Influence de TDP-43 sur la régulation de hnRNP A1 : un impact potentiel sur la sclérose latérale amyotrophique

La SLA est une maladie neurodégénérative fatale se déclenchant tardivement. Elle est caractérisée par la perte des neurones moteurs supérieurs et inférieurs. Jusqu’à présent, aucun traitement ne permet de ralentir ou de guérir la maladie de façon robuste. De récentes découvertes portant sur TDP-43 et hnRNP A1 y ont identifié des mutations reliées à des cas de SLA. Comme les deux possèdent de multiples fonctions dans le métabolisme de l’ARN, l’impact de ces mutations devient difficile à définir. Notre hypothèse est que TDP-43 régule hnRNP A1 et que les mutations causant la SLA dérégulent ce mécanisme, aboutissant ainsi à un impact majeur sur la vulnérabilité des neurones moteurs. Nos résultats démontrent que TDP-43 lie l’ARNm de hnRNP A1, mais n’affecte pas sa stabilité. En revanche, TDP-43 réprime l’expression de hnRNP A1. Ce mécanisme pourrait être appliqué in vivo où le ratio protéique hnRNP A1B/A1 augmente chez les souris âgées et davantage chez les TDP-43A315T dans la région cervicale et lombaire de la moelle épinière. Cette différence n’est pas causée par un défaut de l’épissage alternatif. Aussi, la mutation TDP-43A315T serait davantage responsable de cette différence que la surexpression de TDP-43 (résultats obtenus en culture). L’impact d’une telle augmentation sur la cellule pourrait être la formation d’agrégats puisque la forme hnRNP A1B possède quatre domaines de fibrillation de plus que hnRNP A1. Nos résultats pourraient donc fournir un mécanisme potentiel de la formation d’inclusions cytoplasmiques reconnues comme étant une des caractéristiques pathologiques principales de la SLA.

Role of the ASPP Family in the Regulation of p53-Mediated Apoptotic Death of Retinal Ganglion Cells after Optic Nerve Injury

Le glaucome est la première cause de cécité irréversible à travers le monde. À présent il n’existe aucun remède au glaucome, et les thérapies adoptées sont souvent inadéquates. La perte de vision causée par le glaucome est due à la mort sélective des cellules rétiniennes ganglionnaires, les neurones qui envoient de l’information visuelle de la rétine au cerveau. Le mécanisme principal menant au dommage des cellules rétiniennes ganglionnaires lors du glaucome n’est pas bien compris, mais quelques responsables putatifs ont été proposés tels que l’excitotoxicité, le manque de neurotrophines, la compression mécanique, l’ischémie, les astrocytes réactifs et le stress oxidatif, parmis d’autres. Indépendamment de la cause, il est bien établi que la perte des cellules rétiniennes ganglionnaires lors du glaucome est causée par la mort cellulaire programmée apoptotique. Cependant, les mécanismes moléculaires précis qui déclenchent l’apoptose dans les cellules rétiniennes ganglionnaires adultes sont mal définis. Pour aborder ce point, j’ai avancé l’hypothèse centrale que l’identification de voies de signalisations moléculaires impliquées dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires offrirait des avenues thérapeutiques pour ralentir ou même prévenir la mort de celles-ci lors de neuropathies oculaires telles que le glaucome. Dans la première partie de ma thèse, j’ai caractérisé le rôle de la famille de protéines stimulatrices d’apoptose de p53 (ASPP), protéines régulatrices de la famille p53, dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires. p53 est un facteur de transcription nucléaire impliqué dans des fonctions cellulaires variant de la transcription à l’apoptose. Les membres de la famille ASPP, soit ASPP1, ASPP2 et iASPP, sont des protéines de liaison de p53 qui régulent l’apoptose. Pourtant, le rôle de la famille des ASPP dans la mort des cellules rétiniennes ganglionnaires est inconnu. ASPP1 et ASPP2 étant pro-apoptotiques, l’hypothèse de cette première étude est que la baisse ciblée de ASPP1 et ASPP2 promouvrait la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires après une blessure du nerf optique. Nous avons utilisé un modèle expérimental bien caractérisé de mort apoptotique neuronale induite par axotomie du nerf optique chez le rat de type Sprague Dawley. Les résultats de cette étude (Wilson et al. Journal of Neuroscience, 2013) ont démontré que p53 est impliqué dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires, et qu’une baisse ciblée de ASPP1 et ASPP2 par acide ribonucléique d’interference promeut la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires. Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai caractérisé le rôle d’iASPP, le membre anti-apoptotique de la famille des ASPP, dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires. L’hypothèse de cette seconde étude est que la surexpression d’iASPP promouvrait la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires après axotomie. Mes résultats (Wilson et al. PLoS ONE, 2014) démontrent que le knockdown ciblé de iASPP exacerbe la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires, et que la surexpression de iASPP par virus adéno-associé promeut la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes régulateurs sous-jacents la perte de cellules rétiniennes ganglionnaires par apoptose et pourraient fournir des pistes pour la conception de nouvelles stratégies neuroprotectrices pour le traitement de maladies neurodégénératives telles que le glaucome.

Modeling High-Dimensional Audio Sequences with Recurrent Neural Networks

Cette thèse étudie des modèles de séquences de haute dimension basés sur des réseaux de neurones récurrents (RNN) et leur application à la musique et à la parole. Bien qu'en principe les RNN puissent représenter les dépendances à long terme et la dynamique temporelle complexe propres aux séquences d'intérêt comme la vidéo, l'audio et la langue naturelle, ceux-ci n'ont pas été utilisés à leur plein potentiel depuis leur introduction par Rumelhart et al. (1986a) en raison de la difficulté de les entraîner efficacement par descente de gradient. Récemment, l'application fructueuse de l'optimisation Hessian-free et d'autres techniques d'entraînement avancées ont entraîné la recrudescence de leur utilisation dans plusieurs systèmes de l'état de l'art. Le travail de cette thèse prend part à ce développement. L'idée centrale consiste à exploiter la flexibilité des RNN pour apprendre une description probabiliste de séquences de symboles, c'est-à-dire une information de haut niveau associée aux signaux observés, qui en retour pourra servir d'à priori pour améliorer la précision de la recherche d'information. Par exemple, en modélisant l'évolution de groupes de notes dans la musique polyphonique, d'accords dans une progression harmonique, de phonèmes dans un énoncé oral ou encore de sources individuelles dans un mélange audio, nous pouvons améliorer significativement les méthodes de transcription polyphonique, de reconnaissance d'accords, de reconnaissance de la parole et de séparation de sources audio respectivement. L'application pratique de nos modèles à ces tâches est détaillée dans les quatre derniers articles présentés dans cette thèse. Dans le premier article, nous remplaçons la couche de sortie d'un RNN par des machines de Boltzmann restreintes conditionnelles pour décrire des distributions de sortie multimodales beaucoup plus riches. Dans le deuxième article, nous évaluons et proposons des méthodes avancées pour entraîner les RNN. Dans les quatre derniers articles, nous examinons différentes façons de combiner nos modèles symboliques à des réseaux profonds et à la factorisation matricielle non-négative, notamment par des produits d'experts, des architectures entrée/sortie et des cadres génératifs généralisant les modèles de Markov cachés. Nous proposons et analysons également des méthodes d'inférence efficaces pour ces modèles, telles la recherche vorace chronologique, la recherche en faisceau à haute dimension, la recherche en faisceau élagué et la descente de gradient. Finalement, nous abordons les questions de l'étiquette biaisée, du maître imposant, du lissage temporel, de la régularisation et du pré-entraînement.

Cholinergic enhancement of perceptual learning : behavioral, physiological, and neuro-pharmacological study in the rat primary visual cortex

Les cortices sensoriels sont des régions cérébrales essentielles pour la perception. En particulier, le cortex visuel traite l’information visuelle en provenance de la rétine qui transite par le thalamus. Les neurones sont les unités fonctionnelles qui transforment l'information sensorielle en signaux électriques, la transfèrent vers le cortex et l'intègrent. Les neurones du cortex visuel sont spécialisés et analysent différents aspects des stimuli visuels. La force des connections entre les neurones peut être modulée par la persistance de l'activité pré-synaptique et induit une augmentation ou une diminution du signal post-synaptique à long terme. Ces modifications de la connectivité synaptique peuvent induire la réorganisation de la carte corticale, c’est à dire la représentation de ce stimulus et la puissance de son traitement cortical. Cette réorganisation est connue sous le nom de plasticité corticale. Elle est particulièrement active durant la période de développement, mais elle s’observe aussi chez l’adulte, par exemple durant l’apprentissage. Le neurotransmetteur acétylcholine (ACh) est impliqué dans de nombreuses fonctions cognitives telles que l’apprentissage ou l’attention et il est important pour la plasticité corticale. En particulier, les récepteurs nicotiniques et muscariniques du sous-type M1 et M2 sont les récepteurs cholinergiques impliqués dans l’induction de la plasticité corticale. L’objectif principal de la présente thèse est de déterminer les mécanismes de plasticité corticale induits par la stimulation du système cholinergique au niveau du télencéphale basal et de définir les effets sur l’amélioration de la perception sensorielle. Afin d’induire la plasticité corticale, j’ai jumelé des stimulations visuelles à des injections intracorticales d’agoniste cholinergique (carbachol) ou à une stimulation du télencéphale basal (neurones cholinergiques qui innervent le cortex visuel primaire). J'ai analysé les potentiels évoqués visuels (PEVs) dans le cortex visuel primaire des rats pendant 4 à 8 heures après le couplage. Afin de préciser l’action de l’ACh sur l’activité des PEVs dans V1, j’ai injecté individuellement l’antagoniste des récepteurs muscariniques, nicotiniques, α7 ou NMDA avant l’infusion de carbachol. La stimulation du système cholinergique jumelée avec une stimulation visuelle augmente l’amplitude des PEVs durant plus de 8h. Le blocage des récepteurs muscarinique, nicotinique et NMDA abolit complètement cette amélioration, tandis que l’inhibition des récepteurs α7 a induit une augmentation instantanée des PEVs. Ces résultats suggèrent que l'ACh facilite à long terme la réponse aux stimuli visuels et que cette facilitation implique les récepteurs nicotiniques, muscariniques et une interaction avec les récepteur NMDA dans le cortex visuel. Ces mécanismes sont semblables à la potentiation à long-terme, évènement physiologique lié à l’apprentissage. L’étape suivante était d’évaluer si l’effet de l’amplification cholinergique de l’entrée de l’information visuelle résultait non seulement en une modification de l’activité corticale mais aussi de la perception visuelle. J’ai donc mesuré l’amélioration de l’acuité visuelle de rats adultes éveillés exposés durant 10 minutes par jour pendant deux semaines à un stimulus visuel de type «réseau sinusoïdal» couplé à une stimulation électrique du télencéphale basal. L’acuité visuelle a été mesurée avant et après le couplage des stimulations visuelle et cholinergique à l’aide d’une tâche de discrimination visuelle. L’acuité visuelle du rat pour le stimulus d’entrainement a été augmentée après la période d’entrainement. L’augmentation de l’acuité visuelle n’a pas été observée lorsque la stimulation visuelle seule ou celle du télencéphale basal seul, ni lorsque les fibres cholinergiques ont été lésées avant la stimulation visuelle. Une augmentation à long terme de la réactivité corticale du cortex visuel primaire des neurones pyramidaux et des interneurones GABAergiques a été montrée par l’immunoréactivité au c-Fos. Ainsi, lorsque couplé à un entrainement visuel, le système cholinergique améliore les performances visuelles pour l’orientation et ce probablement par l’optimisation du processus d’attention et de plasticité corticale dans l’aire V1. Afin d’étudier les mécanismes pharmacologiques impliqués dans l’amélioration de la perception visuelle, j’ai comparé les PEVs avant et après le couplage de la stimulation visuelle/cholinergique en présence d’agonistes/antagonistes sélectifs. Les injections intracorticales des différents agents pharmacologiques pendant le couplage ont montré que les récepteurs nicotiniques et M1 muscariniques amplifient la réponse corticale tandis que les récepteurs M2 muscariniques inhibent les neurones GABAergiques induisant un effet excitateur. L’infusion d’antagoniste du GABA corrobore l’hypothèse que le système inhibiteur est essentiel pour induire la plasticité corticale. Ces résultats démontrent que l’entrainement visuel jumelé avec la stimulation cholinergique améliore la plasticité corticale et qu’elle est contrôlée par les récepteurs nicotinique et muscariniques M1 et M2. Mes résultats suggèrent que le système cholinergique est un système neuromodulateur qui peut améliorer la perception sensorielle lors d’un apprentissage perceptuel. Les mécanismes d’amélioration perceptuelle induits par l’acétylcholine sont liés aux processus d’attention, de potentialisation à long-terme et de modulation de la balance d’influx excitateur/inhibiteur. En particulier, le couplage de l’activité cholinergique avec une stimulation visuelle augmente le ratio de signal / bruit et ainsi la détection de cibles. L’augmentation de la concentration cholinergique corticale potentialise l’afférence thalamocorticale, ce qui facilite le traitement d’un nouveau stimulus et diminue la signalisation cortico-corticale minimisant ainsi la modulation latérale. Ceci est contrôlé par différents sous-types de récepteurs cholinergiques situés sur les neurones GABAergiques ou glutamatergiques des différentes couches corticales. La présente thèse montre qu’une stimulation électrique dans le télencéphale basal a un effet similaire à l’infusion d’agoniste cholinergique et qu’un couplage de stimulations visuelle et cholinergique induit la plasticité corticale. Ce jumelage répété de stimulations visuelle/cholinergique augmente la capacité de discrimination visuelle et améliore la perception. Cette amélioration est corrélée à une amplification de l’activité neuronale démontrée par immunocytochimie du c-Fos. L’immunocytochimie montre aussi une différence entre l’activité des neurones glutamatergiques et GABAergiques dans les différentes couches corticales. L’injection pharmacologique pendant la stimulation visuelle/cholinergique suggère que les récepteurs nicotiniques, muscariniques M1 peuvent amplifier la réponse excitatrice tandis que les récepteurs M2 contrôlent l’activation GABAergique. Ainsi, le système cholinergique activé au cours du processus visuel induit des mécanismes de plasticité corticale et peut ainsi améliorer la capacité perceptive. De meilleures connaissances sur ces actions ouvrent la possibilité d’accélérer la restauration des fonctions visuelles lors d’un déficit ou d’amplifier la fonction cognitive.

On Recurrent and Deep Neural Networks

L'apprentissage profond est un domaine de recherche en forte croissance en apprentissage automatique qui est parvenu à des résultats impressionnants dans différentes tâches allant de la classification d'images à la parole, en passant par la modélisation du langage. Les réseaux de neurones récurrents, une sous-classe d'architecture profonde, s'avèrent particulièrement prometteurs. Les réseaux récurrents peuvent capter la structure temporelle dans les données. Ils ont potentiellement la capacité d'apprendre des corrélations entre des événements éloignés dans le temps et d'emmagasiner indéfiniment des informations dans leur mémoire interne. Dans ce travail, nous tentons d'abord de comprendre pourquoi la profondeur est utile. Similairement à d'autres travaux de la littérature, nos résultats démontrent que les modèles profonds peuvent être plus efficaces pour représenter certaines familles de fonctions comparativement aux modèles peu profonds. Contrairement à ces travaux, nous effectuons notre analyse théorique sur des réseaux profonds acycliques munis de fonctions d'activation linéaires par parties, puisque ce type de modèle est actuellement l'état de l'art dans différentes tâches de classification. La deuxième partie de cette thèse porte sur le processus d'apprentissage. Nous analysons quelques techniques d'optimisation proposées récemment, telles l'optimisation Hessian free, la descente de gradient naturel et la descente des sous-espaces de Krylov. Nous proposons le cadre théorique des méthodes à région de confiance généralisées et nous montrons que plusieurs de ces algorithmes développés récemment peuvent être vus dans cette perspective. Nous argumentons que certains membres de cette famille d'approches peuvent être mieux adaptés que d'autres à l'optimisation non convexe. La dernière partie de ce document se concentre sur les réseaux de neurones récurrents. Nous étudions d'abord le concept de mémoire et tentons de répondre aux questions suivantes: Les réseaux récurrents peuvent-ils démontrer une mémoire sans limite? Ce comportement peut-il être appris? Nous montrons que cela est possible si des indices sont fournis durant l'apprentissage. Ensuite, nous explorons deux problèmes spécifiques à l'entraînement des réseaux récurrents, à savoir la dissipation et l'explosion du gradient. Notre analyse se termine par une solution au problème d'explosion du gradient qui implique de borner la norme du gradient. Nous proposons également un terme de régularisation conçu spécifiquement pour réduire le problème de dissipation du gradient. Sur un ensemble de données synthétique, nous montrons empiriquement que ces mécanismes peuvent permettre aux réseaux récurrents d'apprendre de façon autonome à mémoriser des informations pour une période de temps indéfinie. Finalement, nous explorons la notion de profondeur dans les réseaux de neurones récurrents. Comparativement aux réseaux acycliques, la définition de profondeur dans les réseaux récurrents est souvent ambiguë. Nous proposons différentes façons d'ajouter de la profondeur dans les réseaux récurrents et nous évaluons empiriquement ces propositions.

Studying the cytomechanic aspects of pollen tube growth behavior using Lab-On-Chip technology

L'élongation cellulaire de cellules cultivant bout comme hyphae fongueux, inculquez hairs, des tubes de pollen et des neurones, est limité au bout de la cellule, qui permet à ces cellules d'envahir l'encerclement substrate et atteindre une cible. Les cellules cultivant bout d'équipement sont entourées par le mur polysaccharide rigide qui régule la croissance et l'élongation de ces cellules, un mécanisme qui est radicalement différent des cellules non-walled. La compréhension du règlement du mur de cellule les propriétés mécaniques dans le contrôle de la croissance et du fonctionnement cellulaire du tube de pollen, une cellule rapidement grandissante d'équipement, est le but de ce projet. Le tube de pollen porte des spermatozoïdes du grain de pollen à l'ovule pour la fertilisation et sur sa voie du stigmate vers l'ovaire le tube de pollen envahit physiquement le stylar le tissu émettant de la fleur. Pour atteindre sa cible il doit aussi changer sa direction de croissance les temps multiples. Pour évaluer la conduite de tubes de pollen grandissants, un dans le système expérimental vitro basé sur la technologie de laboratoire-sur-fragment (LOC) et MEMS (les systèmes micro-électromécaniques) ont été conçus. En utilisant ces artifices nous avons mesuré une variété de propriétés physiques caractérisant le tube de pollen de Camélia, comme la croissance la croissance accélérée, envahissante et dilatant la force. Dans une des organisations expérimentales les tubes ont été exposés aux ouvertures en forme de fente faites de l'élastique PDMS (polydimethylsiloxane) la matière nous permettant de mesurer la force qu'un tube de pollen exerce pour dilater la croissance substrate. Cette capacité d'invasion est essentielle pour les tubes de pollen de leur permettre d'entrer dans les espaces intercellulaires étroits dans les tissus pistillar. Dans d'autres essais nous avons utilisé l'organisation microfluidic pour évaluer si les tubes de pollen peuvent s'allonger dans l'air et s'ils ont une mémoire directionnelle. Une des applications auxquelles le laboratoire s'intéresse est l'enquête de processus intracellulaires comme le mouvement d'organelles fluorescemment étiqueté ou les macromolécules pendant que les tubes de pollen grandissent dans les artifices LOC. Pour prouver que les artifices sont compatibles avec la microscopie optique à haute résolution et la microscopie de fluorescence, j'ai utilisé le colorant de styryl FM1-43 pour étiqueter le système endomembrane de tubes de pollen de cognassier du Japon de Camélia. L'observation du cône de vésicule, une agrégation d'endocytic et les vésicules exocytic dans le cytoplasme apical du bout de tube de pollen, n'a pas posé de problèmes des tubes de pollen trouvés dans le LOC. Pourtant, le colorant particulier en question a adhéré au sidewalls du LOC microfluidic le réseau, en faisant l'observation de tubes de pollen près du difficile sidewalls à cause du signal extrêmement fluorescent du mur. Cette propriété du colorant pourrait être utile de refléter la géométrie de réseau en faisant marcher dans le mode de fluorescence.

Leptin modulation of locomotor and emotional behaviors : the role of STAT3 signaling in dopamine neurons

La leptine circule en proportion de la masse graisseuse du corps et la transduction de son signal à travers la forme longue de son récepteur via un certain nombre de voies neurales , y compris MAPK, PI3-K ,AMPK et JAK2 - STAT3 . Il faut noter que STAT3 constitue une voie clée au récepteur de la leptine par laquelle la leptine module l'expression des gènes impliqués dans la régulation du bilan énergétique. La plupart des recherches ont porté sur la fonction du récepteur de la leptine au sein de l' hypothalamus, en particulier la fonction du récepteur de la leptine dans le noyau arqué. Toutefois, les récepteurs de la leptine sont également exprimés sur les neurones dopaminergiques de l'aire tégmentale ventrale et la leptine agit sur cette région du cerveau pour influencer la prise alimentaire, la motivation, la locomotion, l'anxiété et la transmission de la dopamine. De plus, la leptine active la STAT3 dans les dopaminergiques et GABAergiques populations neuronales. Bien que ces résultats contribuent à notre compréhension des multiples actions de la leptine dans le système nerveux central, il reste à résoudre les cellules et la signalisation du récepteur de la leptine qui sont responsables des effets neurocomportementaux de la leptine dans le mésencéphale. Visant à déterminer la contribution de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale, nous avons généré une lignée de souris knockout conditionnel dans lequel l'activation du gène de STAT3 sur son résidu tyrosine 705 ( Tyr 705 ) est absent spécifiquement dans les neurones dopaminergiques. Avec l'utilisation de ce modèle de souris génétique, nous avons évalué l'impact de l'ablation de la signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques sur un certain nombre de fonctions liées à la dopamine, y compris l'alimentation, la locomotion, les comportements liés à la récompense, l'émotion et la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Fait intéressant, nous avons observé un dimorphisme sexuel dans le phénotype des souris STAT3DAT-KO. L'activation de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable de l'action de la leptine dans la réduction de la locomotion, récompense liée à l'activité physique, et de l'augmentation de la libération et de la disponibilité de la dopamine chez les souris mâles. Cependant, il ne module pas le comportement émotionnel. D'autre part, les souris femelles STAT3DAT-KO augmentent les niveaux d'anxiété et les niveaux plasmatiques de corticostérone, sans provoquer de changements de la dépression. Cependant, la perte d'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques ne module pas le comportement locomoteur chez les souris femelles. Notamment, les actions de la leptine dans le mésencéphale pour influencer le comportement alimentaire ne sont pas médiées par l'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques, considérant que les souris mâles et femelles ont un comportement alimentaire normal. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable des effets anxiolytiques de la leptine, et soutient l'hypothèse que la leptine communique l'état d'énergie du corps (i.e. la relation entre la dépense et les apports énergétiques) pour les régions mésolimbiques pour atténuer les effets de motivation et de récompense de plusieurs comportements qui servent à réhabiliter ou à épuiser les réserves d'énergie. En outre, ce travail souligne l'importance d'étudier la modulation de la signalisation de la leptine dans différente types de cellules, afin d'identifier les voies de signalisation et les mécanismes cellulaires impliqués dans les différentes fonctions neuro-comportementales de la leptine.

Caractérisation et régulation du métabolisme des acides gras dans l’hypothalamus

Un déséquilibre de la balance énergétique constitue la principale cause du développement des pathologies métaboliques telles que l’obésité et le diabète de type 2. Au sein du cerveau, l’hypothalamus joue un rôle primordial dans le contrôle de la prise alimentaire et du métabolisme périphérique via le système nerveux autonome. Ce contrôle, repose sur l’existence de différentes populations neuronales au sein de l’hypothalamus médio-basal (MBH), neurones à neuropeptide Y (NPY)/Agouti-related peptide (AgRP), et neurones a proopiomelanocortine (POMC), dont l’activité est directement modulée par les variations des taux circulants des nutriments tels que le glucose et les acides gras (FA). Alors que les mécanismes de détection et le métabolisme intracellulaire du glucose ont été largement étudiés, l’implication du métabolisme intracellulaire des FA dans leurs effets centraux, est très peu comprise. De plus, on ignore si le glucose, module le métabolisme intracellulaire des acides gras à longue chaine (LCFA) dans le MBH. Le but de notre première étude est, de déterminer l'impact du glucose sur le métabolisme des LCFA, le rôle de l’AMP-activated protein kinase (AMPK), kinase détectrice du statut énergétique cellulaire, et d'établir s’il y a des changements dans le métabolisme des LCFA en fonction de leur structure, du type cellulaire et de la région cérébrale. Nos résultats montrent que le glucose inhibe l'oxydation du palmitate via l’AMPK dans les neurones et les astrocytes primaires hypothalamiques, in vitro, ainsi que dans les explants du MBH, ex vivo, mais pas dans les astrocytes et les explants corticaux. De plus, le glucose augmente l'estérification du palmitate et non de l’oléate dans les neurones et les explants du MBH, mais pas dans les astrocytes hypothalamiques. Ces résultats décrivent le devenir métabolique de différents LCFA dans le MBH, ainsi que, la régulation AMPK - dépendante de leur métabolisme par le glucose dans les astrocytes et les neurones, et démontrent pour la première fois que le métabolisme du glucose et des LCFA est couplé spécifiquement dans les noyaux du MBH, dont le rôle est critique pour le contrôle de l'équilibre énergétique. Le deuxième volet de cette thèse s’est intéressé à déterminer les mécanismes intracellulaires impliqués dans le rôle de la protéine de liaison ACBP dans le métabolisme central des FA. Nous avons démontré que le métabolisme de l’oléate et non celui du palmitate est dépendant de la protéine ACBP, dans les astrocytes hypothalamiques ainsi que dans les explants du MBH. Ainsi, nos résultats démontrent qu’ACBP, protéine identifiée originellement au niveau central, comme un modulateur allostérique des récepteurs GABA, agit comme un régulateur du métabolisme intracellulaire des FA. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes de recherche liées à la régulation du métabolisme des acides gras au niveau central, ainsi que, la nouvelle fonction de la protéine ACBP dans la régulation du métabolisme des FA au niveau du système nerveux central. Ceci aiderait à identifier des cibles moléculaires pouvant contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques de pathologies telles que l’obésité et le diabète de type 2.

Caractérisation des réponses du PMLS au mouvement de deuxième ordre (modulé par le contraste)

La perception visuelle ne se résume pas à la simple perception des variations de la quantité de lumière qui atteint la rétine. L’image naturelle est en effet composée de variation de contraste et de texture que l’on qualifie d’information de deuxième ordre (en opposition à l’information de premier ordre : luminance). Il a été démontré chez plusieurs espèces qu’un mouvement de deuxième ordre (variation spatiotemporelle du contraste ou de la texture) est aisément détecté. Les modèles de détection du mouvement tel le modèle d’énergie d’Adelson et Bergen ne permettent pas d’expliquer ces résultats, car le mouvement de deuxième ordre n’implique aucune variation de la luminance. Il existe trois modèles expliquant la détection du mouvement de deuxième ordre : la présence d’une circuiterie de type filter-rectify-filter, un mécanisme de feature-tracking ou simplement l’existence de non-linéarités précoces dans le traitement visuel. Par ailleurs, il a été proposé que l’information visuelle de deuxième ordre soit traitée par une circuiterie neuronale distincte de celle qui traite du premier ordre. Bon nombre d’études réfutent cependant cette théorie et s’entendent sur le fait qu’il n’y aurait qu’une séparation partielle à bas niveau. Les études électrophysiologiques sur la perception du mouvement de deuxième ordre ont principalement été effectuées chez le singe et le chat. Chez le chat, toutefois, seules les aires visuelles primaires (17 et 18) ont été extensivement étudiées. L’implication dans le traitement du deuxième ordre de l’aire dédiée à la perception du mouvement, le Sulcus syprasylvien postéro-médian latéral (PMLS), n’est pas encore connue. Pour ce faire, nous avons étudié les profils de réponse des neurones du PMLS évoqués par des stimuli dont la composante dynamique était de deuxième ordre. Les profils de réponses au mouvement de deuxième ordre sont très similaires au premier ordre, bien que moins sensibles. Nos données suggèrent que la perception du mouvement par le PMLS serait de type form-cue invariant. En somme, les résultats démontrent que le PMLS permet un traitement plus complexe du mouvement du deuxième ordre et sont en accord avec son rôle privilégié dans la perception du mouvement.

Évaluation et amélioration du rendement de la formation en entreprise : vers une démarche basée sur la gestion des processus d’affaires.

La formation est une stratégie clé pour le développement des compétences. Les entreprises continuent à investir dans la formation et le développement, mais elles possèdent rarement des données pour évaluer les résultats de cet investissement. La plupart des entreprises utilisent le modèle Kirkpatrick/Phillips pour évaluer la formation en entreprise. Cependant, il ressort de la littérature que les entreprises ont des difficultés à utiliser ce modèle. Les principales barrières sont la difficulté d’isoler l’apprentissage comme un facteur qui a une incidence sur les résultats, l’absence d’un système d’évaluation utile avec le système de gestion de l’apprentissage (Learning Management System - LMS) et le manque de données standardisées pour pouvoir comparer différentes fonctions d’apprentissage. Dans cette thèse, nous proposons un modèle (Analyse, Modélisation, Monitoring et Optimisation - AM2O) de gestion de projets de formation en entreprise, basée sur la gestion des processus d’affaires (Business Process Management - BPM). Un tel scénario suppose que les activités de formation en entreprise doivent être considérées comme des processus d’affaires. Notre modèle est inspiré de cette méthode (BPM), à travers la définition et le suivi des indicateurs de performance pour gérer les projets de formation dans les organisations. Elle est basée sur l’analyse et la modélisation des besoins de formation pour assurer l’alignement entre les activités de formation et les objectifs d’affaires de l’entreprise. Elle permet le suivi des projets de formation ainsi que le calcul des avantages tangibles et intangibles de la formation (sans coût supplémentaire). En outre, elle permet la production d’une classification des projets de formation en fonction de critères relatifs à l’entreprise. Ainsi, avec assez de données, notre approche peut être utilisée pour optimiser le rendement de la formation par une série de simulations utilisant des algorithmes d’apprentissage machine : régression logistique, réseau de neurones, co-apprentissage. Enfin, nous avons conçu un système informatique, Enterprise TRaining programs Evaluation and Optimization System - ETREOSys, pour la gestion des programmes de formation en entreprise et l’aide à la décision. ETREOSys est une plateforme Web utilisant des services en nuage (cloud services) et les bases de données NoSQL. A travers AM2O et ETREOSys nous résolvons les principaux problèmes liés à la gestion et l’évaluation de la formation en entreprise à savoir : la difficulté d’isoler les effets de la formation dans les résultats de l’entreprise et le manque de systèmes informatiques.

Leveraging noisy side information for disentangling of factors of variation in a supervised setting

Ce mémoire est composé de trois articles et présente les résultats de travaux de recherche effectués dans le but d'améliorer les techniques actuelles permettant d'utiliser des données associées à certaines tâches dans le but d'aider à l'entraînement de réseaux de neurones sur une tâche différente. Les deux premiers articles présentent de nouveaux ensembles de données créés pour permettre une meilleure évaluation de ce type de techniques d'apprentissage machine. Le premier article introduit une suite d'ensembles de données pour la tâche de reconnaissance automatique de chiffres écrits à la main. Ces ensembles de données ont été générés à partir d'un ensemble de données déjà existant, MNIST, auquel des nouveaux facteurs de variation ont été ajoutés. Le deuxième article introduit un ensemble de données pour la tâche de reconnaissance automatique d'expressions faciales. Cet ensemble de données est composé d'images de visages qui ont été collectées automatiquement à partir du Web et ensuite étiquetées. Le troisième et dernier article présente deux nouvelles approches, dans le contexte de l'apprentissage multi-tâches, pour tirer avantage de données pour une tâche donnée afin d'améliorer les performances d'un modèle sur une tâche différente. La première approche est une généralisation des neurones Maxout récemment proposées alors que la deuxième consiste en l'application dans un contexte supervisé d'une technique permettant d'inciter des neurones à apprendre des fonctions orthogonales, à l'origine proposée pour utilisation dans un contexte semi-supervisé.

Étude du cortex prémoteur et préfrontal lors de la prise de décision pendant l'intégration temporelle des informations

Une variété de modèles sur le processus de prise de décision dans divers contextes présume que les sujets accumulent les évidences sensorielles, échantillonnent et intègrent constamment les signaux pour et contre des hypothèses alternatives. L'intégration continue jusqu'à ce que les évidences en faveur de l'une des hypothèses dépassent un seuil de critère de décision (niveau de preuve exigé pour prendre une décision). De nouveaux modèles suggèrent que ce processus de décision est plutôt dynamique; les différents paramètres peuvent varier entre les essais et même pendant l’essai plutôt que d’être un processus statique avec des paramètres qui ne changent qu’entre les blocs d’essais. Ce projet de doctorat a pour but de démontrer que les décisions concernant les mouvements d’atteinte impliquent un mécanisme d’accumulation temporelle des informations sensorielles menant à un seuil de décision. Pour ce faire, nous avons élaboré un paradigme de prise de décision basée sur un stimulus ambigu afin de voir si les neurones du cortex moteur primaire (M1), prémoteur dorsal (PMd) et préfrontal (DLPFc) démontrent des corrélats neuronaux de ce processus d’accumulation temporelle. Nous avons tout d’abord testé différentes versions de la tâche avec l’aide de sujets humains afin de développer une tâche où l’on observe le comportement idéal des sujets pour nous permettre de vérifier l’hypothèse de travail. Les données comportementales chez l’humain et les singes des temps de réaction et du pourcentage d'erreurs montrent une augmentation systématique avec l'augmentation de l'ambigüité du stimulus. Ces résultats sont cohérents avec les prédictions des modèles de diffusion, tel que confirmé par une modélisation computationnelle des données. Nous avons, par la suite, enregistré des cellules dans M1, PMd et DLPFc de 2 singes pendant qu'ils s'exécutaient à la tâche. Les neurones de M1 ne semblent pas être influencés par l'ambiguïté des stimuli mais déchargent plutôt en corrélation avec le mouvement exécuté. Les neurones du PMd codent la direction du mouvement choisi par les singes, assez rapidement après la présentation du stimulus. De plus, l’activation de plusieurs cellules du PMd est plus lente lorsque l'ambiguïté du stimulus augmente et prend plus de temps à signaler la direction de mouvement. L’activité des neurones du PMd reflète le choix de l’animal, peu importe si c’est une bonne réponse ou une erreur. Ceci supporte un rôle du PMd dans la prise de décision concernant les mouvements d’atteinte. Finalement, nous avons débuté des enregistrements dans le cortex préfrontal et les résultats présentés sont préliminaires. Les neurones du DLPFc semblent beaucoup plus influencés par les combinaisons des facteurs de couleur et de position spatiale que les neurones du PMd. Notre conclusion est que le cortex PMd est impliqué dans l'évaluation des évidences pour ou contre la position spatiale de différentes cibles potentielles mais assez indépendamment de la couleur de celles-ci. Le cortex DLPFc serait plutôt responsable du traitement des informations pour la combinaison de la couleur et de la position des cibles spatiales et du stimulus ambigu nécessaire pour faire le lien entre le stimulus ambigu et la cible correspondante.

Mechanisms of translation regulation in long-term synaptic plasticity

Les souvenirs sont encodés dans le cerveau grâce aux configurations uniques de vastes réseaux neuronaux. Chaque connexion dans ces circuits est apte à être modifiée. Ces changements durables s’opèrent au niveau des synapses grâce à une synthèse de protéines de novo et génèrent ce qu’on nomme des traces mnésiques. Plusieurs preuves indiquent que, dans certaines formes de plasticité synaptique à long terme, cette synthèse a lieu dans les dendrites près des synapses activées plutôt que dans le corps cellulaire. Cependant, les mécanismes qui régulent cette traduction de protéines demeurent encore nébuleux. La phase d’initiation de la traduction est une étape limitante et hautement régulée qui, selon plusieurs chercheurs, constitue la cible principale des mécanismes de régulation de la traduction dans la plasticité synaptique à long terme. Le présent projet de recherche infirme cette hypothèse dans une certaine forme de plasticité synaptique, la dépression à long terme dépendante des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR-LTD). À l’aide d’enregistrements électrophysiologiques de neurones hippocampiques en culture couplés à des inhibiteurs pharmacologiques, nous montrons que la régulation de la traduction implique les étapes de l’élongation et de la terminaison et non celle de l’initiation. De plus, nous démontrons grâce à des stratégies de knockdown d’expression d’ARN que la protéine de liaison d’ARNm Staufen 2 joue un rôle déterminant dans la mGluR-LTD induite en cultures. Dans leur ensemble, les résultats de la présente étude viennent appuyer un modèle de régulation de la traduction locale de protéines qui est indépendante de l’initiation.

Deep learning of representations and its application to computer vision

L’objectif de cette thèse par articles est de présenter modestement quelques étapes du parcours qui mènera (on espère) à une solution générale du problème de l’intelligence artificielle. Cette thèse contient quatre articles qui présentent chacun une différente nouvelle méthode d’inférence perceptive en utilisant l’apprentissage machine et, plus particulièrement, les réseaux neuronaux profonds. Chacun de ces documents met en évidence l’utilité de sa méthode proposée dans le cadre d’une tâche de vision par ordinateur. Ces méthodes sont applicables dans un contexte plus général, et dans certains cas elles on tété appliquées ailleurs, mais ceci ne sera pas abordé dans le contexte de cette de thèse. Dans le premier article, nous présentons deux nouveaux algorithmes d’inférence variationelle pour le modèle génératif d’images appelé codage parcimonieux “spike- and-slab” (CPSS). Ces méthodes d’inférence plus rapides nous permettent d’utiliser des modèles CPSS de tailles beaucoup plus grandes qu’auparavant. Nous démontrons qu’elles sont meilleures pour extraire des détecteur de caractéristiques quand très peu d’exemples étiquetés sont disponibles pour l’entraînement. Partant d’un modèle CPSS, nous construisons ensuite une architecture profonde, la machine de Boltzmann profonde partiellement dirigée (MBP-PD). Ce modèle a été conçu de manière à simplifier d’entraînement des machines de Boltzmann profondes qui nécessitent normalement une phase de pré-entraînement glouton pour chaque couche. Ce problème est réglé dans une certaine mesure, mais le coût d’inférence dans le nouveau modèle est relativement trop élevé pour permettre de l’utiliser de manière pratique. Dans le deuxième article, nous revenons au problème d’entraînement joint de machines de Boltzmann profondes. Cette fois, au lieu de changer de famille de modèles, nous introduisons un nouveau critère d’entraînement qui donne naissance aux machines de Boltzmann profondes à multiples prédictions (MBP-MP). Les MBP-MP sont entraînables en une seule étape et ont un meilleur taux de succès en classification que les MBP classiques. Elles s’entraînent aussi avec des méthodes variationelles standard au lieu de nécessiter un classificateur discriminant pour obtenir un bon taux de succès en classification. Par contre, un des inconvénients de tels modèles est leur incapacité de générer deséchantillons, mais ceci n’est pas trop grave puisque la performance de classification des machines de Boltzmann profondes n’est plus une priorité étant donné les dernières avancées en apprentissage supervisé. Malgré cela, les MBP-MP demeurent intéressantes parce qu’elles sont capable d’accomplir certaines tâches que des modèles purement supervisés ne peuvent pas faire, telles que celle de classifier des données incomplètes ou encore celle de combler intelligemment l’information manquante dans ces données incomplètes. Le travail présenté dans cette thèse s’est déroulé au milieu d’une période de transformations importantes du domaine de l’apprentissage à réseaux neuronaux profonds qui a été déclenchée par la découverte de l’algorithme de “dropout” par Geoffrey Hinton. Dropout rend possible un entraînement purement supervisé d’architectures de propagation unidirectionnel sans être exposé au danger de sur- entraînement. Le troisième article présenté dans cette thèse introduit une nouvelle fonction d’activation spécialement con ̧cue pour aller avec l’algorithme de Dropout. Cette fonction d’activation, appelée maxout, permet l’utilisation de aggrégation multi-canal dans un contexte d’apprentissage purement supervisé. Nous démontrons comment plusieurs tâches de reconnaissance d’objets sont mieux accomplies par l’utilisation de maxout. Pour terminer, sont présentons un vrai cas d’utilisation dans l’industrie pour la transcription d’adresses de maisons à plusieurs chiffres. En combinant maxout avec une nouvelle sorte de couche de sortie pour des réseaux neuronaux de convolution, nous démontrons qu’il est possible d’atteindre un taux de succès comparable à celui des humains sur un ensemble de données coriace constitué de photos prises par les voitures de Google. Ce système a été déployé avec succès chez Google pour lire environ cent million d’adresses de maisons.

Distributed conditional computation

L'objectif de cette thèse est de présenter différentes applications du programme de recherche de calcul conditionnel distribué. On espère que ces applications, ainsi que la théorie présentée ici, mènera à une solution générale du problème d'intelligence artificielle, en particulier en ce qui a trait à la nécessité d'efficience. La vision du calcul conditionnel distribué consiste à accélérer l'évaluation et l'entraînement de modèles profonds, ce qui est très différent de l'objectif usuel d'améliorer sa capacité de généralisation et d'optimisation. Le travail présenté ici a des liens étroits avec les modèles de type mélange d'experts. Dans le chapitre 2, nous présentons un nouvel algorithme d'apprentissage profond qui utilise une forme simple d'apprentissage par renforcement sur un modèle d'arbre de décisions à base de réseau de neurones. Nous démontrons la nécessité d'une contrainte d'équilibre pour maintenir la distribution d'exemples aux experts uniforme et empêcher les monopoles. Pour rendre le calcul efficient, l'entrainement et l'évaluation sont contraints à être éparse en utilisant un routeur échantillonnant des experts d'une distribution multinomiale étant donné un exemple. Dans le chapitre 3, nous présentons un nouveau modèle profond constitué d'une représentation éparse divisée en segments d'experts. Un modèle de langue à base de réseau de neurones est construit à partir des transformations éparses entre ces segments. L'opération éparse par bloc est implémentée pour utilisation sur des cartes graphiques. Sa vitesse est comparée à deux opérations denses du même calibre pour démontrer le gain réel de calcul qui peut être obtenu. Un modèle profond utilisant des opérations éparses contrôlées par un routeur distinct des experts est entraîné sur un ensemble de données d'un milliard de mots. Un nouvel algorithme de partitionnement de données est appliqué sur un ensemble de mots pour hiérarchiser la couche de sortie d'un modèle de langage, la rendant ainsi beaucoup plus efficiente. Le travail présenté dans cette thèse est au centre de la vision de calcul conditionnel distribué émis par Yoshua Bengio. Elle tente d'appliquer la recherche dans le domaine des mélanges d'experts aux modèles profonds pour améliorer leur vitesse ainsi que leur capacité d'optimisation. Nous croyons que la théorie et les expériences de cette thèse sont une étape importante sur la voie du calcul conditionnel distribué car elle cadre bien le problème, surtout en ce qui concerne la compétitivité des systèmes d'experts.