248 resultados para Profils spatio-temporel


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Les incorporations des mémoires épisodiques dans les rêves apparaissent en formes fragmentées et suivent un modèle temporel distinct qui suit une courbe sinusoïdale. Ce modèle est caractérisé par les incorporations immédiates, qui apparaissent 1-2 jours après l’événement (effet de résidus diurnes), et les incorporations tardives, qui apparaissent 5-7 jours après l’événement (effet de délai). Ces deux effets sont considérés comme des liens entre les processus de consolidation de la mémoire et la formation du rêve. Cette courbe temporelle a été observée pour une variété de stimuli expérimentaux. Cependant, aucune étude à date n’a démontré que le contenu des rêves réagit aux événements diurnes d’une manière plus générale et non-spécifique. Le but de notre étude était d’examiner si deux événements qualitativement distincts, un séjour nocturne au laboratoire (LAB), considéré comme un événement interpersonnel, et une tâche de réalité virtuelle (RV), considérée comme un événement non-interpersonnel, sont intégrés de façon différente dans le contenu onirique. Selon nos hypothèses, 1) les éléments spécifiques liés au LAB et à RV seraient incorporés dans les rêves avec des patrons tendances temporels différents, et 2) les incorporations spécifiques seraient associées à des changements plus généraux dans le locus de contrôle (LoC) du rêve. Vingt-six participants ont passé une nuit dans le laboratoire, ont été exposé à une tâche de RV, et ont rempli un journal de rêve pendant 10 jours. Les rapports de rêve ont été cotés pour les éléments spécifiques portant sur LAB et sur RV, et pour l'évolution générale de LoC du rêve. Nos deux hypothèses ont été confirmées: 1) les incorporations de LAB et RV sont négativement corrélées et apparaissent dans le rêve selon des modèles temporels différents. Les incorporations du LAB ont suivi une courbe sinusoïdale en forme de U, avec un effet de résidu diurne et un effet de délai. Les incorporations de RV ont suivi un patron différent, et ont eu un maximum d’incorporations au jour 4. 2) les scores du LoC du rêve étaient plus externes pour le jour 1 (max incorporations du LAB) et plus internes pour le jour 4 (max incorporations de RV). Ces modèles d'incorporation distincts peuvent refléter des différences dans la façon dont les deux événements ont été traités par les processus de consolidation de la mémoire. Dans ce cas, une expérience interpersonnelle (LAB) était incorporée plus tôt dans le temps. Les résultats suggèrent que LoC du rêve reflète les processus de mémoire plus généraux, qui affectent le contenu du rêve entier, et qui sont partiellement indépendants des incorporations spécifiques.

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Dans un bassin versant, la connectivité hydrologique constitue un état hydrologique qui lie le versant à la zone riveraine. Ses impacts sur la production du débit et le transfert des éléments dissous vers le cours d’eau sont présumés substantiels. L’étude vise à 1) détecter les hydrotopes et les connexions hydrologiques à l’aide d’un réseau de puits qui permet la mesure des fluctuations de la nappe phréatique (NP); 2) identifier la variabilité spatio-temporelle et la signature géochimique des sources potentielles en eau à l’aide des éléments majeurs et traces et 3) examiner la contribution spatio-temporelle respective des sources en eau du bassin lors d’un événement de précipitation. L’étude s’effectue dans un bassin versant forestier du Bouclier canadien (l’Hermine). Nous démontrons l’existence de quatre hydrotopes représentant un gradient de convergence de l’eau, soulignant la diversité de comportement de NP. Les connexions hydrologiques se caractérisent par des coefficients de Spearman élevés des relations entre la profondeur de la NP et le débit, dans leur partie en aval, et s’enclenchent par le fill and spill. Le comportement de NP est influencé par la distance aux limites du bassin, l’horizonation du sol et la topographie souterraine. En somme, trois sources en eau se connectent à partir du versant vers la zone riveraine durant l’événement pluvial de manière chronologique: 1) les horizons B et la NP de l’ensemble du bassin (Sr); 2) les horizons LFH des zones de convergence (Ba et Zn) et 3) une dépression de sol humide sur le versant nord (Co et Mn).

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L’objectif de la présente thèse était de caractériser le sommeil d’un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire et le comparer à un groupe témoin. Dans un premier temps, nous avons vérifié si le profil de la fréquence cardiaque nocturne des enfants et des adolescents pouvait être regroupé selon le diagnostic. Pour ce faire, la fréquence cardiaque nocturne de 67 adolescents anxieux et 19 sujets non anxieux a été enregistrée à l’aide d’un équipement ambulatoire. Les résultats de cette étude montrent que le profil de la fréquence cardiaque nocturne chez les enfants anxieux varie selon le diagnostic. Alors que les adolescents non anxieux montrent un profil de la fréquence cardiaque nocturne plat, on retrouve les associations suivantes chez les adolescents ayant un trouble anxieux : a) un profil croissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété de séparation; b) un profil décroissant de la fréquence cardiaque chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété généralisé; c) un profil en forme de U chez les adolescents ayant un trouble d’anxiété sociale. De plus, une association significative a été observée entre le diagnostic et la présence de fatigue matinale. L’association d’un profil de la fréquence cardiaque nocturne avec un diagnostic d’anxiété suggère la présence d’une dysrégulation de la modulation chronobiologique du système nerveux autonome. Étant donné que le profil de la fréquence cardiaque nocturne s’exprime différemment selon le diagnostic, qu’en est-il de l’architecture du sommeil? Dans un deuxième temps, nous avons enregistré le sommeil en laboratoire d’un groupe clinique de 19 jeunes ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire, avec comorbidités et médication et comparé à 19 jeunes non anxieux. Les résultats de cette étude ont montré que les participants du groupe anxieux ont une latence au sommeil plus longue, une latence au sommeil paradoxal plus longue et une durée d’éveil plus longue lorsque comparé au groupe témoin. L’évaluation subjective de la qualité du sommeil chez le groupe d’adolescents anxieux montre que leur auto-évaluation reflète les valeurs enregistrées en laboratoire. Nous avons également observé chez le groupe anxieux une fréquence cardiaque moyenne plus élevée et un index plus élevé d’apnée-hypopnée, bien que non pathologique. Nous avons également observé une association positive entre l’anxiété de trait et l’indice d’apnée-hypopnée et la latence au sommeil, ainsi qu’une association positive entre l’anxiété manifeste et la latence au sommeil paradoxal. Ces résultats suggèrent que le sommeil chez cette population est altéré, que des signes d’hypervigilance physiologique sont présents et qu'une association existe entre ces deux paramètres. Finalement, dans la troisième étude de cette thèse, nous avons analysé l’activité cardiaque pendant le sommeil en utilisant les paramètres temporels et fréquentiels de la variabilité cardiaque chez un groupe clinique de dix-sept enfants et adolescents ayant un trouble d’anxiété comme diagnostic primaire avec comorbidité et médication, et comparé à un groupe non anxieux. Les résultats ont montré que les participants du groupe anxieux, lorsque comparés au groupe non anxieux, présentent des intervalles interbattements plus courts, un indice temporel de la variabilité cardiaque représentant la branche parasympathique moindre, une activité des hautes fréquences normalisées moindre et un ratio basse fréquence sur haute fréquence augmenté. Plusieurs corrélations ont été observées entre les mesures cliniques de l’anxiété et les mesures de la variabilité cardiaque. Ces résultats viennent ajouter à la littérature actuelle un volet descriptif clinique à ce jour non documenté, soit l’impact de l’anxiété pathologique chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents sur le processus normal du sommeil et sur la régulation de la fréquence cardiaque. En résumé, les résultats de ces trois études ont permis de documenter chez un groupe clinique d’enfants et d’adolescents ayant de l’anxiété pathologique, la présence d’une altération circadienne du profil de la fréquence cardiaque, d’une architecture altérée du sommeil ainsi qu’une dysrégulation du système nerveux contrôlant l’activité cardiaque.

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Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA.

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L’intégrité de notre système sensorimoteur est essentielle aux interactions adéquates avec notre environnement. Dans la maladie de Parkinson (MP), l’efficacité des interactions quotidiennes entre le corps et l’environnement est fréquemment réduite et diminue la qualité de vie. La MP est une maladie neurodégénérative résultant prioritairement d’une perte neuronale dopaminergique dans les ganglions de la base (GB). Cette dégénérescence altère le fonctionnement normal de la circuiterie associant les GB au cortex cérébral. L’administration de médications dopaminergiques permet d’améliorer les principaux symptômes cliniques moteurs de la MP. Cette thèse porte sur les rôles des GB dans les processus de traitement et d’intégration des informations sensorielles visuelle et proprioceptive et dans les mécanismes d’adaptation visuomotrice. Elle s’intéresse également à l’influence de la médication dopaminergique sur ces fonctions sensorimotrices. Nous avons réalisé trois études comportementales, utilisant l’atteinte manuelle tridimensionnelle comme modèle expérimental. Dans chacune de ces études, nous avons comparé la performance de personnes âgées en santé à celle de personnes souffrant de la MP avec et sans leur médication antiparkinsonienne quotidienne. Ces trois études ont été réalisées à l’aide d’un système d’analyse de mouvement et une station de réalité virtuelle. Dans la première étude, nous avons évalué si les GB sont prioritairement impliqués dans l’intégration sensorimotrice ou le traitement des informations proprioceptives. Pour se faire, nous avons testé la capacité des patients MP à effectuer des atteintes manuelles tridimensionnelles précises dans quatre conditions variant la nature des informations sensorielles (visuelles et/ou proprioceptives) définissant la position de la main et de la cible. Les patients MP ont effectué, en moyenne, de plus grandes erreurs spatiales que les personnes en santé uniquement lorsque les informations proprioceptives étaient la seule source d’information sensorielle disponible. De plus, ces imprécisions spatiales étaient significativement plus grandes que celles des personnes en santé, seulement lorsque les patients étaient testés dans la condition médicamentée. La deuxième étude présentée dans cette thèse a permis de démontrer que les imprécisions spatiales des patients MP dans les conditions proprioceptives étaient le résultat de déficits dans l’utilisation en temps réel des informations proprioceptives pour guider les mouvements. Dans la troisième étude, nous avons évalué si les GB sont prioritairement impliqués dans les mécanismes d’adaptation visuomotrice explicite ou implicite. Pour se faire, nous avons testé les capacités adaptatives des patients MP dans deux tâches variant le décours temporel de l’application d’une perturbation visuomotrice tridimensionnelle. Dans la tâche explicite, la perturbation était introduite soudainement, produisant de grandes erreurs détectées consciemment. Dans la condition implicite, la perturbation était introduite graduellement ce qui engendrait de petites erreurs non détectables. Les résultats montrent que les patients MP dans les conditions médicamentée et non médicamentée présentent des déficits adaptatifs uniquement dans la tâche explicite. Dans l’ensemble, les résultats expérimentaux présentés dans cette thèse montrent que la médication dopaminergique n’améliore pas le traitement des afférences proprioceptives et l’adaptation visuomotrice des personnes souffrant de la MP. Ces observations suggèrent que les dysfonctions dans les circuits dopaminergiques dans les GB ne sont pas les seules responsables des déficits observés dans ces fonctions sensorimotrices.

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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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Plusieurs recherches ont eu pour sujet les troubles de comportements chez les jeunes afin de mieux comprendre leur origine et impact dans nos sociétés. Ces études, majoritairement de nature quantitative, offrent peu d’espace de parole aux jeunes. Elles démontrent que les problèmes de comportements chez les enfants sont, semble-t-il, précurseurs de problèmes plus importants, chez l’adolescent et l’adulte. Ce mémoire a recours au discours des jeunes manifestant des troubles de comportements. Il a pour objectif d’explorer les facteurs de risque présents dans la vie familiale des jeunes, par le biais d’une analyse qualitative. Les situations vécues par 30 participants (filles et garçons), recrutés dans des écoles spéciales pour jeunes en difficultés de comportements, sont explorées. Quatre profils de comportement mettent en relation la sévérité des facteurs de risque familiaux avec celle des troubles de comportements. Les résultats révèlent deux profils de comportement qui sont en lien avec la littérature dans le domaine, correspondant aux relations usuellement rapportées ou attendues entre les facteurs de risque et les troubles de comportements. Deux autres profils présentent des relations non attendues. Ainsi, malgré la présence de facteurs de risque familiaux moins sévères, les troubles comportements de certains jeunes sont plus sévères. La présence de facteurs de risque distaux ou individuels, d’après nos observations, semble avoir une influence négative importante sur les comportements des jeunes. De même, certaines combinaisons défavorables de facteurs de risque proximaux et distaux, ou individuels accentuées par la transition vers l’adolescence influenceraient négativement les comportements. D’autre part, malgré la présence de facteurs de risque familiaux plus sévères, les troubles de comportements d’autres jeunes sont moins sévères. Nous constatons, à partir des résultats de cette étude, que la présence de facteurs de protection, distaux ou individuels, pourrait atténuer les impacts négatifs de facteurs de risque familiaux plus sévères. Aussi, certains facteurs de risque familiaux de moindre intensité, durée ou gravité, pourraient possiblement avoir des effets négatifs moins marqués sur les comportements des jeunes, contribuant ainsi à la moins grande sévérité des troubles de comportements des jeunes appartenant à ce profil.

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Depuis la désinstitutionalisation dans les milieux psychiatriques, il a été souvent mentionné qu’une augmentation des admissions dans les milieux carcéraux et de psychiatrie légale était en cours afin de prendre soin des personnes atteintes de troubles mentaux graves (TMG). Parallèlement, plusieurs auteurs ont rapporté que les individus ayant des troubles mentaux sévères sont plus à risque de perpétrer des gestes antisociaux ou de violence. À l’égard de cette problématique, nous soutenons le modèle de la spécificité clinique. Celui-ci précise que des profils psychopathologiques particuliers augmentent le risque de violence, conduisent à différents types de fonctionnement social et articulent la demande de soins. L’environnement a, de plus, un effet modulateur au niveau du fonctionnement distinctif de l’individu. Une relation bidirectionnelle se construit entre la spécificité psychopathologique et l’environnement, plus particulièrement en ce qui a trait aux relations interpersonnelles, au milieu socioéconomique, au patron d’utilisation des services de psychiatrie et à l’interaction avec le système de justice qui déterminent subséquemment le type de prise en charge ou le statut légal du patient. Afin d’appuyer ce modèle, les profils des patients atteints de TMG en fonction des statuts légaux, du milieu de soins (psychiatrie générale et psychiatrie légale) et de l’utilisation des mesures d’isolement et de contentions ont été examinés. Les patients ont été évalués par des mesures sociodémographiques (indicateurs du fonctionnement social, des relations interpersonnelles et du milieu socioéconomique), psychodiagnostiques (SCID-I et II) et de la psychopathie. De même, le dossier criminel, les dossiers médicaux hospitaliers et administratifs (MED-ECHO et RAMQ) ont été observés. Les devis étaient rétrospectifs. Par ailleurs, au niveau de l’interaction entre les services de psychiatrie et l’individu atteint d’un TMG, nous avons exploré la perception subjective des intervenants en santé mentale quant à l’agressivité et la violence. Nous avons considéré l’impact de cette perception sur la manière d’offrir des soins, plus particulièrement en ce qui a trait aux mesures coercitives (mesures d’isolement avec ou sans contentions), lors des hospitalisations. Les cinq études ont appuyé l’idée d’une spécificité clinique tant sur le plan des profils cliniques des individus que sur la manière d’offrir les services, spécialement au niveau des mesures de contrôles. Les caractéristiques de la personne et de l’environnement semblent de ce fait jouer un rôle important dans le type de services que recevra un individu souffrant de TMG. Ces travaux ouvrent sur la possibilité de mieux déterminer l’étiologie et la gestion de la violence de même que la manière dont le système s’occupe des patients à risque de violence.

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Cette thèse vise un apport conceptuel et empirique au sujet du rapport à l’alcool chez les hommes et les femmes âgés de 55 ans et plus provenant de la population générale du Canada. Les deux objectifs généraux sont de mieux comprendre l’influence du contexte social/environnemental sur la consommation d’alcool des adultes âgés et de mieux comprendre la relation entre la consommation d’alcool et la santé. La thèse est composée de deux articles empiriques associés à chacun des objectifs. Plus précisément, le premier article tente d’évaluer l’impact des changements associés à l’alcool depuis les années 1990 dans le contexte canadien sur la consommation d’alcool (effet période) en comparant des adultes âgés de 55 à 74 ans provenant de deux enquêtes populationnelles canadiennes : CADS de 1994 (Canada’s Alcohol and other Drugs Survey) et GENACIS de 2004 (GENder, Alcohol, and Culture: an International Study). Il vérifie également si le contexte a un effet significatif sur les différences observées en tenant compte de l’âge, de la perception subjective de la santé et de la composition sociodémographique des échantillons. Les résultats montrent que les taux de buveurs, de consommation excessive, de buveurs de bière et de vin sont plus élevés en 2004, dans un contexte social/environnemental plus favorable à l’alcool. De plus, les profils de consommation d’alcool ne diffèrent pas entre 1994 et 2004 (volume, fréquence, quantité, quantité maximale), signifiant probablement l’influence des changements physiques qui accompagnent le vieillissement normal sur la modulation de la consommation d’alcool avec l’âge. Le deuxième article vise à dégager une typologie de buveurs et de non-buveurs chez les adultes âgés canadiens, à évaluer comment cette typologie est associée à l’état de santé ainsi qu’à comparer le rôle de l’alcool à celui d’un ensemble d’autres déterminants de la santé dans l’association à la santé (ici santé autoperçue). Les résultats issus de l’enquête GENACIS de 2004 montrent que les buveurs se perçoivent en meilleure santé que les non-buveurs, peu importe le profil de consommation d’alcool rapporté. Il est probable que l’état de santé autoperçue dicte le statut de buveur ou de non-buveur et non pas l’inverse. Les résultats montrent aussi que les caractéristiques démographiques, psychosociales et les comportements liés à la santé des adultes âgés sont davantage associés à la perception de leur santé que leur consommation (ou non-consommation) d’alcool seule. Les résultats de ce second article indiquent notamment que les bienfaits de la consommation d’alcool se définissent probablement par la biologie, mais pas seulement par la biologie. Il est recommandé de poursuivre l’étude du rapport à l’alcool chez les adultes âgés qui peut varier d’une cohorte et d’une période à l’autre. D’un point de vue de santé publique, la conceptualisation d’un modèle de santé qui cible les adultes âgés implique une meilleure compréhension de l’impact de la consommation d’alcool et d’autres déterminants de la santé sur l’état de santé. Les contributions et implications pratiques de la thèse ainsi que les principales limites et pistes de futures recherches sont présentées dans la discussion.

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Film abstrait peint à la main sur de la pellicule recyclée, The Dante Quartet de Stan Brakhage est une adaptation personnelle de La divine comédie de Dante. Agissant comme un palimpseste où chaque couche révèle des éléments caractéristiques de l’oeuvre du cinéaste ainsi que l’influence de certains poètes et artistes, The Dante Quartet reprend certaines caractéristiques de l’ekphrasis. Dans ce mémoire, je travaille avec l’hypothèse heuristique que The Dante Quartet est une ekphrasis, et plus précisément une ekphrasis inversée. Ce mémoire s’intéresse à ce qui reste du pré-texte après son passage d’un média à un autre. Compte tenu du laps temporel qui sépare ces deux œuvres, il est aussi question d’influences contemporaines au travail de Brakhage. Le cinéaste basant son travail sur les phénomènes de vision (et plus particulièrement sur les visions hypnagogiques dans le cas qui m’occupe), le point sera fait sur la pensée de Brakhage à ce sujet, pensée qu’il expose dans son livre-manifeste Metaphors on Vision.

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A partir des résultats d’une enquête effectuée en 2005 sur un échantillon de 203 dirigeants publics, une typologie floue de trois profils a été dégagée en vue de concevoir un système d’affectation des dirigeants en fonction de leur style du leadership, sens du travail, et leurs préoccupations de gestion des ressources humaines. En se basant sur cette typologie floue, des techniques empruntées à l’intelligence artificielle ont été appliquées pour apprendre des règles de classification. Ces techniques sont au nombre de quatre : le réseau neuronal (Neural Network), l’algorithme génétique (Genetic Algorithm), l’arbre de décision (Decision Tree) et la théorie des ensembles approximatifs (Rough Sets). Les résultats de l’étude ainsi que ses perspectives seront présentées et discutés tout au long de cette communication.

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Les récepteurs couplés aux protéines GRCPG sont une des plus grandes familles de récepteur membranaire codifié par le génome humain et certainement la plus grande famille de récepteurs. Localisés au niveau des membranes plasmiques, ils sont responsables d’une grande variété de réponses cellulaires. L’activation de ces derniers par des ligands était traditionnellement associée à un changement de conformation de la protéine, passant d’un état inactif à un état actif. Toutefois, certaines observations entraient en contradiction avec cette théorie et laissaient supposer la présence de plusieurs conformations actives du récepteur. Ces différentes conformations pouvaient être actives pour certaines voies de signalisation ou de régulation et inactives pour d’autres. Ce phénomène, initialement appelé agoniste dirigé ou « biased agonism », est maintenant décrit comme étant la sélectivité fonctionnelle des ligands des RCPG. Cette sélectivité des voies de signalisation et de régulation permettrait en théorie de développer des ligands capables de cibler seulement les voies de signalisation et de régulation responsable des effets thérapeutiques sans activer les voies responsables des effets secondaires ou indésirables. Le récepteur delta opiacé (DOR) est un RCPG impliqué dans la gestion de la douleur chronique. L’action analgésique de ses ligands est toutefois soumise à un effet de tolérance produite lors de leur utilisation à long terme. Cet effet secondaire limite l’utilisation thérapeutique de ces médicaments. Cette thèse s’est donc intéressée à la sélectivité fonctionnelle des ligands du DOR afin d’évaluer la possibilité de réduire les effets de tolérance produits par ces molécules. En premier lieu, nous avons déterminé que le DOR peut être stabilisé dans plusieurs conformations actives dépendantes du ligand qui le lie et ces conformations possèdent différents profils d’activation des voies de signalisation et de régulation. En deuxième lieu, nous avons déterminé que les différents ligands du DOR stabilisent des conformations du complexe récepteur/protéine G qui ne concordent pas avec la théorie des récepteurs à deux états, suggérant plutôt la présence d’une multitude de conformations actives. Finalement, nous avons démontré que ces différentes conformations interagissaient de façon distincte avec les protéines de régulation des RCPG; le ligand favorisant le retour du récepteur à la membrane produisant moins de désensibilisation et moins de tolérance aiguë à l’analgésie que le ligand favorisant la séquestration du récepteur à l’intérieur de la cellule. Les résultats de cette thèse démontrent que la sélectivité fonctionnelle des ligands opiacés pourrait être utilisée dans le développement de nouveau analgésique produisant moins de tolérance.

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Le cœur des vertébrés est un organe modulaire qui requiert le " patterning " complexe des champs morphogénétiques cardiogènes et la convergence coordonnée des diverses sous-populations de progéniteurs cardiogéniques. Au moins 7 facteurs de transcription de la famille T-box coopèrent au sein de ces nombreuses sous-populations de progéniteurs cardiogéniques afin de réguler la morphogenèse et l’agencement de multiples structures le long de l’ébauche cardiaque, ce qui explique que les mutations humaines de ces gènes engendrent diverses malformations congénitales cardiaques (MCCs). L’un de ces gènes T-box, Tbx5, dont l’haploinsuffisance génère le syndrome de Holt-Oram (SHO), intervient dans une grande variété de réseaux de régulation géniques (RRGs) qui orchestrent la morphogenèse des oreillettes, du ventricule gauche, de la valve mitrale, des septums inter-auriculaire et inter-ventriculaire, ainsi que du système de conduction cardiaque. La diversité des RRGs impliqués dans la formation de ces structures cardiaques suggère que Tbx5 détient une profusion de fonctions qui ne seront identifiables qu’en répertoriant ses activités moléculaires dans chaque lignée cardiaque examinée isolément. Afin d’aborder cette problématique, une ablation génétique de Tbx5 dans l’endocarde a été réalisée. Cette expérience a démontré le rôle crucial de Tbx5 dans la survie des cellules endocardiques bordant le septum primum et des cardiomyocytes au sein de cette structure embryonnaire qui contribuera à la morphogenèse du septum inter-auriculaire. En outre, cette étude a révélé l’existence d’une communication croisée entre la sous-population de cellules endocardiques Tbx5+ et le myocarde au niveau du septum primum, afin d’assurer la survie des cardiomyocytes, et ultimement de garantir la maturation du septum inter-auriculaire. Nos résultats confirment aussi l’importance de l’interdépendance génétique (Tbx5 et Gata4 ainsi que Tbx5 et Nos3) entre différents loci dans la morphogenèse de la cloison inter-auriculaire, et particulièrement de l’influence que peut avoir l’environnement sur la pénétrance et l’expressivité des communications inter-auriculaires (CIAs) dans le SHO. En outre, puisque les fonctions d’un gène dépendent ordinairement des différents isoformes qu’il peut générer, une deuxième étude a focalisé davantage sur l’aspect transcriptionnel de Tbx5. Cette approche a mené à la découverte de 6 transcrits alternatifs exhibant des fonctions à la fois communes et divergentes. La caractérisation de 2 de ces isoformes a révélé le rôle de l’isoforme long (Tbx5_v1) dans la régulation de la croissance des cardiomyocytes durant la cardiogénèse, tandis que l’isoforme court (Tbx5_v2), préférentiellement exprimé dans le cœur mature, réprime la croissance cellulaire. Il est donc entièrement concevable que les mutations de TBX5 entraînant une troncation de la région C-terminale accroissent la concentration d’une protéine mutée qui, à l’instar de Tbx5_v2, interfère avec la croissance de certaines structures cardiaques. En revanche, la divergence de fonctions de ces isoformes, caractérisée par les disparités de localisation subcellulaire et de d’interaction avec d’autres cofacteurs cardiaques, suggère que les mutations affectant davantage un isoforme favoriseraient l’émergence d’un type particulier de MCC. Finalement, un dernier objectif était d’identifier le ou les mécanisme(s) moléculaire(s) par le(s)quel(s) Tbx5 régule son principal gène cible, Nppa, et d’en extraire les indices qui éclairciraient sa fonction transcriptionnelle. Cet objectif nécessitait dans un premier lieu d’identifier les différents modules cis-régulateurs (MCRs) coordonnant la régulation transcriptionnelle de Nppa et Nppb, deux gènes natriurétiques dont l’organisation en tandem et le profil d’expression durant la cardiogénèse sont conservés dans la majorité des vertébrés. L’approche d’empreinte phylogénétique employée pour scanner le locus Nppb/Nppa a permis d’identifier trois MCRs conservés entre diverses espèces de mammifères, dont un (US3) est spécifique aux euthériens. Cette étude a corroboré que la régulation de l’expression du tandem génique Nppb/Nppa requérait l’activité transcriptionnelle d’enhancers en complément aux promoteurs de Nppa et Nppb. La concordance quasiment parfaite entre les profils d’expression de Tbx5 et de ces deux gènes natriurétiques chez les mammifères, suggère que le gradient d’expression ventriculaire de Tbx5 est interprété par le recrutement de ce facteur au niveau des différents enhancers identifiés. En somme, les études présentées dans cette thèse ont permis de clarifier la profusion de fonctions cardiaques que possède Tbx5. Certaines de ces fonctions émanent de l’épissage alternatif de Tbx5, qui favorise la synthèse d’isoformes dotés de propriétés spécifiques. Les diverses interactions combinatoires entre ces isoformes et d’autres facteurs cardiaques au sein des diverses sous-populations de progéniteurs cardiogènes contribuent à l’émergence de RRGs cardiaques divergents.

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Les expériences de spectroscopie ont été réalisées en collaboration avec Jean-François Allard du groupe de Denis Morris de l'Université de Sherbrooke.

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L'intégralité de ce projet a été réalisé à l'aide de logiciels sous licence libre.