Étude comparative des projections des neurones dopaminergiques chez deux espèces animales.

Une des voies les plus étudiées dans le contrôle locomoteur est la voie dopaminergique ascendante, vu son importance dans les maladies qui touchent la locomotion, comme la maladie du Parkinson. La substance noire pars compacta (A9; SNc) et l’aire tegmentaire ventrale (A10; VTA) envoient des projections dopaminergiques (DA+) vers les ganglions de la base (GB) qui à leur tour projettent vers la région locomotrice mésencéphalique (RLM), une région de tronc cérébral qui contrôle la locomotion chez les vertébrés. Des terminaisons DA+ au niveau de la RLM ont récemment été découvertes chez le singe. Donc, il semblait intéressant de savoir d’où provenaient ces projections DA+ et si elles étaient maintenues de manière équivalente dans l’évolution des espèces animales. Nous nous sommes donc penchés sur deux espèces animales en particulier, la lamproie et le triton. Dans ce travail, nous avons observé une voie DA+ descendante du tubercule postérieur (PT; homologue à la substance noire pars compacta et à l’aire tegmentaire ventrale chez les mammifères) directement vers la RLM, sans passer par l’intermédiaire des GB. Cette voie DA+ descendante a été observée autant chez la lamproie que chez le triton, à la suite d’injections de marqueurs rétrogrades et de détection immunohistochimique de la tyrosine hydroxylase (TH) ou de la dopamine (DA). La voie DA+ descendante semble donc conservée au cours de l’évolution des espèces vertébrés, bien que l’importance relative de la voie ascendante DA+ semble augmenter au cours de l’évolution.

Transfert et traitement de l’information visuomotrice dans le cerveau autiste : intégrité et hétérogénéité

En plus de la triade de symptômes caractérisant l’autisme, ce trouble neurodévelopmental est associé à des particularités perceptives et motrices et, au niveau cérébral, par une connectivité atypique entre les différentes régions du cerveau. Au niveau anatomique, un des résultats les plus communs est la réduction du corps calleux. Toutefois, des effets directs de cette altération anatomique sur l’intégrité et l’efficacité du transfert interhémisphérique restent à être démontrés. Pour la présente thèse, trois différentes études investiguent différents aspects du traitement de l’information visuomotrice : le transfert interhémisphérique entre les régions bilatérales motrices et visuelles, la vitesse de traitement perceptif, et les habiletés motrices visuellement guidées. Dans la première étude, le paradigme visuomoteur de Poffenberger a été utilisé pour mesurer le temps de transfert interhémisphérique (TTIH). L’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) et structurale ainsi que l’imagerie de diffusion ont aussi été utilisées pour étudier les réseaux cérébraux impliqués dans la tâche de Poffenberger. Les autistes ont été comparés à un groupe d’individus à développement typique. La deuxième étude avait pour but d’investiguer la vitesse de traitement perceptif en autisme. Dans la troisième étude, deux tâches motrices (Purdue et Annett) ont été utilisées pour examiner la nature et l’importance des déficits moteurs. La tâche de Purdue inclut deux conditions bimanuelles utilisées comme indice additionnel d’intégration interhémisphérique. Dans les études 2 et 3, le groupe d’autistes a aussi été comparé à un groupe d’individus Asperger afin de voir si, et comment, les deux sous-groupes peuvent être distingués en ce qui concerne le traitement visuel et les déficits moteurs. Aucune différence entre les groupes n’a été observée en termes de TTIH. Les résultats de l’étude IRMf révèlent des différences d’activations corticales en lien avec la tâche de Poffenberger. Dans les groupes d’autistes et de typiques, l’efficacité de la communication interhémisphérique était associée à différentes portions du corps calleux (frontales/motrices chez les typiques, postérieures/visuelles chez les autistes). De façon globale, les résultats de cette étude démontrent un patron atypique de transfert interhémisphérique de l’information visuomotrice en autisme, reflétant un rôle plus important des mécanismes visuels dans le comportement sensorimoteur possiblement en lien avec une réorganisation cérébrale. Les résultats des études comportementales 2 et 3 indiquent que les autistes excellent dans la tâche mesurant la vitesse de traitement perceptif alors que les Asperger accomplissent la tâche à des niveaux similaires à ceux des typiques. La nature des déficits moteurs diffère aussi entre les deux sous-groupes; la dextérité et la coordination bimanuelle est affectée chez les individus Asperger mais pas chez les autistes, qui eux sont plus atteints au niveau de la rapidité unimanuelle. Les sous-groupes d’autistes et de syndrome d’Asperger sont caractérisés par des profils cognitifs différents dont les particularités perceptives et motrices font partie intégrante.

Cardiac cell fate control by the imidazoline I1 receptor/nischarin : application in cardiac pathology

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus.

Asymétries locomotrices réelles et perçues lors de différentes conditions de marche sur tapis roulant chez les personnes saines et hémiparétiques

L'asymétrie locomotrice chez les personnes hémiparétiques à la suite d'un accident vasculaire cérébral (AVC) est fréquemment observée en clinique. Les causes sous-jacentes à cette asymétrie et sa persistance malgré les interventions sont source de nombreuses interrogations. Ce projet avait donc pour objectif de développer de nouvelles connaissances sur les facteurs pouvant expliquer l'asymétrie locomotrice après un AVC. Les objectifs principaux étaient de 1) quantifier les moments et les niveaux d'effort musculaire des membres inférieurs lors de différentes conditions de marche sur le tapis roulant à double courroie (DC) afin de déterminer si ceux-ci sont explicatifs de l'asymétrie locomotrice, et de 2) quantifier la capacité de perception de l'asymétrie locomotrice des personnes saines et hémiparétiques. L’hypothèse générale était que l’asymétrie locomotrice est une stratégie utilisée par les personnes hémiparétiques pour symétriser ou limiter les niveaux d’effort musculaire, tels qu’évalués par le taux d'utilisation musculaire mécanique (TUM). Les résultats ont été présentés dans quatre articles (#2 à #5). La première étude a quantifié l'effet d'un protocole sur tapis roulant à DC visant à modifier l'asymétrie spatio-temporelle sur les moments musculaires aux membres inférieurs des personnes saines et hémiparétiques. Globalement, les résultats ont démontré que placer le membre inférieur parétique sur la courroie lente augmentait le moment fléchisseur plantaire (FP) parétique en post-adaptation et que cette augmentation était corrélée avec l'augmentation de la longueur de pas controlatérale. La deuxième étude a démontré que les personnes présentant de hauts niveaux d'effort dans les FP parétiques avaient une asymétrie des efforts dans leurs FP et extenseurs de hanche (EH) alors que le groupe avec de bas niveaux d'effort dans les FP avait des efforts symétriques. De plus, les deux groupes présentaient des moments FP asymétriques, mais cette asymétrie était reliée à l'asymétrie de forces résiduelles seulement chez ceux présentant de hauts niveaux d'effort. Cela suggère que la faiblesse musculaire joue un rôle important dans la réduction du moment FP parétique chez ceux avec de hauts niveaux d'effort alors que d'autres facteurs doivent être considérés pour expliquer l'asymétrie des moments à la marche des personnes avec de bas niveaux d'effort. La troisième étude a démontré que la symétrisation du patron de marche (temporelle ou spatiale) amenait des efforts musculaires élevés dans les FP parétiques, atteignant des niveaux moyens supérieurs à 85 %. La quatrième étude a évalué la capacité de perception de l'asymétrie locomotrice des personnes saines avec un protocole sur tapis roulant à DC et a démontré qu'elles percevaient leur patron de marche comme asymétrique lorsque leur ratio d'asymétrie temporelle atteignait le seuil de 1,05, avec une variabilité intra-individu faible, suggérant une bonne capacité de ces personnes à détecter l'asymétrie. Les résultats supplémentaires de cette thèse ont démontré que les personnes hémiparétiques percevaient mieux l'asymétrie temporelle que spatiale. En somme, ces résultats suggèrent que la force musculaire et les efforts musculaires des FP parétiques sont à considérer comme des facteurs explicatifs de l'asymétrie locomotrice des personnes hémiparétiques. D'autres études sont nécessaires pour statuer sur les capacités de perception de l'asymétrie locomotrice des personnes hémiparétiques.

Contribution du globus pallidus lors de la locomotion sous guidage visuel.

Les nombreuses études cliniques sur les maladies affectant les noyaux gris centraux (NGC) ont montré l’importance des déficits moteurs engendrés par un dysfonctionnement de ces structures. La locomotion est particulièrement affectée chez ces patients, ce qui suggère un rôle important des NGC dans le contrôle de celle-ci. En revanche, très peu d’études fondamentales ont enregistré l’activité des neurones des NGC durant la locomotion chez des modèles intacts. Le globus pallidus, en tant qu’une des principales structures de sortie des NGC, constitue une cible idéale pour étudier le signal transmis par les NGC au thalamus et au tronc cérébral. L’objectif de notre étude est de mieux comprendre la contribution que joue le segment externe du globus pallidus (GPe) dans le contrôle de la locomotion sous guidage visuel. Cette étude constitue le premier rapport d’enregistrements de l’activité des neurones du GPe lors de modifications volontaires de la marche sous guidage visuel. Notre hypothèse générale est que le GPe contribue au contrôle de la locomotion, et particulièrement lors des modifications de la marche. Nous avons enregistré l’activité des neurones du GPe de chats au repos, puis marchant sur un tapis et enjambant des obstacles. Nos résultats ont révélé que la plupart des cellules montraient peu de changements lors de la locomotion non-obstruée par rapport au repos. En revanche, la moitié des neurones enregistrés présentaient une modulation significative de leur décharge durant l’enjambement de l’obstacle. Nous avons observé une majorité de ces cellules qui diminuaient leur fréquence et un tiers de neurones qui l’augmentaient pendant le pas modifié, suggérant que le GPe exerce sur le mouvement un contrôle dépendant du contexte, permettant sélectivement l’augmentation ou la diminution de l’activité motrice. De plus, presque toutes les cellules déchargeaient durant la totalité de la phase de balancement du membre antérieur controlatéral, ce qui semble indiquer une contribution du GPe dans le timing et la durée de cette phase. Finalement, la moitié des neurones présentaient un changement réciproque entre la condition de lead et la condition de trail. Ce résultat suggère que le GPe participerait à la sélection d’action du membre lors des modifications de la marche. Nos résultats illustrent la complexité de l’activité du GPe lors de la locomotion sous guidage visuel et ils sont compatibles avec une contribution plus générale au mouvement que celle exercée par le cortex moteur.

Substrats neuronaux du traitement visuel et sémantique des mots dans le vieillissement normal : apports de la MEG

Bien que l’on ait longtemps considéré que les substrats cérébraux de la mémoire sémantique (MS) demeuraient intacts au cours du vieillissement normal (VN), en raison d’une préservation de la performance des personnes âgées à des épreuves sémantiques, plusieurs études récentes suggèrent que des modifications cérébrales sous-tendant le traitement sémantique opèrent au cours du vieillissement. Celles-ci toucheraient principalement les régions responsables des aspects exécutifs du traitement sémantique, impliqués dans les processus de recherche, de sélection et de manipulation stratégique de l’information sémantique. Cependant, les mécanismes spécifiques régissant la réorganisation cérébrale du traitement sémantique au cours du VN demeurent méconnus, notamment en raison de divergences méthodologiques entre les études. De plus, des données de la littérature suggèrent que des modifications cérébrales associées au vieillissement pourraient également avoir lieu en relation avec les aspects perceptifs visuels du traitement des mots. Puisque le processus de lecture des mots représente un processus interactif et dynamique entre les fonctions perceptuelles de bas niveau et les fonctions de plus haut niveau tel que la MS, il pourrait exister des modifications liées à l’âge au plan des interactions cérébrales entre les aspects perceptifs et sémantiques du traitement des mots. Dans son ensemble, l’objectif de la présente thèse était de caractériser les modifications cérébrales ainsi que le décours temporel du signal cérébral qui sont associés au traitement sémantique ainsi qu’au traitement perceptif des mots en lien avec le VN, ainsi que les relations et les modulations entre les processus sémantiques et perceptifs au cours du VN, en utilisant la magnétoencéphalographie (MEG) comme technique d’investigation. Dans un premier temps (chapitre 2), les patrons d’activation cérébrale d’un groupe de participants jeunes et d’un groupe de participants âgés sains ont été comparés alors qu’ils effectuaient une tâche de jugement sémantique sur des mots en MEG, en se concentrant sur le signal autour de la N400, une composante associée au traitement sémantique. Les résultats démontrent que des modifications cérébrales liées à l’âge touchent principalement les structures impliquées dans les aspects exécutifs du traitement sémantique. Une activation plus importante du cortex préfrontal inférieur (IPC) a été observée chez les participants jeunes que chez les participants âgés, alors que ces derniers activaient davantage les régions temporo-pariétales que les jeunes adultes. Par ailleurs, le lobe temporal antérieur (ATL) gauche, considéré comme une région centrale et amodale du traitement sémantique, était également davantage activé par les participants âgés que par les jeunes adultes. Dans un deuxième temps (chapitre 3), les patrons d’activation cérébrale d’un groupe de participants jeunes et d’un groupe de participants âgés sains ont été comparés en se concentrant sur le signal associé au traitement perceptif visuel, soit dans les 200 premières millisecondes du traitement des mots. Les résultats montrent que des modifications cérébrales liées à l’âge touchent le gyrus fusiforme mais aussi le réseau sémantique, avec une plus grande activation pour le groupe de participants âgés, malgré une absence de différence d’activation dans le cortex visuel extrastrié entre les deux groupes. Les implications théoriques des résultats de ces deux études sont ensuite discutées, et les limites et perspectives futures sont finalement adressées (chapitre 4).

Strategies for revascularizing the ischemic retina

Les rétinopathies ischémiques (RI) sont la cause majeure de cécité chez les personnes âgées de moins de 65 ans. Il existe deux types de RIs soit la rétinopathie du prématuré (ROP) ainsi que la rétinopathie diabétique (RD). Les RIs sont décrites en deux phases soit la phase de vasooblitération, marquée par une perte importante de vaisseaux sanguins, et une phase de néovascularisation secondaire à lʼischémie menant à une croissance pathologique de vaisseaux. Cette seconde phase peut générer des complications cliniques telles quʼun oedème dans lʼhumeur vitré ainsi que le détachement de la rétine chez les patients déjà atteints dʼune RI. Les traitements approuvés pour les RIs visent à réduire la formation des vaisseaux pathologiques ou lʼoedème; mais ceux-ci malheureusement ne règlent pas les problèmes sous-jacents tels que la perte vasculaire et lʼischémie. La rétine est un tissu hautement vascularisé qui contribue à lʼirrigation et à lʼhoméostasie des neurones. Lʼinteraction neurovasculaire, comprenant de neurones, vaisseaux et cellules gliales, contribue au maintien de cette homéostasie. Durant le développement, les neurones et les cellules gliales jouent un rôle important dans la vascularisation de la rétine en sécrétant des facteurs qui stimulent l'angiogenèse. Cependant, nos connaissances sur lʼinteraction neurovasculaire dans les RIs sont limitées. En identifiant les interactions importantes entre les cellules composant cette unité neurovasculaire dans la rétine, nous pourrons viser des cibles qui engendreront une revascularisation seine afin de diminuer les signes pathologiques chez les patients atteints dʼune RI. Les travaux présentés dans cette thèse visent à mieux expliquer cette interaction neurovasculaire en soulignant des concepts importants propres aux RIs. En utilisant un modèle de rétinopathie induite par lʼoxygène chez la souris, qui reproduit les caractéristiques importantes de la ROP (et en certaines instances, la RD), nous identifions quelques molécules clés jouant un rôle significatif dans les RIs soit la sémaphorine 3A (sema3A), lʼIL-1β, ainsi que le récepteur PAR2. Nos résultats démontrent que Sema3A, sécrétée par les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGRs) durant une ischémie, empêche la revascularisation normale et que cette expression est induite par lʼIL-1β provenant des microglies activées. En bloquant Sema3A directement ou via lʼinhibition de lʼIL- 1β, nous remarquons une revascularisation seine ainsi quʼune diminution importante des vaisseaux pathologiques. Cela nous indique que Sema3A est impliquée dans la guidance vasculaire et quʼelle contribue à la pathogenèse des RIs. Lʼactivation de façon exogène de PAR2, identifié aussi comme régulateur du récepteur de lʼIL-1β (IL- 1RI) sur les CGRs, se traduit par une diminution séquentielle de lʼIL-1RI et de Sema3A ce qui mène également à une revascularisation seine. En conclusion, ces travaux soulignent lʼimportance de lʼinteraction neurovasculaire ainsi que la guidance vasculaire dans les RIs. Ils renforcent lʼimportance de la communication entre neurone, vaisseau et microglie dans la pathogenèse des RIs. Finalement, nous identifions quelques molécules clés qui pourront servir comme cibles afin de lutter contre lʼischémie qui cause des problèmes vasculaires chez les patients atteints dʼune RI.

Where there's smoke, there's fire : the brain reactivity of chronic smokers to anti-smoking stimuli

Contexte: Plusieurs études ont démontré que les indices environnementaux associés à la cigarette peuvent provoquer des envies de consommer (« cravings ») chez les fumeurs, ce qui nuit aux efforts d’abandon de la substance et favorise le maintien du tabagisme. Un bon nombre d’études en imagerie cérébrale ont examiné les bases neurophysiologiques de cette caractéristique clinique. Le tabagisme se caractérise aussi par l’incapacité des représentations négatives de la consommation (méfaits médicaux et sociaux) d’influencer la consommation des fumeurs. Étonnamment toutefois, très peu de travaux de recherche se sont intéressés à examiner les bases neurophysiologiques de cette insouciance envers les méfaits de la cigarette chez les fumeurs. En utilisant l'imagerie cérébrale fonctionnelle, l'objectif de cette étude était: d’examiner la réponse neurophysiologique des fumeurs chroniques à des images qui illustrent les effets négatifs de la cigarette (campagne anti-tabac); d’examiner le caractère affectif de cette réactivité utilisant des conditions contrôles (c.-à-d., images aversives non-liées au tabac et appétitives liées au tabac); d'examiner la connectivité fonctionnelle durant cette tâche entre les systèmes affectifs et exécutifs (une interaction qui peut favoriser ou entraver l'impact des évènements aversifs). Méthodes: 30 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives et aversives de cigarettes, des images aversives non-reliées au tabac et des images neutres. Résultats: Les images aversives liés au tabagisme suscitent une plus grande activation dans le cortex médial préfrontal, l'amygdale, le gyrus frontal inférieur et le cortex orbitofrontal latéral en comparaison avec les images neutres, mais une moins grande activation dans des structures médiaux / sous-corticales comparé aux images aversives non-reliés et images appétitives reliées aux tabac. L’activité du système exécutif présente une connectivité fonctionnelle négative avec le système affectif lorsque les images aversives sont liées au tabac, mais pas quand elles ne le sont pas. Conclusions: Le modèle d'activation du cerveau observé suggère qu’il y a un biais dans la réactivité des fumeurs chroniques lorsqu’ils observent des représentations négatives de la consommation du tabac. L’activité du système exécutif cérébral semble promouvoir chez les fumeurs une baisse d’activité dans des régions impliquées dans la genèse d’une réponse physiologique affective; il s’agit d’un mécanisme qui permettrait de réduire l’impact persuasif de ces représentations des méfaits de la cigarette sur la consommation des fumeurs.

Optical imaging and two-photon microscopy study of hemodynamic changes contralateral to ictal focus during epileptiform discharges

Il est relativement bien établi que les crises focales entraînent une augmentation régionale du flot sanguin dans le but de soutenir la demande énergétique en hémoglobine oxygénée des neurones épileptiques. Des changements hémodynamiques précoces ont également été rapportés dans la région homologue controlatérale, bien que ceci ait été moins bien caractérisé. Dans cette étude, notre objectif est de mieux caractériser, lors de crises focales, la nature des changements hémodynamiques précoces dans la région homologue controlatérale au foyer épileptique. L'imagerie optique intrinsèque (IOI) et la microscopie deux-photons sont utilisées pour étudier les changements hémodynamiques dans la région homologue controlatérale au site de crises focales induites par l’injection de 4-aminopyridine (4-AP) dans le cortex somatosensitif ipsilatéral de souris. Dans l'étude d'IOI, des changements de l’oxyhémoglobine (HbO), de la désoxyhémoglobine (HbR) et du débit sanguin cérébral ont été observées dans la région homologue controlatérale au site de crises focales lors de toutes les crises. Toutefois, ces changements étaient hétérogènes, sans patron cohérent et reproduisible. Nos expériences avec la microscopie deux-photons n’ont pas révélé de changements hémodynamiques significatifs dans la région homotopique controlatérale lors de trains de pointes épileptiques. Nos résultats doivent être interprétés avec prudence compte tenu de plusieurs limitations: d’une part absence de mesures électrophysiologiques dans la région d’intérêt controlatérale au foyer simultanément à l’imagerie deux-photons et à l'IOI; d’autre part, lors des expériences avec le deux-photons, incapacité à générer de longues décharges ictales mais plutôt des trains de pointes, couverture spatiale limitée de la région d’intérêt controlatérale, et faible puissance suite au décès prématuré de plusieurs souris pour diverses raisons techniques. Nous terminons en discutant de divers moyens pour améliorer les expériences futures.

L'épilepsie bénigne à pointes centrotemporales : investigation cognitive et études en imagerie fonctionnelle et structurelle.

L’épilepsie bénigne à pointes centrotemporales (EPCT) est la forme la plus fréquente des épilepsies idiopathiques chez l’enfant (Fastenau et al., 2009). Le pronostic de ces patients est bon, notamment en raison de la rémission spontanée de cette épilepsie à l’adolescence; toutefois plusieurs études suggèrent la présence de troubles cognitifs et de spécificités neuroanatomiques. Il n’existe pas actuellement de consensus sur les liens entre leurs troubles cognitifs et leurs particularités neuroanatomiques et neurofonctionnelles. Dans cette thèse, notre but est de préciser le profil des enfants ayant une épilepsie bénigne à pointes centro-temporales, en investiguant les caractéristiques des patients à plusieurs niveaux: cognitif, fonctionnel, structurel. La thèse est composée de quatre articles, dont deux articles empiriques. Notre premier article a pour objectif de recenser les difficultés cognitives et affectives rapportées par les études s’intéressant aux caractéristiques des enfants ayant une épilepsie bénigne. Bien qu’une certaine variabilité soit retrouvée dans la littérature, cette revue démontre qu’une histoire d’épilepsie, même bénigne, peut être un facteur de risque pour le développement cognitif et socio-affectif des enfants. Notre revue de littérature a indiqué des troubles particuliers du langage chez ces enfants, mais aucune étude n’avait auparavant investigué spécifiquement la compréhension de lecture chez les enfants ayant une EPCT, une compétence essentielle dans le cheminement scolaire des enfants. Ainsi, nous avons développé une tâche novatrice de compréhension de lecture de phrases en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), adaptée à la population pédiatrique. Dans notre second article, nous avons validé cette tâche auprès d’enfants sains et nous avons mis en évidence une mobilisation des régions cérébrales généralement engagées dans des tâches langagières chez l’enfant sain, y compris les régions impliquées dans le traitement sémantique (Berl et al., 2010; Blumenfeld, Booth et Burman, 2006). Le troisième article de cette thèse rapporte notre investigation du réseau cérébral activé durant cette nouvelle tâche de compréhension de lecture de phrases en IRMf chez les enfants ayant une EPCT. Nos résultats suggèrent que ces derniers ont recours à l’activation d’un réseau cérébral plus large, présentant des similarités avec celui retrouvé chez les enfants dyslexiques. Par ailleurs, l’activation du striatum gauche, structure généralement associée à la réalisation de processus cognitifs complexes est uniquement retrouvée chez les enfants épileptiques. Étant donné que les enfants ayant une EPCT obtiennent des performances à la tâche d’IRMf équivalentes à celles des enfants sains, il est possible d’émettre l’hypothèse que ces différences d’activations cérébrales soient adaptatives. L’étude des relations entre les résultats neuropsychologiques, la performance à la tâche et les activations cérébrales a mis en évidence des prédicteurs différents entre les deux groupes d’enfants, suggérant qu’ils ne s’appuient pas exactement sur les mêmes processus cognitifs pour réussir la tâche. De plus, nous avons réalisé un travail d’intégration des diverses méthodologies utilisées dans les études en imagerie pondérée en diffusion chez l’enfant épileptique, ce qui constitue le quatrième article de cette thèse. Nous rapportons les diverses applications de cette méthode dans la caractérisation des anomalies structurelles subtiles de la matière blanche chez les enfants épileptiques en général. Les différentes méthodologies employées, les enjeux, et les biais potentiels relatifs aux traitements des données de diffusion y sont discutés. Enfin, pour mieux comprendre l’origine et les marqueurs de cette épilepsie, nous avons étudié les spécificités structurelles des cerveaux des enfants ayant une EPCT à l’aide d’analyses sur les données d’imagerie par résonnance magnétique. Aucune différence n’a été mise en évidence au niveau de la matière grise entre les cerveaux d’enfants sains et ceux ayant une EPCT. À l’inverse, nous rapportons des différences subtiles au niveau de la matière blanche dans notre population d’enfants épileptiques, avec une diminution de l’anisotropie fractionnelle (FA) au niveau temporal inférieur/moyen de l’hémisphère gauche, ainsi que dans l’hémisphère droit dans les régions frontales moyennes et occipitales inférieures. Ces résultats suggèrent la présence d’altérations de la matière blanche subtiles et diffuses dans le cerveau des enfants ayant une EPCT et concordent avec ceux d’autres études récentes (Ciumas et al., 2014).

La neurotoxicité développementale associée au méthylmercure, au plomb et aux biphényles polychlorés : l’attention et le traitement visuel à l’étude

L’influence des contaminants environnementaux (CE) a été largement étudié en contexte d’exposition aigüe et d’intoxication. Qu’en est-il d’une exposition chronique à plus faibles doses sur le développement cognitif et sensoriel des enfants? Les études longitudinales de la présente thèse ont été réalisées au Nunavik. Bien que géographiquement éloignée des centres industriels, la communauté inuite est exposée aux CE via leur transport par les courants atmosphériques et océaniques ainsi que par leur bioaccumulation dans le poisson et les mammifères marins. Puisque l’alimentation autochtone traditionnelle, notamment la chair de béluga, est encore fréquemment consommée par la communauté, une proportion substantielle d’enfants inuits est exposée in utero aux CE. Ceux-ci sont également continuellement exposés à ces agents neurotoxiques durant leur développement postnatal. Or, la variation considérable dans l’adoption de l’alimentation traditionnelle au sein de la communauté représente une opportunité pour étudier la relation entre les niveaux d’exposition aux CE et le développement cognitif et sensoriel des enfants. Bien que certains déficits aient déjà été mis en lien avec l’exposition chronique aux CE dans la littérature, la présente thèse s’intéressa à cette relation plus spécifiquement chez les enfants inuits vivant dans le Grand Nord et plus exposés aux CE en raison de leur alimentation. Par ailleurs, les protocoles qui ont été développés pour cette thèse permettront d’évaluer des aspects qui ont été peu étudiés en lien avec les CE, soit l’attention visuospatiale et le traitement visuel cérébral précoce. Dans le premier volet de cette thèse, la relation entre trois CE et l’attention visuospatiale a été étudiée à l’aide d’une version adaptée de la tâche de Posner (M.I. Posner et al., 1980). Cette tâche psychophysique a été administrée à des enfants inuits (âge moyen = 11.2 ans) dont les niveaux d’exposition au mercure (Hg), au plomb (Pb) et aux biphényles polychlorés (BPCs) ont été documentés durant les périodes pré et postnatale. Les expositions in utero au Pb et aux BPCs ont été significativement associées à de l’impulsivité et de l’inattention, respectivement, alors que l’exposition postnatale au Pb a été associée à des temps de réaction plus longs. Bien qu’aucune relation spécifique avec l’attention visuospatiale n’ait été trouvée, les résultats de cette étude suggèrent que l’exposition aux CE est associée à une diminution des capacités attentionnelles générales chez les enfants résidant au Nunavik. Dans le second volet, le traitement cérébral précoce de l’information visuelle a été examiné à l’aide de potentiels évoqués visuels auprès d’enfants de la même communauté (âge moyen = 10.9 ans). La concentration de Hg dans le sang de cordon ombilical mesurée à la naissance a été associée à une réduction de l’amplitude et à une augmentation de la latence de la composante N75. L’exposition prénatale au Pb a quant à elle été associée à un délai dans la latence de la composante N150. Les résultats obtenus suggèrent ainsi que l’exposition aux métaux lourds, en particulier durant la période gestationnelle, serait associée à des altérations dans le développement visuel. Les résultats présentés dans cette thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle le cerveau en développement est vulnérable lors d’une exposition chronique aux CE, et cela même à des niveaux de concentration inférieurs aux limites recommandées par les organismes de santé publique. Les résultats permettent également d’apporter un éclairage nouveau sur les déficits cognitifs et sensoriels associés aux CE.

Quantitative functional MRI of the Cerebrovascular Reactivity to CO2

Le dioxyde de carbone (CO2) est un résidu naturel du métabolisme cellulaire, la troisième substance la plus abondante du sang, et un important agent vasoactif. À la moindre variation de la teneur en CO2 du sang, la résistance du système vasculaire cérébral et la perfusion tissulaire cérébrale subissent des changements globaux. Bien que les mécanismes exacts qui sous-tendent cet effet restent à être élucidés, le phénomène a été largement exploité dans les études de réactivité vasculaire cérébrale (RVC). Une voie prometteuse pour l’évaluation de la fonction vasculaire cérébrale est la cartographie de la RVC de manière non-invasive grâce à l’utilisation de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf). Des mesures quantitatives et non-invasives de de la RVC peuvent être obtenus avec l’utilisation de différentes techniques telles que la manipu- lation du contenu artériel en CO2 (PaCO2) combinée à la technique de marquage de spin artériel (Arterial Spin Labeling, ASL), qui permet de mesurer les changements de la perfusion cérébrale provoqués par les stimuli vasculaires. Toutefois, les préoccupations liées à la sensibilité et la fiabilité des mesures de la RVC limitent de nos jours l’adoption plus large de ces méthodes modernes de IRMf. J’ai considéré qu’une analyse approfondie ainsi que l’amélioration des méthodes disponibles pourraient apporter une contribution précieuse dans le domaine du génie biomédical, de même qu’aider à faire progresser le développement de nouveaux outils d’imagerie de diagnostique. Dans cette thèse je présente une série d’études où j’examine l’impact des méthodes alternatives de stimulation/imagerie vasculaire sur les mesures de la RVC et les moyens d’améliorer la sensibilité et la fiabilité de telles méthodes. J’ai aussi inclus dans cette thèse un manuscrit théorique où j’examine la possible contribution d’un facteur méconnu dans le phénomène de la RVC : les variations de la pression osmotique du sang induites par les produits de la dissolution du CO2. Outre l’introduction générale (Chapitre 1) et les conclusions (Chapitre 6), cette thèse comporte 4 autres chapitres, au long des quels cinq différentes études sont présentées sous forme d’articles scientifiques qui ont été acceptés à des fins de publication dans différentes revues scientifiques. Chaque chapitre débute par sa propre introduction, qui consiste en une description plus détaillée du contexte motivant le(s) manuscrit(s) associé(s) et un bref résumé des résultats transmis. Un compte rendu détaillé des méthodes et des résultats peut être trouvé dans le(s) dit(s) manuscrit(s). Dans l’étude qui compose le Chapitre 2, je compare la sensibilité des deux techniques ASL de pointe et je démontre que la dernière implémentation de l’ASL continue, la pCASL, offre des mesures plus robustes de la RVC en comparaison à d’autres méthodes pulsés plus âgées. Dans le Chapitre 3, je compare les mesures de la RVC obtenues par pCASL avec l’utilisation de quatre méthodes respiratoires différentes pour manipuler le CO2 artérielle (PaCO2) et je démontre que les résultats peuvent varier de manière significative lorsque les manipulations ne sont pas conçues pour fonctionner dans l’intervalle linéaire de la courbe dose-réponse du CO2. Le Chapitre 4 comprend deux études complémentaires visant à déterminer le niveau de reproductibilité qui peut être obtenu en utilisant des méthodes plus récentes pour la mesure de la RVC. La première étude a abouti à la mise au point technique d’un appareil qui permet des manipulations respiratoires du CO2 de manière simple, sécuritaire et robuste. La méthode respiratoire améliorée a été utilisée dans la seconde étude – de neuro-imagerie – où la sensibilité et la reproductibilité de la RVC, mesurée par pCASL, ont été examinées. La technique d’imagerie pCASL a pu détecter des réponses de perfusion induites par la variation du CO2 dans environ 90% du cortex cérébral humain et la reproductibilité de ces mesures était comparable à celle d’autres mesures hémodynamiques déjà adoptées dans la pratique clinique. Enfin, dans le Chapitre 5, je présente un modèle mathématique qui décrit la RVC en termes de changements du PaCO2 liés à l’osmolarité du sang. Les réponses prédites par ce modèle correspondent étroitement aux changements hémodynamiques mesurés avec pCASL ; suggérant une contribution supplémentaire à la réactivité du système vasculaire cérébral en lien avec le CO2.

Genetic Landscape of Joubert syndrome in French Canadians

Le syndrome de Joubert est une maladie récessive caractérisée par une malformation congénitale distincte du tronc cérébral et du cervelet, associée à une anomalie des mouvements oculaires (apraxie oculomotrice), une respiration irrégulière, un retard de développement, et une ataxie à la démarche. Au cours de la dernière décennie, plus de 20 gènes responsables ont été identifiés, tous ayant un rôle important dans la structure et la fonction des cils primaires. Ainsi, le syndrome de Joubert est considéré une ciliopathie. Bien que le Syndrome de Joubert ait été décrit pour la première fois dans une famille canadienne-française en 1969, le(s) gène(s) causal demeurait inconnu dans presque tous les cas de syndrome de Joubert recensés en 2010 dans la population canadienne-française, soit début de mon projet doctoral. Nous avons identifié un total de 43 individus canadiens-français (35 familles) atteints du syndrome de Joubert. Il y avait un regroupement de familles dans la région du Bas-Saint-Laurent de la province de Québec, suggérant la présence d'un effet fondateur. L’objectif de ce projet était de caractériser la génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française. Notre hypothèse était qu’il existait un effet fondateur impliquant au moins un nouveau gène JBTS. Ainsi, dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de cartographie par homozygotie. Cependant, nous n’avons pas identifié de région d’homozygotie partagée parmi les individus atteints, suggérant la présence d’une hétérogénéité génétique ou allélique. Nous avons donc utilisé le séquençage exomique chez nos patients, ce qui représente une approche plus puissante pour l’étude de conditions génétiquement hétérogènes. Nos travaux ont permis l’identification de deux nouveaux gènes responsables du syndrome de Joubert: C5orf42 et TMEM231. Bien que la localisation cellulaire et la fonction de C5orf42 soient inconnus au moment de cette découverte, nos résultats génétiques combinés avec des études ultérieures ont établi un rôle important de C5orf42 dans la structure et la fonction ciliaire, en particulier dans la zone de transition, qui est une zone de transition entre le cil et le reste de la cellule. TMEM231 avait déjà un rôle établi dans la zone de transition ciliaire et son interaction avec d’autres protéines impliquées dans le syndrome de Joubert était connu. Nos études ont également identifié des variants rares délétères chez un patient JBTS dans le gène ciliaire CEP104. Nous proposons donc CEP104 comme un gène candidat JBTS. Nous avons identifié des mutations causales dans 10 gènes, y compris des mutations dans CC2D2A dans 9 familles et NPHP1 dans 3 familles. Au total, nous avons identifié les mutations causales définitives chez 32 des 35 familles étudiées (91% des cas). Nous avons documenté un effet fondateur complexe dans la population canadienne-française avec de multiples mutations récurrentes dans quatre gènes différents (C5orf42, CC2D2A, TMEM231, NPHP1). Au début de ce projet de recherche, l’étiologie génétique était inconnue chez les 35 familles touchées du syndrome de Joubert. Maintenant, un diagnostique moléculaire définitif est identifié chez 32 familles, et probable chez les 3 autres. Nos travaux ont abouti à la caractérisation génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française grâce au séquençage exomique, et révèlent la présence d'un effet fondateur complexe avec une l'hétérogénéité allélique et intralocus importante. Ces découvertes ont éclairé la physiologie de cette maladie. Finalement, l’identification des gènes responsables ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques ante-natales, et de conseils génétique, très précieuses pour les familles.

A study of sexuality following traumatic brain injury : moving towards the validation of a biopsychosocial model

L’étude de la sexualité dans le contexte des maladies neurologiques est un domaine émergent qui nous permet de mieux comprendre les corrélats cérébraux et neurocomportementaux de divers aspects de la sexualité. Les changements au sujet de la sexualité sont fréquents à la suite de troubles neurologiques tels que les blessures de la moelle épinière, la sclérose en plaques, l’accident vasculaire cérébral, l'épilepsie et les traumatismes craniocérébraux (TCC). Compte tenu de la complexité de la sexualité après un TCC, celle-ci doit être analysée à partir d'une perspective biopsychosociale qui comprend trois facteurs interdépendants : a) les facteurs neuropsychologiques et psychologiques, b) les variables médicales et physiques, et c) les facteurs relationnels. L’objectif de cette thèse était d’étudier certains éléments de la sexualité auprès de personnes ayant subi un TCC afin de fournir des preuves empiriques pour contribuer à la validation d’une perspective biopsychosociale de la sexualité après un TCC. Trois études quantitatives originales ont été effectuées auprès de personnes ayant subi un TCC léger, modéré ou grave et ayant reçu des services de réadaptation post-TCC, et d’un groupe de témoins en bonne santé, tous vivant dans la communauté. Les groupes étaient comparables en ce qui concerne l’âge, le sexe, le nombre d’années de scolarité, le statut d’emploi et relationnel, et le revenu annuel. Les variables ciblant la sexualité, incluses dans cette thèse, étaient la qualité de vie sexuelle, le comportement sexuel à risque, et la sociosexualité (p. ex., les différences individuelles en ce qui concerne la volonté d’une personne à avoir des relations sexuelles sans engagement). Les variables neuropsychologiques et psychologiques incluaient les fonctions exécutives, la dépression et l’anxiété. Les aspects médicaux et physiques englobaient les symptômes postcommotionnels. Les facteurs relationnels comprenaient les attitudes envers l'infidélité. Les résultats démontrent que par rapport aux témoins en santé, les individus avec un TCC ont montré une diminution de la qualité de vie sexuelle, alors que les groupes étaient comparables sur le plan du comportement sexuel à risque, de la sociosexualité et des attitudes envers l'infidélité. Par ailleurs, les résultats ont montré une différence entre les hommes et les femmes sur le plan de la sociosexualité (p. ex., plus restrictive chez la femme). Chez les personnes ayant subi un TCC, une faible qualité de vie sexuelle était significativement associée à un nombre élevé de symptômes postcommotionnels, un comportement sexuel plus à risque corrélait avec une plus grande fréquence de symptômes dysexécutifs, et une plus faible acceptation de l'infidélité était liée à une sociosexualité moins restrictive. Les résultats de ces trois études soutiennent une perspective biopsychosociale de la sexualité après le TCC. Elles apportent des connaissances nouvelles en ce qui a trait aux domaines de la sexualité qui peuvent être touchés après un TCC, ainsi qu’à certaines variables neuropsychologiques et psychologiques, médicales et physiques, et relationnelles qui sont associées à ces changements. Les implications théoriques, ainsi que pour la pratique clinique et la réadaptation sont discutées. Les limitations des études sont présentées et des recommandations pour la recherche sont proposées. Le modèle biopsychosocial peut être utilisé comme une référence pour guider la recherche future dans ce domaine. D’autres études sur la sexualité et le développement d'interventions multidisciplinaires dans ce domaine pour les personnes TCC sont nécessaires.

Étude des interactions interhémisphériques entre les représentations des muscles de l'épaule et du tronc dans le cortex moteur primaire.

Après un accident vasculaire cérébral (AVC), 30% des personnes ont une atteinte de la fonction motrice du membre supérieur. Un des mécanismes pouvant intervenir dans la récupération motrice après un AVC est la réorganisation des interactions interhémisphériques. À ce jour, la plupart des études se sont intéressées aux interactions entre les représentations des muscles de la main. Or la réalisation de mouvements de la main nécessite une coordination précise des muscles proximaux de l’épaule et le maintien d’une stabilité assurée par les muscles du tronc. Cependant, il existe peu d’informations sur le contrôle interhémisphérique de ces muscles. Ainsi, l’objectif de cette étude était de caractériser les interactions entre les représentations corticales des muscles proximaux (Deltoïde antérieur (DA)), et axiaux (Erecteur spinal (ES L1)) chez le sujet sain et de les comparer avec les interactions interhémisphériques entre les représentations des muscles distaux (1er interosseux dorsal (FDI)). Deux techniques de stimulation magnétique transcrânienne ont été utilisées pour évaluer ces interactions. La stimulation du cortex moteur ipsilatéral évoque une période de silence ipsilatérale (iSP)-reflétant l’inhibition interhémiphérique-dans le FDI et le DA. Dans ES L1, l’iSP est précédée d’une facilitation. Le paradigme de l’impulsion pairée démontre aussi la présence d’inhibition interhémisphérique dans les trois muscles. Ces résultats suggèrent un patron distinct d’interactions réciproques entre les représentations des muscles distaux, proximaux et axiaux qui peut être expliqué à la fois par des changements d’excitabilité au niveau cortical et sous-cortical. Ces résultats pourraient servir de bases normatives afin d’évaluer les changements survenant suite à un AVC.