Étude de la régulation du facteur de transcription NF-kB dans l'infection par le RSV

L’infection par le Virus Respiratoire Syncytial cause des affections pulmonaires aiguës en pédiatrie caractérisée par une réponse inflammatoire excessive médiée par la production de cytokines par les cellules épithéliales des voies aériennes. Les gènes codant pour ces cytokines sont régulés par le facteur de transcription NF-κB (p50/p65) dont l’activation est classiquement induite par la phosphorylation de son inhibiteur IκBα, ce qui permet l’accumulation de l’hétérodimère au noyau. Par contre, nous avons récemment identifié la phosphorylation en sérine 536 de la sous-unité p65 comme une autre étape essentielle à son activation lors de l’infection des AEC par RSV. Le travail présenté dans ce mémoire a permis de démontrer que l’inhibition de l’expression de RIG-I, de Cardif ou de TRAF6, 3 protéines impliquées dans la reconnaissance cellulaire des virus, conduit à l’inhibition de cette phosphorylation en réponse à RSV. Nous avons également établi à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques et d’ARNi que, parmi les diverses kinases connues pour phosphoryler p65 en réponse à divers stimulus, IKKα/β sont essentielles à cette phosphorylation lors d’une stimulation par RSV. Puisque TRAF6 est bien connu dans la littérature pour activer le complexe IKK, nous proposons que TRAF6, après reconnaissance de l’ARN viral de RSV par RIG-I, active le complexe IKK qui induit la phosphorylation de la sousunité p65 de NF-κB, permettant l’expression de gènes cibles. D’autre part, nous avions précédemment démontré que Nox2, un isoforme de NADPH oxydase, contrôle l’activation de NF-κB en régulant les phosphorylations de IκBα et p65. Nous montrons ici que l’inhibition de Nox2 réduit fortement l’activité du complexe kinase IKK. De plus, la présence au niveau basal de Nox2 est critique pour le niveau d’ARN messager de Cardif. Nous proposons donc que la régulation de la phosphorylation de p65 en ser536 par Nox2 soit via son effet sur Cardif en permettant la fonctionnalité de la voie RIG-I.

Appellation d’origine ou appellation générique: le cas du fromage Cotija au Mexique

Les effets positifs des appellations d’origine pour le développement territorial dans certaines régions européennes ont attiré l’attention de producteurs et de promoteurs du développement dans les pays du Sud. Ainsi, les producteurs de fromage Cotija au Mexique ont sollicité une appellation d’origine en 2004. Elle leur a été refusée, l’administration estimant que la dénomination Cotija constituait un terme générique. Au-delà du débat sur le caractère générique ou non d’une appellation, ce cas est très instructif sur les limites du cadre légal et institutionnel mexicain, plus de 30 ans après que la Tequila soit devenue la première appellation reconnue au Mexique. L’absence d’un objectif politique clair et explicite pour les appellations d’origine se traduit dans l’incertitude et la faiblesse des institutions mises en place. Ce contexte n’est pas favorable pour la reconnaissance d’appellations d’origine et remet donc en cause leur utilisation comme outil de développement territorial.

Relating Fragile States to Social and Human Fragilities

Fragile States is a way of naming this particular category of states that have weak performance, insufficient service delivery, weak administrative and government power, and lack of legal rules. Little consideration is usually made to the fact that their own societies may also be fragile and easily jeopardised by inappropriate economic measures or external events. Poverty traps and social exclusion, unjust inequalities with lack of equity, feelings of insecurity and vulnerability, usually undermine the social fabric. Moreover, the people bear their own internal fragilities, which are based on the lack of capabilities and recognition, and interfere in the relationships between the groups that constitute the society. Therefore, dealing with the issue of fragility requires to consider various decision levels, from the personal one to the State level. Such an approach could allow fragile states to conceive preventive policies that would avoid the surge of a political crisis resulting from the combination of social conflict and individual failure.

Le processus de construction identitaire chez les personnes atteintes de troubles mentaux

Des études récentes ont démontré l’importance du travail dans la construction de l’identité. Pour les personnes atteintes d’un trouble psychiatrique qui se retrouvent la plupart du temps exclues du marché du travail, l’absence d’un emploi suppose une construction identitaire problématique. Dans cette perspective, ce mémoire vise à mieux comprendre ce processus. Le cadre conceptuel utilisé dans cette recherche se base sur les principes de l’approche théorique de Dubar. Il permet d’étudier la reconstruction identitaire à partir de l’interaction entre l’identité revendiquée par les personnes atteintes d’une maladie mentale et l’identité attribuée par des personnes de leur entourage. En conséquence, cette recherche analyse le discours de 28 personnes atteintes d’un trouble mental ainsi que de celui de 6 intervenants sociaux. Nos résultats démontrent la reconstruction de formes identitaires problématiques. La première forme touche la majorité des personnes atteintes de troubles mentaux. Ces dernières aspirent à réintégrer le marché du travail et vivre une vie normale. Toutefois, les intervenants sociaux les perçoivent comme des malades qui ne peuvent fonctionner normalement. La deuxième forme identitaire est reconstruite dans un rapport de concordance entre les perceptions des personnes atteintes de troubles mentaux et celles des intervenants. Les répondants se perçoivent comme étant des malades. Cette identité est validée par les intervenants. La dernière forme identitaire s’inscrit dans un rapport conflictuel qui touche seulement une personne. Cette dernière se perçoit comme une personne malade, mais cette identité est refusée par l’intervenant qui la perçoit comme une personne fonctionnelle et apte à retourner sur le marché du travail.

Étude de la réponse du détecteur ATLAS-MPX aux neutrons rapides

Les détecteurs ATLAS-MPX sont des détecteurs Medipix2-USB recouverts de convertisseurs de fluorure de lithium et de polyéthylène pour augmenter l’efficacité de détection des neutrons lents et des neutrons rapides respectivement. Un réseau de quinze détecteurs ATLAS-MPX a été mis en opération dans le détecteur ATLAS au LHC du CERN. Deux détecteurs ATLAS-MPX de référence ont été exposés à des sources de neutrons rapides 252 Cf et 241 AmBe ainsi qu’aux neutrons rapides produits par la réaction 7Li(p, xn) pour l’étude de la réponse du détecteur à ces neutrons. Les neutrons rapides sont principalement détectés à partir des protons de recul des collisions élastiques entre les neutrons et l’hydrogène dans le polyéthylène. Des réactions nucléaires entre les neutrons et le silicium produisent des particules-α. Une étude de l’efficacité de reconnaissance des traces des protons et des particules-α dans le détecteur Medipix2-USB a été faite en fonction de l’énergie cinétique incidente et de l’angle d’incidence. L’efficacité de détection des neutrons rapides a été évaluée à deux seuils d’énergie (8 keV et 230 keV) dans les détecteurs ATLAS-MPX. L’efficacité de détection des neutrons rapides dans la région du détecteur couverte avec le polyéthylène augmente en fonction de l’énergie des neutrons : (0.0346 ± 0.0004) %, (0.0862 ± 0.0018) % et (0.1044 ± 0.0026) % pour des neutrons rapides de 2.13 MeV, 4.08 MeV et 27 MeV respectivement. L’étude pour déterminer l’énergie des neutrons permet donc d’estimer le flux des neutrons quand le détecteur ATLAS-MPX est dans un champ de radiation inconnu comme c’est le cas dans le détecteur ATLAS au LHC.

Développement d’un instrument d’évaluation des besoins de réadaptation des personnes atteintes de maladies respiratoires chroniques

La réadaptation pulmonaire est une intervention dont l’efficacité est largement reconnue. Cette efficacité a été établie grâce à l’utilisation d’instruments de mesure d’impact global. Les patients bénéficiant des programmes de réadaptation pulmonaire possèdent des caractéristiques variées et souffrent généralement de maladie pulmonaire obstructive chronique à différents degrés. En fonction de leurs différents besoins, les patients répondent de façon variable aux composantes d’un programme de réadaptation pulmonaire. Il est recommandé d’individualiser les programmes en fonction des besoins des patients afin d’en optimiser les effets. À cette fin, l’évaluation des besoins de réadaptation des patients est nécessaire. Comme il n’existe actuellement aucun instrument standardisé pour procéder à cette évaluation, nous avons entrepris d’en développer un à l’aide de méthodes qualitatives et quantitatives de recherche. Un modèle conceptuel d’évaluation des besoins de réadaptation des patients a été élaboré suite aux résultats tirés de groupes de discussion, de la consultation de dossiers médicaux et d’une recension des écrits. À partir de ce modèle, des items devant être sélectionnés de façon individualisée parmi cinq domaines (reconnaissance des besoins, connaissance, motivation, attentes et buts) ont été pré-testés. Les tendances générales concernant la validité des items contenus dans le prototype d’instrument ont été vérifiées lors d’une étude pilote auprès de 50 répondants en réadaptation. Les pistes d’investigation dégagées dans ce mémoire serviront aux études de validation plus approfondies dont devrait faire l’objet ce prototype d’instrument dans le futur.

Pression policière et actes de défiance : une analyse de la résistance aux interventions policières à Montréal (1998-2008)

Bien que les règles de droits et des directives administratives dictent leur conduite, les policiers jouissent d’une latitude considérable dans la manière d’appliquer la loi et de dispenser des services. Puisque l’exercice efficient de toute forme d’autorité nécessite la reconnaissance de sa légitimité (Tyler, 2004), plus l’application de leurs pouvoirs discrétionnaires est jugée arbitraire ou excessive, plus les citoyens risquent d’utiliser des mécanismes normaux d’opposition ou de riposte. Dans cette optique, la présente étude cherche à départager les causes des 15 023 épisodes de voie de fait, menace, harcèlement, entrave et intimidation, qualifiés de défiance, dont les policiers du Service de police de la ville de Montréal (SPVM) ont été la cible entre 1998-2008 selon leur registre des événements (Module d’information policière – MIP). Elle présume qu’à interactions constantes entre la police et les citoyens, les comportements de défiance policière seront fonction du niveau de désordre du quartier et des caractéristiques des personnes impliquées. Plus les policiers interceptent de jeunes, de minorités ethniques et d’individus associés aux gangs de rue, plus ils risquent d’être défiés. Elle suppose également que la probabilité qu’une intervention soit défiée dépend de l’excessivité des activités policières menées dans le quartier. Plus un quartier est sur-contrôlé par rapport à son volume de crimes (overpoliced), plus le climat local est tendu, plus les policiers sont perçus comme étant illégitimes et plus ils risquent d’être défiés lorsqu’ils procèdent à une intervention. Enfin, les comportements de défiance sont peut-être simplement fonction du niveau d’interactions entre les policiers et les citoyens, à conditions sociales et criminogènes des quartiers tenues constantes. Une série d’analyses de corrélation tend à confirmer que les comportements de défiance varient en fonction de l’âge, de l’ethnicité et de l’appartenance à un gang de rue de l’auteur. Par contre, les conditions sociales et criminogènes des quartiers paraissent être des causes antécédentes à la défiance puisqu’elles encouragent un volume plus élevé d’interventions dans les quartiers désorganisés, lequel influe sur le nombre d’incidents de défiance. Contrairement à notre hypothèse, les résultats tendent à démontrer que les policiers risquent davantage d’être défiés dans les quartiers sous-contrôlés (underpoliced). Quant à elles, les analyses multiniveaux suggèrent que le nombre d’incidents de défiance augmente à chaque fois qu’une intervention policière est effectuée, mais que cette augmentation est influencée par les quartiers propices aux activités criminelles des gangs de rue. En ce sens, il est probable que l’approche policière dans les quartiers d’activités « gangs de rue » soit différente, par souci de protection ou par anticipation de problèmes, résultant plus fréquemment en des actes de défiance à l’égard des policiers.

Mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la régulation du développement des circuits d’interneurones GABAergiques dans le néocortex : rôle de la molécule d’adhésion cellulaire neurale (NCAM)

Les interneurones GABAergiques constituent une population mineure de cellules par rapport aux neurones glutamatergiques dans le néocortex. Cependant ils contrôlent fortement l'excitabilité neuronale, la dynamique des réseaux neuronaux et la plasticité synaptique. L'importance des circuits GABAergiques dans le processus fonctionnel et la plasticité des réseaux corticaux est soulignée par des résultats récents qui montrent que des modifications très précises et fiables des circuits GABAergiques sont associées à divers troubles du développement neurologique et à des défauts dans les fonctions cérébrales. De ce fait, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires impliquant le développement des circuits GABAergiques est la première étape vers une meilleure compréhension de la façon dont les anomalies de ces processus peuvent se produire. La molécule d’adhésion cellulaire neurale (NCAM) appartient à la super-famille des immunoglobulines de reconnaissance cellulaire et est impliquée dans des interactions homophiliques et hétérophiliques avec d’autres molécules. Même si plusieurs rôles de NCAM ont été démontrés dans la croissance neuronale, la fasciculation axonale, la formation et la maturation de synapses, de même que dans la plasticité cellulaire de plusieurs systèmes, le rôle de NCAM dans la formation des synapses GABAergiques reste inconnu. Ce projet visait donc à déterminer le rôle précis de NCAM dans le processus de maturation des synapses GABAergiques dans le néocortex, en modulant son expression à différentes étapes du développement. L’approche choisie a été de supprimer NCAM dans des cellules GABAergiques à paniers avant la maturation des synapses (EP12-18), pendant la maturation (EP16-24), ou durant le maintien de celles-ci (EP24-32). Les méthodes utilisées ont été le clonage moléculaire, l’imagerie confocale, la culture de coupes organotypiques et des techniques morphométriques de quantification de l’innervation GABAergique. Nos résultats montrent que l’inactivation de NCAM durant la phase de maturation des synapses périsomatiques (EP16-24) cause une réduction du nombre de synapses GABAergiques périsomatiques et du branchement de ces axones. En revanche, durant la phase de maintien (EP26-32), l’inactivation de NCAM n’a pas affecté ces paramètres des synapses GABAergiques. Or, il existe trois isoformes de NCAM (NCAM120, 140 et 180) qui pourraient jouer des rôles différents dans les divers types cellulaires ou à des stades développementaux différents. Nos données montrent que NCAM120 et 140 sont nécessaires à la maturation des synapses périsomatiques GABAergiques. Cependant, NCAM180, qui est l’isoforme la plus étudiée et caractérisée, ne semble pas être impliquée dans ce processus. De plus, l’inactivation de NCAM n’a pas affecté la densité des épines dendritiques ou leur longueur. Elle est donc spécifique aux synapses périsomatiques GABAeriques. Finalement, nos résultats suggèrent que le domaine conservé C-terminal KENESKA est essentiel à la maturation des synapses périsomatiques GABAergiques. Des expériences futures nous aiderons à mieux comprendre la mécanistique et les différentes voies de signalisation impliquées.

Innover en politique : les acteurs internationaux, régionaux et nationaux en stratégies de développement économique en Afrique

Pourquoi, comment et quand y a-t-il changement institutionnel et politique en Afrique ? En examinant les stratégies de développement économique de l’Afrique postcoloniale et en s’intéressant à l’évolution du rôle de l’État – État comme acteur central du développement, tentative du retrait de l’État, interventionnisme limité au social, retour de l’État dans la sphère économique –, la présente thèse se propose d’expliquer le changement sous l’angle original des innovations politiques et institutionnelles. En effet, derrière l’apparente continuité que la plupart des auteurs tant analytiques que normatifs fustigent, il se produit des innovations dont nous proposons de rendre compte par le biais des variables idéationnelles, stratégiques, temporelles et institutionnelles. Cette thèse propose ainsi une analyse comparative inédite du rôle des acteurs nationaux (élites, États, administrations publiques du Bénin, Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Congo, Sénégal, Mali, Niger, Togo), des institutions internationales (FMI, Banque mondiale, ONU) et des organisations d’intégration régionale (Union africaine, NEPAD) dans l’émergence et les trajectoires des stratégies de développement en Afrique. Les contextes temporels favorables, les crises des modèles précédents, les configurations et héritages institutionnels structurants, les stratégies instrumentales des acteurs intéressés, l’apprentissage politique, les dimensions cognitives et normatives des idées permettent d’expliquer la diffusion, la sédimentation et la conversion institutionnelles comme processus privilégiés d’innovation en Afrique. La critique de ces concepts permet de développer des outils mieux adaptés pour expliquer certaines innovations, soit l’inclusion et l’intrusion institutionnelles. L’inclusion institutionnelle est un processus mi-stratégique et mi-idéationnel à travers lequel les acteurs nationaux ou régionaux incluent intentionnellement des stratégies (ou solutions) internationales déjà existantes dans une nouvelle institution ou politique dans le but d’accroître la probabilité d’acceptation (reconnaissance, convenance sociale, partage réel ou supposé des mêmes valeurs) ou de succès (pour faire valoir les intérêts) de cette dernière dans un environnement politique structuré. Les idées sont constitutives des intérêts dans ce processus. L’intrusion institutionnelle renvoie à un processus mi-stratégique et mi-structurel par lequel les acteurs nationaux se font relativement imposer de nouvelles institutions ou politiques qu’ils n’acceptent qu’en raison de l’asymétrie de pouvoir, de la contrainte structurelle (structure), ou des gains escomptés (stratégies) des acteurs internationaux, alors que des solutions de rechange pertinentes et non contraignantes sont quasi inexistantes. Ceci n’exclut pas l’existence d’une marge de manœuvre des acteurs nationaux. Inspirés de spécialistes comme Nicolas van de Walle, Kathleen Thelen, Robert Bates, Barry Weingast, Alexander Wendt, Peter Hall, Theda Skocpol et Paul Pierson, ces concepts d’intrusion et d’inclusion institutionnelles que nous proposons réconcilient des approches parfois jugées contradictoires en intégrant les dimensions stratégiques, institutionnelles, historiques et idéationnelles à l’analyse d’un même objet scientifique. Au niveau empirique, la présente thèse permet d’avoir une meilleure compréhension des processus d’émergence des stratégies de développement économique en Afrique, ainsi qu’une meilleure connaissance des relations entre les acteurs internationaux, régionaux et nationaux en ce qui concerne l’émergence et le développement des institutions et des politiques publiques relatives au développement. Une attention particulière est accordée à la dynamique entre différents acteurs et variables (idées, intérêts, institution, temps) pour expliquer les principales stratégies des trois dernières décennies : les stratégies nationales de développement du Bénin, Burkina Faso, Cameroun, Côte d’Ivoire, Congo, Sénégal, Mali, Niger, Togo, le Plan d’action de Lagos, les programmes d’ajustement structurel, le Nouveau Partenariat pour le Développement de l’Afrique, les Documents de stratégie pour la réduction de la pauvreté et certaines interventions du Fonds monétaire international, de Banque mondiale et de l’ONU. En s’intéressant à la question de l’innovation délaissée à tort par la plupart des analyses sérieuses, la présente thèse renouvelle la discussion sur le changement et l’innovation politiques et institutionnels en Afrique et en science politique.

La responsabilité de protéger et l’intervention humanitaire : de la reconceptualisation de la souveraineté des États à l’individualisme normatif

La recrudescence des conflits internes dans le contexte post-guerre froide a permis de propulser à l’avant-plan la préoccupation pour les individus. Alors que la paix et la sécurité internationales ont historiquement constitué les piliers du système institutionnel international, une porte s’ouvrait pour rendre effectif un régime de protection des droits de l’homme par-delà les frontières. Pour les humanistes, l’intervention humanitaire représentait un mal nécessaire pour pallier aux souffrances humaines souvent causées par des divergences ethniques et religieuses. Pourtant, cette pratique est encore souvent perçue comme une forme de néo-colonialisme et entre en contradiction avec les plus hautes normes régissant les relations internationales, soit les principes de souveraineté des États et de non-intervention. La problématique du présent mémoire s’inscrit précisément dans cette polémique entre la préséance des droits de l’État et la prédilection pour les droits humains universels, deux fins antinomiques que la Commission internationales pour l’intervention et la souveraineté des États (CIISE) a tenté de concilier en élaborant son concept de responsabilité de protéger. Notre mémoire s’inscrit dans le champ de la science politique en études internationales mais s’articule surtout autour des notions et enjeux propres à la philosophie politique, plus précisément à l’éthique des relations internationales. Le travail se veut une réflexion critique et théorique des conclusions du rapport La responsabilité de protéger, particulièrement en ce qui concerne le critère de la juste cause et, dans une moindre mesure, celui d’autorité appropriée. Notre lecture des conditions de la CIISE à la justification morale du déclenchement d’une intervention humanitaire – critères issues de la doctrine de la guerre juste relativement au jus ad bellum – révèle une position mitoyenne entre une conception progressiste cosmopolitique et une vision conservatrice d’un ordre international composé d’États souverains. D’une part, la commission se dissocie du droit international en faisant valoir un devoir éthique d’outrepasser les frontières dans le but de mettre un terme aux violations massives des droits de l’homme et, d’autre part, elle craint les ingérences à outrance, comme en font foi l’établissement d’un seuil de la juste cause relativement élevé et la désignation d’une autorité multilatérale à titre de légitimateur de l’intervention. Ce travail dialectique vise premièrement à présenter et situer les recommandations de la CIISE dans la tradition de la guerre juste. Ensuite, il s’agit de relever les prémisses philosophiques tacites dans le rapport de la CIISE qui sous-tendent le choix de préserver une règle de non-intervention ferme de laquelle la dérogation n’est exigée qu’en des circonstances exceptionnelles. Nous identifions trois arguments allant en ce sens : la reconnaissance du relativisme moral et culturel; la nécessité de respecter l’autonomie et l’indépendance des communautés politiques en raison d’une conception communautarienne de la légitimité de l’État, des réquisits de la tolérance et des avantages d’une responsabilité assignée; enfin, l’appréhension d’un bouleversement de l’ordre international sur la base de postulats du réalisme classique. Pour finir, nous nuançons chacune de ces thèses en souscrivant à un mode de raisonnement cosmopolitique et conséquentialiste. Notre adhésion au discours individualiste normatif nous amène à inclure dans la juste cause de la CIISE les violations systématiques des droits individuels fondamentaux et à cautionner l’intervention conduite par une coalition ou un État individuel, pourvu qu’elle produise les effets bénéfiques désirés en termes humanitaires.

À la convergence des savoirs : la transmission des connaissances entre des Atikamekw et des archéologues

Ce mémoire s’intéresse à la relation entre des archéologues et des Atikamekw de la communauté de Wemotaci, située en Haute-Mauricie. Cette relation est abordée sous l’angle de la transmission des savoirs. En effet, archéologues et Amérindiens possèdent des systèmes de connaissances distincts et c’est de la dynamique de rencontre entre ces deux corpus de savoirs dont il est ici question. Contrairement à ce que décrit généralement la littérature, les différences de conceptions à divers niveaux comme le rapport au passé, au territoire ou à l’objet n’empêchent pas une reconnaissance mutuelle des savoirs entre les archéologues et les Atikamekw. Chacun des groupes acquiert et intègre même les connaissances de l’autre selon ses préoccupations et ses besoins. Cette transmission des connaissances ne se limite pas à l’échange entre les archéologues et les Atikamekw, elle a également eu lieu entre les différentes générations amérindiennes. À travers une histoire où se conjuguent colonisation, éducation et sédentarisation, les savoirs des Atikamekw se trouvent au cœur du changement. C’est ainsi que la pratique archéologique peut devenir un moyen pour mettre en valeur des connaissances autochtones en permettant une rencontre intergénérationnelle sur un terrain de fouilles archéologiques. Enfin, dans un contexte où les nations autochtones désirent participer à tout ce qui concerne la protection de leur patrimoine culturel, l’archéologie peut également devenir un outil de réappropriation culturelle.

Análisis de las actitudes lingüísticas hacia el slang mexicano : usos y valoración de la palabra güey

L’étude des attitudes linguistiques, entreprise par la sociolinguistique et la psychologie sociale, a permis de confirmer que toutes les variétés linguistiques ne reçoivent pas le même traitement. La langue standard, étant en règle générale la langue du groupe de prestige, bénéficie d’une reconnaissance sociale en comparaison avec les variétés non-standards ou minoritaires, qui, au contraire, suscitent généralement des attitudes plus négatives. Dans ce mémoire, nous analysons les attitudes linguistiques des mexicains à l’égard du slang mexicain. La méthodologie du projet comporte deux parties principales. Dans un premier temps, des conversations spontanées et naturelles entre locuteurs de slang sont enregistrées. Des fragments de ces enregistrements sont ensuite écoutés par un groupe de sujets qui, simultanément, remplit un questionnaire évaluant leurs attitudes linguistiques dirigées envers l’usage du slang ainsi qu’envers les individus qui le parle. L’analyse statistique des résultats permet de faire quelques constats : Il y a une différence très significative entre la façon dont les dimensions de solidarité et de prestige sont jugées, les pointages donnés aux aspects tels que l’intelligence et le succès des locuteurs de slang s’avérant beaucoup plus bas que ceux accordés aux aspects reliés à leur personnalité, comme la bonté et la générosité. Aussi, les variables de l’âge et du sexe ont une influence sur les attitudes linguistiques : les femmes ainsi que la génération plus âgée s’avèrent plus sévères dans leur évaluation du slang. Ce mémoire se divise en cinq chapitres. Les deux premiers explorent les concepts théoriques sur lesquels se basent le projet, soit les attitudes linguistiques et le slang comme phénomène linguistique et social. Les trois chapitres suivants se consacrent au projet en soit : la méthodologie, l’analyse des résultats et l’interprétation de ceux-ci.

Étude moléculaire de la formation de complexes protéiques impliqués dans la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G

La communication cellulaire est un phénomène important pour le maintien de l’homéostasie des cellules. Au court des dernières années, cette sphère de recherche sur la signalisation cellulaire a connue des avancées importantes au niveau de l’identification des acteurs principaux impliqués dans la reconnaissance extracellulaire des signaux, ainsi que la compréhension des voies de signalisation engagées par les cellules pour répondre aux facteurs extracellulaires. Malgré ces nouvelles informations, les diverses interrelations moléculaires entre les acteurs ainsi que les voies de signalisation cellulaire, demeurent mal comprises. Le transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET) permet la mesure d’interactions protéiques et peut être utilisé dans deux configurations, le BRET480-YFP (connu aussi comme le BRET1) et le BRET400-GFP (connu aussi en tant que BRET2). Suite à l’oxydation de son substrat, la luciférase de renilla peut transférer son énergie à une protéine fluorescente, uniquement si elles sont à proximité l’une de l’autre (≤100Å). La combinaison dans un seul essai des BRET480-YFP et BRET400-GFP, a permis de suivre trois paires d’interactions, sur une même population cellulaire. Par contre, l’utilisation de deux substrats pour la réaction de bioluminescence rend impossible la mesure simultanée des différents signaux de BRET, pour ce trois nouvelles configurations de BRET ont été mises au point en utilisant des nouvelles protéines fluorescentes. Ainsi deux des nouvelles couleurs de BRET ayant des émissions résolues, le BRET400-BFP et le BRET400mAmetrine ont pu être combinées pour mesurer l’engagement par un RCPG d’une protéine G, ainsi que l’accumulation du second messager. La combinaison de ces BRET a également permis de révéler la formation d’un complexe entre le récepteur α2A adrénergique (α2AAR), Gαi1, le dimère Gβγ ainsi que la kinase des récepteurs couplés aux protéines G (GRK2), suite à l’activation du récepteur. De plus, seule l’entrée de GRK2 semble être en mesure de causer la désensibilisation du α2AAR, en s’intercalant entre Gαi1 et Gβγ. Par contre, la stabilisation de l’interaction entre α2AAR et la β-arrestine2 semble nécessiter l’activité kinase de GRK2. Une autre étude a révélé l’importance de différentes Gα pour la mobilisation du calcium, suite à l’activation du récepteur aux opioïdes de type delta (DOR). Suite à la surexpression de Gα de la famille Gαq, il a été possible de mesurer une influence de ces Gα sur la mobilisation du calcium. Toutefois, cette réponse calcique mesurée en présence des Gαq demeure sensible aux prétraitements à la toxine de Bordetella pertussis, qui inhibe sélectivement l’activité des Gαi. De plus, la co-expression de Gαi et Gαq permet de potentialiser la mobilisation de calcium, démontrant une interrelation entre ces deux familles de protéine Gα, pour la signalisation du DOR. Afin de démontrer l’interrelation directe, des expériences de BRET ont été réalisées entre différentes Gα. En plus de montrer la formation de complexes sélectifs entre les Gα, les expériences de BRET réalisées en parallèle d’analyses de séquences de Gα, ont également mis à jour un site de sélectivité d’interaction entre les Gα, l’hélice α4. Suite à la transposition de cette hélice α4 de Gα12 sur Gαi1, qui normalement n’interagissent pas, il a été possible de forcer l’interaction entre Gα12 et Gαi1, confirmant ainsi que cette hélice α contient l’information permettant une sélectivité d’interaction. Au cours de cette thèse, il a été possible de générer de nouvelles méthodes de mesure d’interactions protéiques qui permettent de multiplexer différents signaux, ce qui a permis de mettre à jour de nouvelles interactions entre divers effecteurs de la signalisation de RCGP

Le "jeu de la constance" et le plus "apparent vice de nostre nature" : constance et inconstance dans les Essais de Michel de Montaigne

Thèse de doctorat effectuée en cotutelle au Département de philosophie Faculté des arts et des sciences de l’Université de Montréal et au département de philosophie école doctorale V de l’Université de la Sorbonne – Paris IV. Soutenue à Paris le 8 avril 2010.

Conception de miARN artificiels basée sur la caractérisation de la boucle de régulation miR-20/E2F

La biologie moléculaire et, plus spécifiquement, la régulation de l’expression génique ont été révolutionnées par la découverte des microARN (miARN). Ces petits ARN d’une vingtaine de nucléotides sont impliqués dans la majorité des processus cellulaires et leur expression est dérégulée dans plusieurs maladies, comme le cancer. Un miARN reconnaît ses cibles principalement par son noyau, ce qui lui permet de réguler simultanément la traduction de centaines d’ARN messagers. Nos travaux ont montré l’existence d’une boucle de rétro-activation négative, entre deux miARN du polycistron miR-17-92 et trois facteurs de transcription de la famille E2F. E2F1, 2 et 3 induisent la transcription de miR-20 et miR-17 qui par la suite inhibent leur traduction. Nos résultats suggèrent l’implication de cette boucle dans la résistance à l’apoptose induite par E2F1 dans les cellules du cancer de la prostate, ce qui expliquerait en partie le potentiel oncogénique du polycistron miR-17-92. L’étude de ce motif de régulation nous a donc permis de réaliser le potentiel incroyable qu’ont les miARN à inhiber la traduction de plusieurs gènes. Basé sur les règles de reconnaissance des miARN, nous avons développé et validé MultiTar. Cet outil bioinformatique permet de trouver la séquence d’un miARN artificiel ayant le potentiel d’inhiber la traduction de gènes d’intérêts choisis par l’utilisateur. Afin de valider MultiTar, nous avons généré des multitargets pouvant inhiber l’expression des trois E2F, ce qui nous a permis de comparer leur efficacité à celle de miR-20. Nos miARN artificiels ont la capacité d’inhiber la traduction des E2F et de neutraliser leur fonction redondante de la progression du cycle cellulaire de façon similaire ou supérieur à miR-20. La fonctionnalité de notre programme, ouvre la voie à une stratégie flexible pouvant cibler le caractère multigénique de différents processus cellulaires ou maladies complexes, tel que le cancer. L’utilisation de miARN artificiels pourrait donc représenter une alternative intéressante aux stratégies déjà existantes, qui sont limitées à inhiber des cibles uniques. En plus d’élucider un réseau de régulation complexe impliquant les miARN, nous avons pu tirer profit de leur potentiel d’inhibition par la conception de miARN artificiels.