Cloning and Characterisation of the human gene gremlin promoter

L’ostéoarthrose (OA) est une maladie articulaire invalidante caractérisée par la perte de l’intégrité du cartilage articulaire. Les recherches tentent de comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie afin de trouver des inhibiteurs efficaces pouvant prévenir la dégradation du cartilage articulaire. Les BMPs (bone morphogenic proteins) jouent un rôle dans le processus pathophysiologique de cette maladie. Cette étude cible le rôle d’un antagoniste des BMPs, le gremlin. Nous avons étudié la régulation de l’expression de gremlin par le clonage et la caractérisation de son promoteur et en déterminant si gremlin pouvait jouer un rôle autre qu’antagoniste des BMP, en affectant l’expression d’autres gènes par l’activation d’une cascade de signalisation dans la cellule. Les résultats ont identifié une région importante dans le promoteur de gremlin qui affecte son activité basale et induite, et ont montré que le gremlin ne pouvait pas affecter l’expression génique et l’activation de signalisation intracellulaire indépendamment des BMPs. Cette étude démontre que le rôle de gremlin dans l’OA en est un essentiellement d’antagoniste des BMPs.

Rôle du test génétique dans la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit. Étude sur une cohorte prospective unicentrique.

La cardiomyopathie/dysplasie arythmogène du ventricule droit (ARVC/D) est un désordre d’origine génétique caractérisé par le remplacement du myocarde par du tissus fibro-adipeux dans le ventricule droit. Ce désordre est responsable d’un grand pourcentage de mort subite, spécialement chez les plus jeunes. ARVC/D est difficile à diagnostiquer avec les outils cliniques actuels. Elle est causée en grande majorité par des mutations dans les protéines desmosomales. ARVC/D a donc des implications d’une grande importance chez les membres de la famille, qui peuvent sans le savoir, être aussi à risque de mort subite. Dans le but d’améliorer le diagnostique, un nouvel outil, le test génétique, est de plus en plus utilisé. Hypothèses: Dans le but d’évaluer la valeur du test génétique en complément du test clinique classique chez ARVC/D nous avons effectué une investigation clinique et génétique chez 23 cas-index atteints. Méthodes: Les cas-index sont diagnostiqué après une mort subite dans la famille ou après un examen clinique poussé pour arythmies. Le diagnostique d’ARVC/D a été fait avec les outils cliniques selon les critères. L’analyse génétique des protéines desmosomales associées à la maladie a été effectuée en séquençant leurs exons ainsi que les régions introniques nécessaires à l’épissage alternatif. Résultats: Le diagnostique clinique était clair dans 18/23 et incertain dans 5/23 des individus. Nous avons identifié 15 différentes mutations chez 10 cas-index. 64% des mutations n’avaient jamais été décrites. De plus, nous avons observé la présence de double ou triple mutant dans 40% des cas-index positifs. Les individus avec mutations sont plus jeunes et ont plus de symptômes que les individus sans mutation. Conclusion: Les tests génétiques sont positifs dans 43% des patients avec ARVC/D. L’utilisation de la technologie génétique basée sur l’identification de mutations connues a une valeur limitée vu le haut pourcentage des mutations nouvelles dans la maladie. La présence de double, même de triple mutant n’est pas associé avec un phénotype plus sévère, mais renforce l’idée de la nécessité d’un test génétique pour tous les gènes. Le test génétique est un outil fort utile à ajouter aux tests cliniques pour le diagnostique des patients qui ne remplissent pas tous les critères cliniques de la maladie. Mots clés: génétique, ARVC/D, mort subite, desmosome

Étude des récepteurs aux estrogènes dans les ostéoblastes de patients atteints de Scoliose Idiopathique de l'Adolescent

Plusieurs éléments de la pathogenèse de la scoliose idiopathique de l’adolescent indiquent que les estrogènes pourraient intervenir dans le développement et la progression de cette maladie. Ce projet avait donc pour but d’explorer l’expression et la fonctionnalité des récepteurs aux estrogènes ERα et ERβ ainsi que leurs isoformes dans les ostéoblastes de patients scoliotiques et sains. L’induction des gènes de facteurs influençant la minéralisation et la différenciation des ostéoblastes par les estrogènes a également été étudié. Par immunofluorescence, nous avons remarqué une augmentation de la présence protéique de ERβ dans les ostéoblastes de patients SIA comparé aux sujets contrôles. Les récepteurs aux estrogènes provenant des ostéoblastes des patients sont fonctionnels tout comme ceux des contrôles et aucune différence dans l'interaction ADN-protéine n’a été observée. Il y a également une augmentation de l’expression génique de l’ostéopontine, l’ostéocalcine, le collagène de type I, la phosphatase alkaline et BMP2 dans les ostéoblastes des patients SIA. Un début de minéralisation in vitro a été observé dans les ostéoblastes de patients SIA et contrôles. ERα et ERβ sont présents et fonctionnels dans les ostéoblastes des patients SIA et sains. Leur expression est variable, mais ces variations existent chez les patients SIA et les contrôles. L’implication des estrogènes dans la SIA ne serait donc pas au niveau des récepteurs aux estrogènes mais au niveau de l’interactions des estrogènes avec d’autres facteurs étiologiques tels que la mélatonine, la formation/résorption osseuse ou autres facteurs neuro-endocriniens.

Modulation de l’expression du gène CFTR par le produit du gène FIC1 responsable de la cholestase familiale intra-hépatique progressive de type 1 : Identification des mécanismes moléculaires impliqués

Réalisé en cotutelle avec l'Université de Cergy-Pontoise

Imagerie par résonance magnétique spectroscopique et exploration neurochimique de régions cérébrales d'individus atteints d'un trouble léger de la cognition.

Introduction : Les individus présentant des troubles cognitifs légers ou Mild Cognitive Impairment (MCI) sont plus à risque de développer une maladie d’Alzheimer (MA) que le reste de la population âgée. Objectif : Cette étude repose sur le recours à un devis de type étude de cas multiples dont l’objectif est de contribuer à l’identification d’indices biologiques en quantifiant, à l’aide de la résonance magnétique spectroscopique (MRS), des changements métaboliques précoces chez les individus avec MCI, susceptibles d’évoluer vers la MA. Méthodologie : Huit individus MCI sont comparés à huit individus âgés normaux. Chaque participant est soumis à un examen MRS. Résultats : Parmi les huit participants MCI recrutés, l’un d’entre eux présente désormais un profil cognitif concordant avec une MA. L’analyse spectrale des métabolites de cet individu montre des ratios de glutamate plus élevés au niveau du cortex préfrontal gauche et de la régioncingulaire postérieure gauche. Bien qu’une diminution de NAA/Cr soit fréquemment observée chez la population MCI en voie d’évoluer vers la démence, les résultats obtenus ne démontrent rien en ce sens. Discussion/Conclusion : Le rôle du glutamate dans les processus neurodégénératifs est encore mal établi. L’augmentation de glutamate observée est contraire à la diminution habituellement observée au cours de la MA. Ces résultats sont toutefois explicables par l’existence possible d’excitotoxicité précoce chez les MCI en voie de d’évoluervers la démence. Cela pourrait aussi illustrer des mécanismes de compensation présents avant qu’un déclin cognitif ne soit objectivable.

Rôles physiopathologiques du complément dans le syndrome coronarien aigu et implications thérapeutiques

Les efforts investis pour diminuer les risques de développer un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourd’hui les médecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prédisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients «à risque» [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrôle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas d’infarctus persistent de manière encore trop fréquente dans le monde. Puisque d’importantes études ont démontré que les SCA pouvaient survenir sans même la présence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchés sur un autre mécanisme potentiellement responsable de l’avènement des SCA : l’inflammation. L’inflammation joue un rôle prépondérant dans l’initiation, la progression et les complications de l’athérosclérose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernières années, le contrôle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prévention et le traitement des SCA. Cependant, malgré les efforts investis, aucun de ces traitements ne s’est avéré pleinement efficace dans l’atteinte du but ultime visé par une diminution de l’inflammation : la diminution de la mortalité. Le complément est un système complexe reconnu principalement pour son rôle primordial dans l’immunité [2]. Cependant, lorsqu’il est activé de manière inappropriée ou excessive, il peut être à l’origine de nombreux dommages cellulaires caractéristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de l’athérosclérose et des événements post-infarctus. Le travail effectué dans le cadre de mon doctorat vise à établir les rôles physiopathologiques du complément dans les interactions de l’axe thrombose-inflammation caractéristiques des SCA dans le but ultime d’identifier des cibles thérapeutiques permettant le développement de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de ces pathologies. Les principaux résultats obtenus durant mon cursus suggèrent d’abord que la voie alterne du complément peut représenter une cible thérapeutique de choix dans les maladies coronariennes aiguës puisque l’activation terminale du complément semble y être principalement causée par l’activation du cette voie. De faibles niveaux sériques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale négligeable du complément caractérisent plutôt la maladie coronarienne stable. En comparant l’activité relative de chacune des voies du complément chez des cohortes de patients traités ou non par un anticorps spécifique à la protéine C5 du complément (pexelizumab), un second volet démontre quant à lui qu’une inhibition de l’activation du C5 n’a pas d’effet bénéfique majeur sur l’inhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les événements cliniques subséquents. Par conséquent, nous avons exploré, à l’aide d’un modèle in vitro, les raisons de l’inefficacité du traitement. Les résultats révèlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de l’anaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complément sans toutefois avoir d’effet sur l’apoptose des cellules endothéliales produites induite par le sérum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que l’atorvastatine diminue l’activation du complément induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestérolémiques, mettant en évidence l’importance du rôle de cette statine dans la réduction des effets délétères de l’activation du système du complément médié par les plaquettes. Ensemble, l’étude du rôle spécifique des différentes voies d’activation du complément dans des contextes pathologiques variés, l’analyse des effets d’une inhibition spécifique de la protéine C5 du complément dans la progression des SCA et la mise en évidence des interactions entre l’activation du complément et les plaquettes activées ont contribué au développement d’une meilleure connaissance des rôles physiopathologiques du complément dans la progression de la maladie coronarienne.

Genes involved in the metabolism of fatty acids and risk for Crohn's disease in children: a candidate gene study

Contexte - La prévalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus élevées au monde. Les interactions entre les réponses immunes innées et acquises aux microbes de l'hôte pourraient être à la base de la transition de l’inflammation physiologique à une inflammation pathologique. Le leucotriène B4 (LTB4) est un modulateur clé de l'inflammation et a été associé à la MC. Nous avons postulé que les principaux gènes impliqués dans la voie métabolique du LTB4 pourrait conférer une susceptibilité accrue à l'apparition précoce de la MC. Dans cette étude, nous avons exploré les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gènes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue précoce de la MC. Nous avons également examiné si les gènes sélectionnés montraient des effets parent-d'origine, influençaient les phénotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gène-gène qui modifieraient la susceptibilité à développer la MC chez l’enfant. Méthodes – Dans le cadre d’une étude de cas-parents et de cas-témoins, des cas confirmés, leurs parents et des contrôles ont été recrutés à partir de trois cliniques de gastro-entérologie à travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nucléotide simple (SNP) dans les gènes CYP4F2 et ALOX5 ont été examinées. Les associations allélique et génotypiques ont été examinées à partir d’une analyse du génotype conditionnel à la parenté (CPG) pour le résultats cas-parents et à l’aide de table de contingence et de régression logistique pour les données de cas-contrôles. Les interactions gène-gène ont été explorées à l'aide de méthodes de réduction multi-factorielles de dimensionnalité (MDR). Résultats – L’étude de cas-parents a été menée sur 160 trios. L’analyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gène ALOX5) a révélé la présence d’associations alléliques ou génotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gène CYP4F2 (rs1272, p = 0,04, rs3093158, p = 0.00003, et rs3093145, p = 0,02). Aucune association avec les SNPs de ALOX5 n’a pu être démontrée. L’analyse de l’haplotype de CYP4F2 a montré d'importantes associations avec la MC (test omnibus p = 0,035). Deux haplotypes (GAGTTCGTAA, p = 0,05; GGCCTCGTCG, p = 0,001) montraient des signes d'association avec la MC. Aucun effet parent-d'origine n’a été observé. Les tentatives de réplication pour trois SNPs du gene CYP4F2 dans l'étude cas-témoins comportant 225 cas de MC et 330 contrôles suggèrent l’association dans un de ceux-ci (rs3093158, valeur non-corrigée de p du test unilatéral = 0,03 ; valeur corrigée de p = 0.09). La combinaison des ces deux études a révélé des interactions significatives entre les gènes CYP4F2, ALOX et NOD2. Nous n’avons pu mettre en évidence aucune interaction gène-sexe, de même qu’aucun gène associé aux phénotypes cliniques de la MC n’a pu être identifié. Conclusions - Notre étude suggère que la CYP4F2, un membre clé de la voie métabolique LTB4 est un gène candidat potentiel pour MC. Nous avons également pu mettre en évidence que les interactions entre les gènes de l'immunité adaptative (CYP4F2 et ALOX5) et les gènes de l'immunité innée (NOD2) modifient les risques de MC chez les enfants. D'autres études sur des cohortes plus importantes sont nécessaires pour confirmer ces conclusions.

New statistical methods to assess the effect of time-dependent exposures in case-control studies

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins

De la légitimité du recours à l'action déclaratoire dans les litiges du commerce international

Comme son titre l'indique, ce mémoire traite de la légitimité du recours à l'action déclaratoire en droit international privé québécois. L'action déclaratoire, qu'elle soit introduite par déclaration ou par requête, a pour but de faire prononcer un tribunal sur l'existence ou l'inexistence de droits et obligations des parties. Bien que très ancienne, l'action déclaratoire n'était que peu utilisée au Québec jusqu'à l'avènement en 1966 de la requête en jugement déclaratoire dans notre Code de procédure civile. Aujourd'hui, cette action est largement utilisée en droit public dans le cadre du pouvoir de surveillance et de contrôle de la Cour supérieure, mais aussi dans le contexte du droit international privé comme une stratégie de défense, ou parfois d'attaque, dans le cadre d'un litige international. Fondamentalement, la finalité de cette action est d'offrir un mécanisme de protection judiciaire des droits d'un individu lorsque les autres recours ne sont pas disponibles ou accessibles, et de permettre un recours efficace hors du cadre traditionnel de la procédure ordinaire. Dès lors, il semble contestable d'utiliser en droit international privé l'action en jugement déclaratoire pour bloquer les procédures ordinaires autrement applicables. L'objet de cette étude est ainsi de démontrer que bien que le recours à l'action déclaratoire soit légitime en droit international privé, son utilisation actuelle à des fins stratégiques en présence, ou en prévision, d'une action ordinaire intentée dans une autre juridiction, paraît difficilement justifiable. Ainsi, la première partie de ce mémoire est consacrée à l'étude de la légitimité de l'action déclaratoire en droit international privé québécois, et la seconde partie s'intéresse aux effets d'une requête en jugement déclaratoire étrangère sur la procédure internationale au Québec.

L’universalité des normes éthiques en recherche biomédicale sur sujets humains et leur application aux pays en développement.

L’augmentation croissante du nombre de nouvelles maladies et des possibilités de traitements existants ou en cours d’étude et ayant pour but la guérison des patients atteints, ont amené les chercheurs à pousser davantage leurs recherches biomédicales sur des sujets humains. La conduite de recherches biomédicales sur des sujets humains est une étape cruciale pour la compréhension de la maladie et, par conséquent, l’avancement des connaissances permettant d’éradiquer un jour certaines maladies répandues à l’échelle planétaire, tel le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) causant le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Aujourd’hui, ces importantes recherches sont conduites partout à travers le monde mais plus particulièrement dans des pays en développement où les populations sont davantage vulnérables. C’est précisément à cause de cette pratique que différents acteurs de ce milieu ont reconsidéré certains aspects éthiques de ces recherches. Ce mémoire examine donc les différentes normes éthiques en vigueur qui gouvernent la recherche sur des sujets humains, afin de voir comment celles-ci tiennent compte des caractéristiques des populations des pays en développement. Cette comparaison nous guide ensuite vers un survol de trois approches philosophiques pour fins d’application à la recherche biomédicale sur des sujets humains et ce, par le biais d'une étude de cas. Suite à ces trois étapes et à la lumière d’une analyse critique des différents écrits recensés sur le sujet, une conclusion s’impose quant à l’importance de renforcer l’application des normes éthiques universelles entourant la recherche biomédicale sur des sujets humains et ce, justement parce celle-ci est surtout conduite sur des populations vulnérables de pays en développement.

L'attraction et la rétention des infirmières dans des programmes de personnes en perte d'autonomie liée au vieillissement: un défi pour les cadres intermédiaires

Les résultats de cette recherche faite auprès de cadres intermédiaires qui sont les gestionnaires des infirmières travaillant dans des programmes de personnes âgées en perte d'autonomie liée au vieillissement(PALV) montrent qu'il est difficile d'y attirer de nouvelles infirmières en raison du peu de popularité du domaine de la gériatrie.Afin d'y attirer des candidates, les cadres peuvent faire valoir le défi de gérer des situations de santé souvent complexes, la flexibilité des horaires de travail,l'autonomie dont elles disposent dans l'organisation de leur travail, le nombre de week-end de travail moins élevé que dans les hôpitaux et l'absence de travail supplémentaire obligatoire. Selon ces cadres, la rétention des infirmières dans de tels programmes PALV ne crée pas problème. Pour favoriser davantage cette rétention, des mesures élaborées d'orientation et d'encadrement des nouvelles infirmières de même que des mécanismes d'évaluation formelle doivent être mis en place, des efforts doivent être faits pour répartir équitablement les tâches, pour amener les infirmières à agir en tant que gestionnaires de cas et à se délester de tâches au profit des infirmières auxiliaires, et pour les sensibiliser à l'importance de la notion de prise en charge de sa santé par le client; des activités de formation continue significatives pour les infirmières doivent être élaborées à partir de l'analyse de leurs propres besoins et enfin des charges de travail particulières doivent être offertes aux infirmiàres de 55 ans et plus dans le but de les retenir au travail.

Changements dans le circuit de la récompense suite à la bulbectomie olfactive : une nouvelle approche pour étudier des antidépresseurs

La dépression est une maladie chronique, récurrente et potentiellement mortelle qui affecte plus de 20 % de la population à travers le monde. Les mécanismes sous-jacents de la dépression demeurent incompris et la pharmacothérapie actuelle, largement basée sur l’hypothèse monoaminergique, fait preuve d’une efficacité sous optimale et d’une latence thérapeutique élevée. Par conséquent, la recherche est amenée à élaborer de nouveaux traitements pharmacologiques. Pour détecter leur action, il est avant tout nécessaire de développer des outils expérimentaux adéquats. Dans cette optique, notre but a été de mesurer l’anhédonie, un symptôme cardinal de la dépression, chez le rat de laboratoire. L’anhédonie a été définie comme une réduction de la récompense et a été mesurée avec le test de consommation de sucrose et la technique d’autostimulation intracérébrale. En vue d’induire l’anhédonie, nous avons effectué une bulbectomie olfactive, une procédure qui entraîne divers changements biochimiques, cellulaires et comportementaux similaires à ceux de l’état dépressif et qui peuvent être renversés par un traitement antidépresseur chronique. Nos résultats montrent que la bulbectomie olfactive produit également l’anhédonie, reflétée par une réduction durable de la consommation de sucrose et par une réduction de l’efficacité de l’amphétamine dans le test d’autostimulation intracérébrale. Ces effets ont été présents jusqu’à trois à quatre semaines suivant la chirurgie. La bulbectomie olfactive a aussi été associée à une augmentation de l’élément de réponse liant l’AMPc dans le striatum, un index moléculaire associé à l’anhédonie. Ces découvertes suggèrent que l’anhédonie peut être produite et étudiée de façon fiable dans le modèle de bulbectomie olfactive et que le circuit de récompense pourrait constituer une cible cohérente pour de nouvelles drogues en vue du traitement de la dépression.

Culture du corps et technosciences : vers une « mise à niveau » technique de l’humain? Analyse des représentations du corps soutenues par le mouvement transhumaniste

L’intérêt marqué porté actuellement aux recherches NBIC (nano-bio-info-cognitivo technologies) visant l’optimisation des capacités humaines augure d’un profond bouleversement dans nos représentations du corps humain et du rapport humain-machine. Tour à tour, des travaux issus des domaines du génie génétique, de la pharmacologie, des biotechnologies ou des nanotechnologies nous promettent un corps moins sujet à la maladie, mieux « adapté » et surtout plus malléable. Cette construction en laboratoire d’un corps amélioré fait amplement écho aux préoccupations contemporaines concernant la santé parfaite, le processus de vieillissement, l’inaptitude, l’apparence, la performance, etc. En vue d’analyser les transformations qu’induisent ces recherches sur les représentations du corps, nous avons construit un modèle théorique appuyé, d’une part, sur des travaux en sociologie du corps et, d’autre part, sur des travaux en épistémologie des sciences. Puis, en scrutant différents textes de vulgarisation scientifique produits par des chercheurs transhumanistes – militant ouvertement en faveur d’une optimisation radicale des capacités humaines par le biais des technosciences –, il a été observé que les représentations du corps s’organisent autour de trois principaux noyaux. Le corps humain est présenté, dans ce discours, comme étant à la fois informationnel, technologiquement perfectible et obsolète. Cette représentation tripartite du corps permet aux transhumanistes d’ériger leur modèle d’action (i.e. amélioration des capacités physiques, intellectuelles, sensitives, émotionnelles, etc.) à titre de nécessité anthropologique. À leurs yeux, l’amélioration des conditions humaines doit passer par une mutation contrôlée de la biologie (i.e. une hybridation avec la machine) du fait que le corps serait « inadapté » au monde contemporain. Ainsi, les promesses NBIC, une fois récupérées par les chercheurs transhumanistes, se voient exacerbées et prennent une tonalité péremptoire. Ceci contribue vivement à la promotion du posthumain ou du cyborg, soit d’un individu transformé dans l’optique d’être plus robuste et intelligent, de moduler sa sensitivité et ses états émotifs et de vivre plus longtemps, voire indéfiniment. Enfin, situé à mi-chemin entre la science et la science-fiction, ce projet est qualifié de techno-prophétie en ce qu’il produit d’innombrables prévisions basées sur les avancées technoscientifiques actuelles et potentielles. Afin d’accroître l’acceptabilité sociale de leur modèle d’action, les transhumanistes ne font pas uniquement appel à la (potentielle) faisabilité technique; ils s’appuient également sur des valeurs socialement partagées, telles que l’autodétermination, la perfectibilité humaine, l’égalité, la liberté ou la dignité. Néanmoins, la lecture qu’ils en font est parfois surprenante et rompt très souvent avec les conceptions issues de la modernité. À leur avis, le perfectionnement humain doit s’opérer par le biais des technosciences (non des institutions sociales), sur le corps même des individus (non sur l’environnement) et en vertu de leur « droit » à l’autodétermination compris comme un droit individuel d’optimiser ses capacités. De même, les technosciences doivent, disent-ils, être démocratisées afin d’en garantir l’accessibilité, de réduire les inégalités biologiques et de permettre à chacun de renforcer son sentiment d’identité et d’accomplissement. L’analyse du discours transhumaniste nous a donc permis d’observer leurs représentations du corps de même que la résonance culturelle du projet qu’ils proposent.

Lien entre l'hémostase et le développement néoplasique : rôle spécifique du facteur tissulaire et de l'inhibiteur du facteur tissulaire

Il est reconnu, depuis une centaine d’années, que des désordres de la coagulation, regroupés sous le terme de coagulopathies, sont souvent associés au développement néoplasique. Pendant de nombreuses années, ces coagulopathies furent souvent reconnues comme une simple conséquence du développement du cancer. D’ailleurs, pour les cliniciens, l’apparition de ces anomalies sanguines constitue souvent le premier signe clinique d’un cancer occulte. Toutefois, l’étude approfondie du lien existant entre le système hémostatique et le cancer indique que différents facteurs hémostatiques vont interagir avec soit l’environnement tumoral ou soit la tumeur elle-même et influencer le développement du cancer. Au cours de nos travaux, nous avons porté une attention particulière à deux protéines jouant un rôle primordial dans l’hémostase. Le facteur tissulaire (TF) et l’inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI) peuvent jouer des rôles pro- ou anti-néoplasique, et ce indépendamment de leurs fonctions hémostatiques normales. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons étudié les propriétés antiangiogéniques de TFPI. L’angiogenèse, soit la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau pré-existant, est reconnue comme étant une étape clée du développement tumoral. D’après nos travaux, le TFPI peut inhiber la formation de structures de type capillaire des cellules endothéliales (CEs) de la veine ombilicale humaine (HUVEC), et ce à une IC 50 de 5 nM, soit la concentration physiologique de l’inhibiteur. De plus, le TFPI bloque la migration des cellules endothéliales lorsque ces dernières sont stimulées par la sphingosine-1-phosphate (S1P), une molécule relâchée lors de l’activation des plaquettes sanguines. Cette inhibition de la migration cellulaire s’explique par l’effet du TFPI sur l’adhésion des CEs. En effet, TFPI inhibe la phosphorylation de deux protéines clées participant à la formation des complexes d’adhésion focales soit FAK (focal adhesion kinase) et PAX (paxilin). L’inhibition de ces deux protéines suggère qu’il y ait une réorganisation des complexes focaux, pouvant expliquer la perte d’adhérence. Finalement, des études de microscopie confocale démontrent que les cellules traitées au TFPI changent de morphologie au niveau du cytosquelette d’actine provoquant une désorganisation des structures migratoires (pseudopodes). Les effets du TFPI au niveau de la migration, de l’adhésion et de la morphologie cellulaire sont strictement spécifiques aux cellules endothéliales humaines, puisque aucun n’effet n’est observé en traitant des cellules cancéreuses de glioblastomes (GB) humains, qui sont normalement des tumeurs hautement vascularisées. En résumé, cette première étude démontre que le TFPI est un inhibiteur de l’angiogenèse. Dans le second volet de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux différents rôles de TF, le principal activateur de la coagulation. Cette protéine est également impliquée dans le développement néoplasique et notamment celui des médulloblastomes (MB) chez l’enfant via des fonctions hémostatiques et non-hémostatiques. Nos travaux démontrent que l’expression de TF est induite par la voie de signalisation de HGF (hepatocyte growth factor) et de son récepteur Met. Cet effet de HGF/Met semble spécifique aux MB puisque HGF ne peut stimuler l’expression de TF au niveau des cellules cancéreuses de glioblastomes. TF, exprimé à la surface des cellules médulloblastiques (DAOY), est responsable de l’activité pro-thrombogénique de ces cellules, ainsi qu’un acteur important de la migration de ces cellules en réponse au facteur VIIa (FVIIa). De plus, en étudiant 18 spécimens cliniques de MB, nous avons établi un lien entre l’intensité d’expression de TF et de Met. L’importance de cette corrélation est également suggérée par l’observation que les cellules exprimant les plus forts taux de TF et de Met sont également les plus agressives en termes d’index de prolifération et de dissémination métastatiques. En résumé, ces travaux représentent le point de départ pour la mise au point de TF comme un marqueur diagnostique clinique dans les cas de tumeurs du cerveau pédiatriques. De plus, l’élucidation de la voie de signalisation moléculaire responsable de l’expression de TF permet de mieux comprendre la biologie et le fonctionnement de ces tumeurs et de relier le profil d’expression de TF aux phénotypes agressifs de la maladie. Il est reconnu que HGF peut également jouer un rôle protecteur contre l’apoptose. Dans le troisième volet de cette thèse, nous avons remarqué que cette protection est corrélée à l’expression de TF. En réduisant à néant l’expression de TF à l’aide de la technologie des ARN silencieux (siRNA), nous démontrons que HGF ne protège plus les cellules contre l’apoptose. Donc, TF médie l’activité anti-apoptotique de HGF. TF assume cette protection en inactivant la phosphorylation de p53 sur la sérine 15, empêchant ainsi la translocation de p53 au noyau. Finalement, l’expression de TF et son interaction avec le FVIIa, au niveau des cellules médulloblastiques favorise la survie de ces dernières et ce même si elles sont soumises à de fortes concentrations de médicaments couramment utilisées en cliniques. Ce troisième et dernier volet démontre l’implication de TF en tant que facteur impliqué dans la survie des cellules cancéreuses, favorisant ainsi le développement de la tumeur. Dans son ensemble, cette thèse vise à démontrer que les facteurs impliqués normalement dans des fonctions hémostatiques (TFPI et TF) peuvent contribuer à réguler le développement tumoral. Tout système physiologique et pathologique est dépendant d’un équilibre entre activateur et inhibiteur et la participation de TF et de TFPI à la régulation du développement néoplasique illustre bien cette balance délicate. Par sa contribution anti- ou pro-néoplasique le système hémostatique constitue beaucoup plus qu’une simple conséquence du cancer; il fait partie par l’action de TF des stratégies élaborées par les cellules cancéreuses pour assurer leur croissance, leur déplacement et leur survie, alors que TFPI tente de limiter la croissance tumorale en diminuant la vascularisation.

Le processus d'adaptation de conjoints dont la femme est atteinte d'un cancer de l'ovaire

Le but de cette étude est de cerner, à partir de leur propre point de vue, la trajectoire d’adaptation de conjoints dont l’épouse est atteinte d’un cancer de l’ovaire. Une approche qualitative, la théorisation ancrée, a été utilisée dans le cadre de cette recherche. Les données ont été recueillies à l’aide d'entretiens semi-structurés effectués auprès de neuf conjoints qui accompagnaient leur épouse lors de leurs traitements dans une unité montréalaise ultra-spécialisée de soins pour les cancers gynécologiques. Nos résultats font ressortir qu’une fois passé le choc de l’annonce du diagnostic, nos répondants se ressaisissent et élaborent toute une série de stratégies de protection pour leur épouse et eux-mêmes, puis d’attaque de la maladie. Au bilan, pour eux, le cancer se révèle une expérience « transformante» aux plans personnel, conjugal et social. Les contrastes observés entre nos résultats et ceux des études antérieures, qui insistent sur le désarroi de conjoints, peuvent être expliqués par la prise en charge efficace de la femme par le réseau de la santé, qui valorise le rôle du conjoint et qui l’outille pour accompagner son épouse. S’ajoutent à cela la force du lien conjugal, trempé par les épreuves passées, certains traits de personnalité des conjoints et l'action du réseau de soutien personnel. En regard de la pratique infirmière, notre recherche met en évidence le bien-fondé des politiques soutenant l’intégration des familles dans les plans de soins et les retombées positives d’une approche concertée entre tous les intervenants de la santé. Répéter une telle étude dans d'autres institutions du réseau de la santé permettrait de cerner encore plus finement son impact sur l’adaptation de conjoints à la maladie.