initiation permettant d’accéder à cette fonction implique certains éléments spécifiques parmi lesquels on compte la maladie initiatique, la mort rituelle et la résurrection de la personne. Dans la troisième partie, nous examinons le néo-chamanisme de Harner. Nous rendons compte de son ouvrage majeur La voie spirituelle du chamane : Le Secret d'un sorcier indien d’Amérique du Nord et nous examinons l’expérience chamanique de la Foundation for Shamanic Studies (FSS). Il se dégage de cette étude que l’approche de Harner se veut l’expression d’un chamanisme fondamental et universel adapté à la société contemporaine. La pratique néo-chamanique de Harner se focalise sur le voyage chamanique et sur le contact avec le monde des esprits comme des éléments qui sont au cœur du chamanisme traditionnel. C’est une pratique axée principalement sur l’individu à des fins d’accomplissement de soi et d’(auto)guérison. Elle attire généralement des personnes dont le niveau de scolarité est élevé, disposées à payer pour les services fournis par la fondation. À la fin de notre étude, nous dégageons les conclusions générales suivantes : le néo-chamanisme de Harner s’éloigne de la tradition chamanique et la transforme en une spiritualité nouvelle adaptée aux besoins des Occidentaux; il reflète les transformations subies par le fait religieux pendant la période moderne; il s’adresse principalement à un public en quête de services spirituels ciblés et ponctuels et il favorise une forme de communalisation temporaire et intense; cependant, l’individuation de la pratique chamanique est porteuse de ses effets politiques et néocoloniaux.

Transition nutritionnelle et facteurs de risque de maladies cardiovasculaires au Bénin : étude dans la ville secondaire de Ouidah et sa périphérie rurale

Ce travail a été réalisé avec l'appui du Centre Collaborateur de l'OMS sur la Transition Nutritionnelle et le Développement (TRANSNUT) de l'Université de Montréal, en collaboration avec deux parténaires du Bénin: l'Institut de Sciences Biomédicales Appliquées (ISBA) de Cotonou et l'Institut Régional de Santé Publique de Ouidah.

Electronic waste governance: sustainable solutions to a global dilemma

Le présent mémoire a pour objet les formes, les caractéristiques et les défis de la gouvernance des déchets électroniques. L’auteure explore les impactes socioéconomiques et environnementales de divers types d’instruments conçus pour mitiger les risques à la santé humaine et à l’environnement que présentent les produits électroniques en fin de vie, notamment: les traités multilatéraux qui visent à prohiber le transfert des déchets hasardeux au pays en développement, les législations régionales, nationales et provinciales mettant en vigueur des systèmes de recyclage obligatoire des déchets électroniques, ainsi que d’autres initiatives, publics et privées, basées sur le principe de la responsabilité élargie des producteurs (REP). L’objectif de ce travail est de comprendre comment les acteurs impliqués dans le commerce de l’équipement électronique peuvent modeler les systèmes de production, d’usage et du traitement fin de vie des technologies contemporaines pour que ces dernières puissent continuer à faire élever les standards de vie et à avancer le développement des communautés humaines, en respectant simultanément le principe international de l’équité globale, l’environnement naturel et la qualité de vie des générations futures.

Is There Personal Identity in Economics?

John B. Davis explores the question of what the economic individual is. He bases his considerations of orthodox economics on the assumption that these theories implicitly rely on a conception of the individual that has its origin in Locke’s idea of the self as subjective inwardness. Economic history then is the attempt to deal with Locke’s inherent problems that this view involved. If neoclassical economics still has aspects of human psychology, mainstream economics dropped the subjective concept of the individual out of their considerations. However, Davis demonstrates that even the neoclassical concept of the individual fails to pass the existence test of individual identity. The latter is an idea developed in analogy to philosophers’ concern about personal identity and examines if the individual can be distinguished among different individuals and if he or she can be reidentified as the selfsame individual through time. The failure of the theory of the individual in orthodox economics led Davis to develop a concept of a socially embedded individual in accordance with heterodox accounts of economics. He submits this conception to the same test of individual identity. It appears that the socially embedded individual can be said to hold an identity in specific circumstances.

Pour une utilisation optimale des données personnelles à des fins de recherche : vers un réseau de ressources collectives

Thèse par articles. Articles (4) annexés à la thèse en fichiers complémentaires.

Analyse praxéologique et approche systémique

Cette présentation introduit aux concepts fondamentaux de l’analyse praxéologique et à la relation de celle-ci avec l’approche systémique. Les sujets suivants seront abordés : l’efficacité et l’efficience de l’action, le travail, l’action humaine et son design, l’explication téléologique, les composants de l’action humaine ( réalisateur, buts, critères d’évaluation, outils, ressources, circonstances, temps, méthodes), l’efficacité méthodologique, le contexte axiologique de l’action humaine ou les rapports entre praxéologie et éthique.

Effets d’un entraînement neuromoteur et d’un entraînement aérobie sur les fonctions exécutives chez l’enfant

Les études des effets de l’activité physique sur la cognition humaine et animale ne permettent pas de clarifier si ces effets sont spécifiques au type d’exercice pratiqué et si les gains cognitifs pour un cerveau en développement sont globaux ou exclusifs à certaines fonctions cognitives. Considérant le circuit nerveux entre le cervelet et le cortex préfrontal dorsolatéral, nous croyons qu’un entraînement neuromoteur stimulant les fonctions motrices du cervelet améliorera les fonctions exécutives associées au cortex préfrontal. Comme l’entraînement aérobie a affecté positivement différentes fonctions cognitives dans des études précédentes, nous croyons que ce type d’exercice améliorera les fonctions exécutives et la mémoire à long-terme. Trois classes de sixième année (âge moyen = 11,4 ans) ont été aléatoirement assignées aux groupes neuromoteur (n=22), aérobie (n=19) et contrôle (n=15). Nous nous sommes assurés que l’entraînement neuromoteur ne stimulait aucunement la capacité aérobie et que l’entraînement aérobie n’améliorait aucune habileté motrice. Les entraînements pour les deux groupes expérimentaux consistaient en 30 minutes d’activités par jour d’école pendant les heures de classe, pour 10 semaines ; le groupe contrôle suivait le programme scolaire régulier. Des tests moteurs et cognitifs ont été administrés avant et après l’intervention. Une série d’ANOVAs a révélé que l’entraînement neuromoteur avait amélioré la fluence verbale avec un effet marginal sur la génération de verbe, deux fonctions exécutives associées au circuit fronto-cérébelleux, et que l’entraînement aérobie avait mené à une amélioration distincte de la fluence verbale. Ainsi, nos résultats démontrent que les améliorations des fonctions exécutives sont spécifiques à chaque entraînement pratiqué.

Ontologie de la présence absente et (dé)construction du personnage dans le théâtre d'Eugène Ionesco

Enoncée notamment dans ses Notes et contre-notes, l’idée de Ionesco de donner de la matérialité à l’absence, à l’invisible, se retrouve dans la plupart de ses créations théâtrales. Pourtant, il ne s’agit pas d’une innovation technique pour soutenir le théâtre de l’absurde, dans le sens strict, mais d’une procédure qui se nourrit de l’irrationnel de l’existence humaine. Ainsi, les troubles identitaires sont la conséquence du gouffre dans lequel s’enfonce irréversiblement le personnage hanté par la mort. Dans un univers où il ne trouve plus de repères pour établir sa position, autrement dit son identité, il y a un déficit de présence. Non seulement le personnage hanté se manifeste comme présence absente, mais aussi la mort personnifiée qui transcende l’univers de sa proie. Victime et bourreau, jamais réconciliables, deviennent conscients de leur présence réciproque et leur rencontre ne se produit que pour accomplir l’acte d’agression.

Immuno-oncology of human prostate cancer : phenotypical characterization and study of the tumor-derived, androgen-regulated immunosuppressive microenvironment

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes canadiens et la troisième cause de décès relié au cancer. Lorsque diagnostiqué à un stade précoce de la maladie, le cancer de la prostate est traité de manière curative par chirurgie et radiothérapie. Par contre, les thérapies actuelles ne peuvent éradiquer la maladie lorsqu’elle progresse à des stades avancés. Ces thérapies, comme la chimiothérapie et l’hormonothérapie, demeurent donc palliatives. Il est primordial d’optimiser de nouvelles thérapies visant l’élimination des cellules cancéreuses chez les patients atteints des stades avancés de la maladie. Une de ces nouvelles options thérapeutiques est l’immunothérapie. L’immunothérapie du cancer a fait des progrès considérables durant les dernières années. Cependant, les avancements encourageants obtenus lors d’essais précliniques ne se sont pas encore traduits en des résultats cliniques significatifs. En ce qui concerne le cancer de la prostate, les résultats négligeables suivants des interventions immunothérapeutiques peuvent être causés par le fait que la plupart des études sur le microenvironnement immunologique furent effectuées chez des modèles animaux. De plus la majorité des études sur l’immunologie tumorale humaine furent effectuées chez des patients atteints d’autres cancers, tels que le mélanome, et non chez les patients atteints du cancer de la prostate. Donc, le but central de cette thèse de doctorat est d’étudier le microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate afin de mieux définir les impacts de la tumeur sur le développement de la réponse immunitaire antitumorale. Pour réaliser ce projet, nous avons établi deux principaux objectifs de travail : (i) la caractérisation précise des populations des cellules immunitaires infiltrant la tumeur primaire et les ganglions métastatiques chez les patients atteints du cancer de la prostate; (ii) l’identification et l’étude des mécanismes immunosuppressifs exprimés par les cellules cancéreuses de la prostate. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la progression du cancer de la prostate est associée au développement d’un microenvironnement immunosuppressif qui, en partie, est régulé par la présence des androgènes. L’étude initiale avait comme but la caractérisation du microenvironnement immunologique des ganglions drainant la tumeur chez des patients du cancer de la prostate. Les résultats présentés dans le chapitre III nous a permis de démontrer que les ganglions métastatiques comportent des signes cellulaires et histopathologiques associés à une faible réactivité immunologique. Cette immunosuppression ganglionnaire semble dépendre de la présence des cellules métastatiques puisque des différences immunologiques notables existent entre les ganglions non-métastatiques et métastatiques chez un même patient. La progression du cancer de la prostate semble donc associée au développement d’une immunosuppression affectant les ganglions drainant la tumeur primaire. Par la suite, nous nous sommes intéressés à l’impact de la thérapie par déplétion des androgènes (TDA) sur le microenvironnement immunologique de la tumeur primaire. La TDA est associée à une augmentation marquée de l’inflammation prostatique. De plus, les protocoles d’immunothérapies pour le cancer de la prostate actuellement évalués en phase clinique sont dirigés aux patients hormonoréfractaires ayant subi et échoué la thérapie. Cependant, peu d’information existe sur la nature de l’infiltrat de cellules immunes chez les patients castrés. Il est donc essentiel de connaître la nature de cet infiltrat afin de savoir si celui-ci peut répondre de manière favorable à une intervention immunothérapeutique. Dans le chapitre IV, je présente les résultats sur l’abondance des cellules immunes infiltrant la tumeur primaire suivant la TDA. Chez les patients castrés, les densités de lymphocytes T CD3+ et CD8+ ainsi que des macrophages CD68+ sont plus importantes que chez les patients contrôles. Nous avons également observé une corrélation entre la densité de cellules NK et une diminution du risque de progression de la maladie (rechute biochimique). Inversement, une forte infiltration de macrophages est associée à un plus haut risque de progression. Conjointement, durant cette étude, nous avons développé une nouvelle approche informatisée permettant la standardisation de la quantification de l’infiltrat de cellules immunes dans les échantillons pathologiques. Cette approche facilitera la comparaison d’études indépendantes sur la densité de l’infiltrat immun. Ces résultats nous ont donc permis de confirmer que les effets pro-inflammatoires de la TDA chez les patients du cancer de la prostate ciblaient spécifiquement les lymphocytes T et les macrophages. L’hypothèse intéressante découlant de cette étude est que les androgènes pourraient réguler l’expression de mécanismes immunosuppressifs dans la tumeur primaire. Dans le chapitre V, nous avons donc étudié l’expression de mécanismes immunosuppressifs par les cellules cancéreuses du cancer de la prostate ainsi que leur régulation par les androgènes. Notre analyse démontre que les androgènes augmentent l’expression de molécules à propriétés immunosuppressives telles que l’arginase I et l’arginase II. Cette surexpression dépend de l’activité du récepteur aux androgènes. Chez les patients castrés, l’expression de l’arginase II était diminuée suggérant une régulation androgénique in vivo. Nous avons observé que l’arginase I et l’arginase II participent à la prolifération des cellules du cancer de la prostate ainsi qu’à leur potentiel immunosuppressif. Finalement, nous avons découvert que l’expression de l’interleukin-8 était aussi régulée par les androgènes. De plus, l’interleukin-8, indépendamment des androgènes, augmente l’expression de l’arginase II. Ces résultats confirment que les androgènes participent au développement d’une microenvironnement immunosuppressif dans le cancer de la prostate en régulant l’expression de l’arginase I, l’arginase II et l’interleukin-8. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse témoignent du caractère unique du microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate. Nos travaux ont également permis d’établir de nouvelles techniques basées sur des logiciels d’analyse d’image afin de mieux comprendre le dialogue entre la tumeur et le système immunitaire chez les patients. Approfondir les connaissances sur les mécanismes de régulation du microenvironnement immunologique chez les patients atteint du cancer de la prostate permettra d’optimiser des immunothérapies mieux adaptées à éradiquer cette maladie.

Étude du rôle spécifique du système à deux composantes PhoBR et du système Pst (phosphate specific transport) dans la virulence d’une souche pathogène aviaire de Escherichia coli (APEC)

Les souches d’Escherichia coli pathogènes aviaires (APEC) sont responsables d’infections respiratoires et de septicémies chez la volaille. Le régulon Pho est contrôlé conjointement par le système à deux composantes PhoBR et par le système de transport spécifique du phosphate (Pst). Afin de déterminer l’implication de PhoBR et du système Pst dans la pathogenèse de la souche APEC O78 χ7122, différentes souche mutantes phoBR et pst ont été testées pour divers traits de virulence in vivo et in vitro. Les mutations menant à l’activation constitutive du régulon Pho rendaient les souches plus sensibles au peroxyde d’hydrogène et au sérum de lapin comparativement à la souche sauvage. De plus, l’expression des fimbriae de type 1 était affectée chez ces souches. L’ensemble des mutants Pho-constitutifs étaient aussi significativement moins virulents que la souche sauvage dans un modèle de coinfection de poulet, incluant les souches avec un système Pst fonctionnel. De plus, l’inactivation du régulateur PhoB chez un mutant Pst restaure la virulence. Par ailleurs, l’inactivation de PhoB n’affecte pas la virulence de la souche χ7122 dans notre modèle. De manière intéressante, le degré d’atténuation des souches mutantes corrèle directement avec le niveau d’activation du régulon Pho. Globalement, les résultats indiquent que l’activation du régulon Pho plutôt que le transport du phosphate via le système Pst joue un rôle majeur dans l’atténuation des APEC.