Étude-pilote portant sur une intervention de groupe auprès de femmes souffrant d’hyperphagie boulimique et l’évaluation de ses effets potentiels

Cette étude porte sur une intervention de groupe basée sur la thérapie cognitivo-comportementale pour l’hyperphagie boulimique (HB), dont les effets potentiels sur la qualité de vie reliée au poids, la fréquence et la sévérité des crises de boulimie, les symptômes dépressifs, l’image corporelle et le poids corporel ont été mesurés, et le degré d’acceptation par les participantes a été documenté. Ainsi, 11 femmes avec un surplus de poids et répondant aux critères diagnostiques de l’HB ont été recrutées du printemps 2012 à l’hiver 2013, dans la région de Montréal. Le programme comportant huit séances hebdomadaires était dispensé par une nutritionniste et une psychothérapeute. La qualité de vie reliée au poids (Impact of Weight on Quality of Life), la fréquence des crises de boulimie (rappel des sept derniers jours), la sévérité des crises de boulimie (Binge Eating Scale), les symptômes dépressifs (Inventaire de Beck pour la dépression), l’insatisfaction corporelle (Body Shape Questionnaire) et le poids corporel ont été mesurés avant et à la fin de l’intervention. Puis, un questionnaire pour mesurer l’acceptation par les participantes était soumis au terme du programme. Le taux de participation aux séances était aussi colligé. Les résultats montrent que notre programme a permis une amélioration significative du score global de la qualité de vie reliée au poids de 8,4 ± 13,3, ainsi qu’en termes d’estime de soi et de travail. Aussi, une diminution significative de la fréquence des crises de boulimie de 2,1 ± 2,1 jours, de la sévérité des crises de boulimie dont le score a diminué de 10,9 ± 7,7, des symptômes dépressifs dont le score a diminué de 8,3 ± 5,7 et de l’insatisfaction corporelle dont le score a diminué de 32,8 ± 17,1, ont été observées. Toutefois, il n’y a pas eu de perte de poids au terme de l’intervention. Puis, le programme a été bien accepté par les participantes tel que démontré par le taux de participation aux séances de 93,8 % et la satisfaction mesurée par l’appréciation des divers éléments du programme de 4,6 sur 5 et la pertinence de ceux-ci de 4,8 sur 5. Ces données suggèrent que l’intervention de groupe semble être prometteuse pour améliorer les symptômes et conséquences de l’HB, à l’exception du poids.

Development of a multi-gene PCR assay for the prediction of the response to hormone therapy in breast cancer

Deux tiers des cancers du sein expriment des récepteurs hormonaux ostrogéniques (tumeur ER-positive) et la croissance de ces tumeurs est stimulée par l’estrogène. Des traitements adjuvant avec des anti-estrogènes, tel que le Tamoxifen et les Inhibiteurs de l’Aromatase peuvent améliorer la survie des patientes atteinte de cancer du sein. Toutefois la thérapie hormonale n’est pas efficace dans toutes les tumeurs mammaires ER-positives. Les tumeurs peuvent présenter avec une résistance intrinsèque ou acquise au Tamoxifen. Présentement, c’est impossible de prédire quelle patiente va bénéficier ou non du Tamoxifen. Des études préliminaires du laboratoire de Dr. Mader, ont identifié le niveau d’expression de 20 gènes, qui peuvent prédire la réponse thérapeutique au Tamoxifen (survie sans récidive). Ces marqueurs, identifié en utilisant une analyse bioinformatique de bases de données publiques de profils d’expression des gènes, sont capables de discriminer quelles patientes vont mieux répondre au Tamoxifen. Le but principal de cette étude est de développer un outil de PCR qui peut évaluer le niveau d’expression de ces 20 gènes prédictif et de tester cette signature de 20 gènes dans une étude rétrospective, en utilisant des tumeurs de cancer du sein en bloc de paraffine, de patients avec une histoire médicale connue. Cet outil aurait donc un impact direct dans la pratique clinique. Des traitements futiles pourraient être éviter et l’indentification de tumeurs ER+ avec peu de chance de répondre à un traitement anti-estrogène amélioré. En conséquence, de la recherche plus appropriée pour les tumeurs résistantes au Tamoxifen, pourront se faire.

Stratégie de détection des anomalies chromosomiques dans les leucémies aiguës pédiatriques

L’analyse des anomalies génomiques récurrentes est importante pour établir le diagnostic, le pronostic et pour orienter la thérapie des leucémies aiguës pédiatriques. L’objectif de notre étude est d’élaborer une stratégie optimale pour détecter les anomalies chromosomiques dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et myéloïdes (LAM) des enfants. Pour ce faire, nous avons caractérisé au caryotype, avec des panels d’hybridation in situ en fluorescence (FISH), par RT-PCR et par l’index d’ADN 253 leucémies de novo reçues au CHU Sainte-Justine entre 2005 et 2011 (186 LAL-B, 27 LAL-T et 40 LAM). Nous avons réussi à optimiser la détection des anomalies chromosomiques dans les trois types de leucémies, avec des fréquences de 93,5% dans les LAL-B (174/186), 66,7% dans les LAL-T (18/27) et 90% dans les LAM (36/40). Nos résultats suggèrent d’utiliser plusieurs tests génétiques concomitants afin d’optimiser la détection des anomalies génomiques dans les LAL et les LAM de novo pédiatriques.

Sensibilisation aux émotions et formation de représentations par biofeedback social - Une révision du modèle et ses implications cliniques

Peu différenciées à la naissance, les émotions deviendraient intelligibles en étant élevées à la conscience par le développement d’une sensibilité aux sensations internes accompagnant l’émotion, sa représentation et sa symbolisation (Gergely & Watson, 1996). La théorie du miroir affectif-parental du biofeedback social de Gergely & Watson (1996), poussée plus loin par Fonagy, Gergely, Jurist et Target (2002), explique comment une interaction de biofeedback social complexe, innée, et probablement implicite, s’établit entre parent et nouveau-né pour aider ce dernier à différencier les somatosensations accompagnant l’expérience d’une émotion, au travers d’un comportement parental de miroir. Le but de cette thèse est de réviser cette théorie, et plus particulièrement l’hypothèse du miroir « marqué » (markedness), qui serait nécessaire pour dissocier le miroir parental du parent, et permettre l’appropriation de son contenu informationnel par l’enfant. Ce processus de sensibilisation est conçu comme partie intégrante du travail de symbolisation des émotions chez les enfants autant que chez les adultes. Cependant, le miroir marqué se manifestant par une expression exagérée ou « voix de bébé » (motherese) nécessiterait l’utilisation par le thérapeute d’une « voix de patient » (therapese) (Fonagy, 2010) pour être appliqué à la psychothérapie adulte, une proposition difficile à soutenir. La révision examine comment la sensibilisation d’une émotion est accomplie : par un mécanisme d’internalisation nécessitant un miroir « marqué » ou par un mécanisme de détection de la contingence de l’enfant. Elle démontre que le détecteur de contingence du nouveau-né (d’un fonctionnement semblable au système d’entraînement par biofeedback pour adultes) est le médiateur des fonctions de sensibilisation, de représentation, et de symbolisation de la ii sensation d’une émotion par ses processus de détection de la covariance-invariance, de la maximisation, et du contrôle contingent du miroir parental. Ces processus permettent à l’émotion de devenir consciente, que le miroir parental soit ‘marqué’ ou non. Le modèle révisé devient donc applicable à la thérapie des adultes. Une vignette clinique analysée à l’aide de la perspective du Boston Change Process Study Group sur le changement est utilisée pour contraster et illustrer les processus de sensibilisation et de symbolisation des émotions, et leur application à la psychothérapie adulte. Cette thèse considère les implications cliniques du nouveau modèle, et elle spécule sur les conséquences de difficultés parentales vis-à-vis de la disponibilité requise par les besoins de biofeedback social du nouveau-né, et sur les conséquences de traumatismes déconnectant des émotions déjà sensibilisées de leurs représentations. Finalement, elle suggère que le miroir sensible des émotions en thérapie puisse remédier à ces deux sortes de difficultés, et que le modèle puisse être utilisé concurremment à d’autres modèles du changement, en facilitant la génération d’états internes ressentis et symbolisés pouvant être utilisés pour communiquer avec soi-même et les autres pour la réparation de difficultés émotionnelles et relationnelles chez les enfants et les adultes.

Les maux de tête : comment les identifier et les traiter

Travail d'intégration présenté à Elaine Chapman dans le cadre du cours PHT-6113.

Impact d'une mitochondrie exogène sur le protéome du cybride Chrosomus eos

On retrouve dans le complexe Chrosomus eos-neogaeus une forme cybride ayant le génome nucléaire de C. eos et le génome mitochondrial de C. neogaeus. Ce modèle particulier fournit une occasion unique d’étudier l’influence d’une mitochondrie exogène sur le métabolisme et la physiologie d'organismes vivant en milieu naturel, et s'étant donc adaptés à cette situation cellulaire atypique. La mitochondrie jouant un rôle fondamental vital, nous nous attendons à ce que la présence d’une mitochondrie exogène chez la forme cybride ait un impact sur l’expression de son génome et du protéome qui en découle. L’objectif de ce projet est d’étudier les différences au niveau protéomique entre des individus C. eos purs (forme sauvage) et des cybrides provenant d'habitats similaires afin de faire ressortir au maximum les différences dues à la présence de mitochondries C. neogaeus chez la forme cybride. Pour ce faire, nous avons comparé les protéomes des formes cybride et sauvage en utilisant l'électrophorèse en deux dimensions. Un sous-groupe de protéines produisant un signal spécifique révélé par l’analyse comparative a été identifié et analysé par spectrométrie de masse (LC/MS). Les résultats indiquent que la présence de mitochondries C. neogaeus chez le cybride influence fortement la régulation génique chez ce dernier. De plus, les protéines identifiées apportent des pistes intéressantes supportant l'hypothèse que la présence de mitochondries C. neogaeus chez le cybride rendrait ce biotype plus résistant au froid que la forme sauvage.

Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiques

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe.

Cell lines and animal model in the analysis of pharmacogenomics markers in childhood acute lymphoblastic leukemia

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Elle est la cause principale de mortalité liée au cancer chez les enfants due à un groupe de patient ne répondant pas au traitement. Les patients peuvent aussi souffrir de plusieurs toxicités associées à un traitement intensif de chimiothérapie. Les études en pharmacogénétique de notre groupe ont montré une corrélation tant individuelle que combinée entre les variants génétiques particuliers d’enzymes dépendantes du folate, particulièrement la dihydrofolate réductase (DHFR) ainsi que la thymidylate synthase (TS), principales cibles du méthotrexate (MTX) et le risque élevé de rechute chez les patients atteints de la LAL. En outre, des variations dans le gène ATF5 impliqué dans la régulation de l’asparagine synthetase (ASNS) sont associées à un risque plus élevé de rechute ou à une toxicité ASNase dépendante chez les patients ayant reçu de l’asparaginase d’E.coli (ASNase). Le but principal de mon projet de thèse est de comprendre davantage d’un point de vue fonctionnel, le rôle de variations génétiques dans la réponse thérapeutique chez les patients atteints de la LAL, en se concentrant sur deux composants majeurs du traitement de la LAL soit le MTX ainsi que l’ASNase. Mon objectif spécifique était d’analyser une association trouvée dans des paramètres cliniques par le biais d’essais de prolifération cellulaire de lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCLs, n=93) et d’un modèle murin de xénogreffe de la LAL. Une variation génétique dans le polymorphisme TS (homozygosité de l’allèle de la répétition triple 3R) ainsi que l’haplotype *1b de DHFR (défini par une combinaison particulière d’allèle dérivé de six sites polymorphiques dans le promoteur majeur et mineur de DHFR) et de leurs effets sur la sensibilité au MTX ont été évalués par le biais d’essais de prolifération cellulaire. Des essais in vitro similaires sur la réponse à l’ASNase de E. Coli ont permis d’évaluer l’effet de la variation T1562C de la région 5’UTR de ATF5 ainsi que des haplotypes particuliers du gène ASNS (définis par deux variations génétiques et arbitrairement appelés haplotype *1). Le modèle murin de xénogreffe ont été utilisé pour évaluer l’effet du génotype 3R3R du gène TS. L’analyse de polymorphismes additionnels dans le gène ASNS a révélé une diversification de l’haplotype *1 en 5 sous-types définis par deux polymorphismes (rs10486009 et rs6971012,) et corrélé avec la sensibilité in vitro à l’ASNase et l’un d’eux (rs10486009) semble particulièrement important dans la réduction de la sensibilité in vitro à l’ASNase, pouvant expliquer une sensibilité réduite de l’haplotype *1 dans des paramètres cliniques. Aucune association entre ATF5 T1562C et des essais de prolifération cellulaire en réponse à ASNase de E.Coli n’a été détectée. Nous n’avons pas détecté une association liée au génotype lors d’analyse in vitro de sensibilité au MTX. Par contre, des résultats in vivo issus de modèle murin de xénogreffe ont montré une relation entre le génotype TS 3R/3R et la résistance de manière dose-dépendante au traitement par MTX. Les résultats obtenus ont permis de fournir une explication concernant un haut risque significatif de rechute rencontré chez les patients au génotype TS 3R/3R et suggèrent que ces patients pourraient recevoir une augmentation de leur dose de MTX. À travers ces expériences, nous avons aussi démontré que les modèles murins de xénogreffe peuvent servir comme outil préclinique afin d’explorer l’option d’un traitement individualisé. En conclusion, la connaissance acquise à travers mon projet de thèse a permis de confirmer et/ou d’identifier quelques variants dans la voix d’action du MTX et de l’ASNase qui pourraient faciliter la mise en place de stratégies d’individualisation de la dose, permettant la sélection d’un traitement optimum ou moduler la thérapie basé sur la génétique individuelle.

Impact of the ego-dystonic nature of obsessions on treatment outcome in eating disorders

Il s'agit d'une hypothèse largement répandue que l’égo-dystonie et l’égo-syntonie caractérisent les obsessions dans les troubles des conduites alimentaires (TCA) et que ces facteurs sont cliniquement pertinents pour la conceptualisation et le traitement des TCA. Cependant, les résultats empiriques sur ce sujet sont rares. Compte tenu du chevauchement reconnu entre les TCA, notamment l'anorexie et la boulimie (BN), et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) dans la phénoménologie et les caractéristiques psychologiques, un programme de thérapie cognitive basée sur les inférences (TBI) de 24 semaines, démontré efficace dans le traitement des TOC, a été adapté pour traiter les TCA. La recherche sur le TOC suggère que la transformation des pensées intrusives en obsessions est liée à la mesure dans laquelle les pensées intrusives menacent des perceptions fondamentales du soi et de l’identité. Cette thèse a pour objectif d'examiner le lien entre l’égo-dystonie et les TCA. Pour se faire, nous avons exploré le lien entre la nature égo-dystone des obsessions chez les patients souffrant d'un TCA et la peur de l'image de soi. Nous avons également étudié la relation entre la sévérité des symptômes TCA et l’égo-dystonie dans les obsessions. En outre, nous avons investigué les différences dans la présence de pensées égo-dystones et de peur face à son identité entre des sujets non-cliniques et des personnes atteintes d’un TCA. Enfin, nous avons comparé le degré d’égo-dystonie dans les pensées de personnes atteintes d’un TCA à celui dans les pensées d’individus souffrant d’un TOC. L’égo-dystonie dans les pensées a été mesurée par l'Ego Dystonicity Questionnaire (EDQ) et le degré de peur face à l’identité a été mesuré par le Fear of Self Questionnaire (FSQ) d’une part dans un échantillon de femmes souffrant d’un TCA (n = 57) et d’autre part dans un échantillon de participantes non-cliniques (n = 45). Les résultats révèlent que l’égo-dystonie et la peur face à l’identité étaient fortement corrélées à la fois dans l’échantillon clinique et non-clinique. Les scores de l’EDQ n’étaient pas significativement corrélés à la sévérité des symptômes TCA à l'exception de la sous-échelle d’irrationalité de l’EDQ qui était fortement associée à la sévérité des comportements compulsifs compensatoires. Les participantes souffrant d'un TCA avaient des scores significativement plus élevés à l’EDQ et au FSQ que les sujets non-cliniques. Ensuite, une étude de cas décrit l’application du programme de thérapie cognitive TBI pour une femme de 35 ans avec un diagnostic de BN. La pathologie TCA s’est significativement améliorée au cours de la TBI et six mois suivant la thérapie. Cette étude de cas met en évidence l'importance de cibler les idées surévaluées, les doutes et le raisonnement face au soi et à l’identité dans le traitement psychologique pour les TCA. Enfin, l’objectif final de cette thèse était d’examiner les changements au niveau (1) des symptômes TCA, (2) du degré d’égo-syntonie dans les obsessions, et (3) des mesures de peur face à l’identité, de motivation, d’humeur et d’anxiété au cours de la TBI et au suivi post six mois. L’égo-dystonie, la peur face à l’identité, les symptômes TCA et le stade motivationnel ont été mesurés chez 15 femmes souffrant de BN au cours du traitement et six mois après la TBI. Quatre vingt pourcent de l’échantillon, soit 12 des 15 participantes, ont démontré une diminution cliniquement significative des symptômes TCA et 53% ont cessé leurs comportements compensatoires au suivi post six mois. Les retombées cliniques relatives au traitement des TCA sont discutées.

Détection moléculaire des métastases des ganglions lymphatique dans le cancer du col de l'utérus

Le Cancer du Col Utérin (CCU) chez la femme est provoqué par le virus oncogénique VPH. La métastase lymphatique ganglionnaire est un facteur pronostique majeur pour l’évolution de ce cancer et sa présence influence la décision thérapeutique. En général, l’envahissement ganglionnaire est diagnostiqué par histologie, mais cette méthode est laborieuse et parfois prise en défaut pour détecter les micrométastases et les cellules cancéreuses isolées et pour donner des résultats rapides en per opératoire. L’outil moléculaire que nous désirons développer pour combler cette lacune est basé sur une analyse d’ARN des gènes du VPH exprimés par les cellules du CCU. Ceci sera fait par transcription réverse de l’ARN cellulaire couplé à une réaction quantitative en chaine par polymérase en temps réel (RT-qPCR). Cette technique devrait nous permettre une détection et une évaluation rapide des micrométastases pour aider à déterminer immédiatement un pronostic fiable et la thérapie associée. C’est un test précis, sensible et rapide pour détecter un envahissement ganglionnaire dans le CCU visant à améliorer la gestion thérapeutique. Le projet est basé sur trois objectifs. En premier lieu, valider les marqueurs moléculaires E6 et E7 de VPH16 et 18 à partir des échantillons frais et des échantillons fixés dans des blocs de paraffine. En deuxième lieu, déterminer la fiabilité et la sensibilité des marqueurs pour la détection des macrométastases, des micrométastases et les cellules tumorales isolées en utilisant la technique de RT-qPCR. En troisième lieu et parallèlement au travail présenté dans ce mémoire, il est nécessaire de constituer une base de données des patientes qui ont le virus VPH16 et 18 intégré dans leur génome, qui ont été traitées et dont nous connaissons déjà le diagnostic final afin de valider la méthode (biobanque). Nous avons réussi à extraire de l’ARNm de haute qualité à partir d’échantillons complexes, à détecter les gènes E6 et E7 de VPH16 et 18 en RT-qPCR, et à déterminer précisément la limite de détection de E6 et E7 dans les échantillons frais qui est une proportion de 0,008% de cellules cancéreuses. Dans les échantillons fixés dans la paraffine, cette limite est de 0,02% et 0,05% pour E6-E7-VPH16 et E6-E7-VPH18 respectivement. Ceci comparativement à une limite de détection histologique de 1% qui est déterminée par immunohistochimie de CK19. Enfin, notre protocole est validé pour VPH18 dans les ganglions lymphatiques du CCU.

Caractérisation fonctionnelle du suppresseur de tumeurs BAP1

La déubiquitinase BAP1 (« BRCA1-Associated Protein1 ») a initialement été isolée pour sa capacité de promouvoir la fonction suppressive de tumeurs de BRCA1. BAP1 est muté de manière homozygote dans plusieurs cancers (tel que le cancer du rein, de la peau, de l’oeil et du sein) suggérant fortement que cette déubiquitinase est un suppresseur de tumeurs. Effectivement, la surexpression de BAP1 réduit la prolifération cellulaire et la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffe de souris. Toutefois, la fonction biologique et le mécanisme d’action de cette déubiquitinase restent encore marginalement connus. Ainsi, les objectifs de cette thèse sont de caractériser la fonction biologique de BAP1 et de révéler les bases moléculaires de sa fonction suppressive de tumeurs. Pour déterminer la fonction biologique de BAP1, nous avons immuno-purifié et identifié les protéines associées à BAP1, qui s’avèrent être principalement des facteurs et co-facteurs de transcription. Ensuite, nous avons démontré que BAP1 est un régulateur de la transcription. Parallèlement, un autre groupe a montré que BAP1 chez la drosophile, Calypso, régule l’ubiquitination de H2A et la transcription génique. D’autre part, nos résultats d’analyse d’expression génique globale suggèrent que BAP1 jouerait un rôle important dans la réponse aux dommages à l’ADN. Effectivement, des expériences de gain et de perte de fonction (méthode de l’ARNi, modèle de cellules KO en BAP1 et de cellules déficientes en BAP1 re-exprimant BAP1) ont révélé que cette déubiquitinase régule la réponse aux bris double brin d’ADN par la recombinaison homologue. Nos résultats suggèrent que BAP1 exerce sa fonction suppressive de tumeurs en contrôlant la réparation sans erreur de l’ADN via la recombinaison homologue. En cas d’inactivation de BAP1, les cellules deviendront plus dépendantes du mécanisme de réparation par jonction d'extrémités non-homologues, qui est potentiellement mutagénique causant ainsi l’instabilité génomique. D’autres études seront nécessaires afin de déterminer le rôle exact de BAP1 dans la transcription et de comprendre comment la dérégulation de l’ubiquitination de H2A contribue au développement du cancer. Définir les mécanismes de suppression tumorale est de grand intérêt, non seulement pour comprendre la carcinogénèse mais également pour le développement de nouvelles thérapies contre cette maladie.

Immune potential and differentiation of equine induced pluripotent stem cells (eiPSC)

Induced pluripotent stem cells (iPSC) have the capacity to self renew and differentiate into a myriad of cell types making them potential candidates for cell therapy and regenerative medicine. The goal of this thesis was to determine the characteristics of equine iPSC (eiPSC) that can be harnessed for potential use in veterinary regenerative medicine. Trauma to a horse’s limb often leads to the development of a chronic non-healing wound that lacks a keratinocyte cover, vital to healing. Thus, the overall hypothesis of this thesis was that eiPSC might offer a solution for providing wound coverage for such problematic wounds. Prior to considering eiPSC for clinical applications, their immunogenicity must be studied to ensure that the transplanted cells will be accepted and integrate into host tissues. The first objective of this thesis was to determine the immune response to eiPSC. To investigate the immunogenicity of eiPSC, the expression of major histocompatibility complex (MHC) molecules by the selected lines was determined, then the cells were used in an intradermal transplantation model developed for this study. While transplantation of allogeneic, undifferentiated eiPSC elicited a moderate cellular response in experimental horses, it did not cause acute rejection. This strategy enabled the selection of weakly immunogenic eiPSC lines for subsequent differentiation into lineages of therapeutic importance. Equine iPSC offer a potential solution to deficient epithelial coverage by providing a keratinocyte graft with the ability to differentiate into other accessory structures of the epidermis. The second objective of this thesis was to develop a protocol for the differentiation of eiPSC into a keratinocyte lineage. The protocol was shown to be highly efficient at inducing the anticipated phenotype within 30 days. Indeed, the eiPSC derived vi keratinocytes (eiPSC-KC) showed both morphologic and functional characteristics of primary equine keratinocytes (PEK). Moreover, the proliferative capacity of eiPSC-KC was superior while the migratory capacity, measured as the ability to epithelialize in vitro wounds, was comparable to that of PEK, suggesting exciting potential for grafting onto in vivo wound models. In conclusion, equine iPSC-derived keratinocytes exhibit features that are promising to the development of a stem cell-based skin construct with the potential to fully regenerate lost or damaged skin in horses. However, since eiPSC do not fully escape immune surveillance despite low MHC expression, strategies to improve engraftment of iPSC derivatives must be pursued.

Neuropsychological predictors of treatment outcome in obsessive compulsive disorder (OCD)

Contexte: En dépit de la preuve substantielle pour l'efficacité générale de la thérapie cognitivo-comportementale pour le trouble obsessionnel-compulsif (TOC), il existe une controverse à propos de l'amélioration de certains déficits neuropsychologiques dans ce trouble. Objectif: Le but de cette étude est d'évaluer: 1) la corrélation de la gravité du TOC et les résultats des tests neuropsychologiques et 2) l'amélioration clinique et neuropsychologique des patients souffrant de TOC qui ont terminé avec succès leur traitement. Méthode: Cette étude évalue les fonctions neurocognitives et l'état clinique de 27 participants du groupe TOC et 25 participants du groupe témoin. La fonction neurocognitive de chaque participant a été évaluée en utilisant le test de Rey-Osterreich Figure complexe (RCFT), le test de fluidité D-KEFS et l’essai Cardebat-D. Nous avons également, utilisé l'inventaire d'anxiété de Beck (IAB), l’Inventaire de dépression de Beck (IDB) et l'échelle d'obsession-compulsion de Yale-Brown (Y-BOCS) pour vérifier la présence de l'anxiété et de la dépression avec le TOC et la gravité des symptômes chez les patients souffrant de TOC. Résultats: Notre étude conclut qu’il y une différence significative de la fonction de la mémoire selon le score au sous test de copie entre les participants souffrant de TOC et le groupe témoin. De plus, nous avons constaté une différence considérable dans le score de rappel immédiat et différé du RCFT avant et après le traitement dans le groupe de TOC. Conclusion: En résumé, la présente étude a démontré que les patients atteints de TOC ont des troubles cognitifs spécifiques et que la thérapie cognitivo-comportementale serait un traitement qui pourrait améliorer, au moins, certaines dysfonctions neurocognitives.

Évaluation de l’efficacité d’un programme d’entraînement parental pour les parents d’enfants souffrant d’anxiété de séparation

Le trouble d’anxiété de séparation (TAS) est le trouble anxieux le plus prévalent chez les enfants. Il apparaît tôt et entraîne plusieurs conséquences négatives. La thérapie cognitivo-comportementale (TCC) a été reconnue efficace pour traiter les troubles anxieux. Toutefois, peu d’études ont vérifié son efficacité pour le traitement spécifique du TAS et très peu en ont examiné l’effet auprès d’enfants de moins de 7 ans. Les quelques interventions étudiées visant les moins de 7 ans ont en commun d’inclure le parent dans le traitement ou de l’offrir directement à celui-ci. L’objectif principal de cette thèse est de vérifier l’efficacité d’un programme d’entraînement parental de type TCC, adapté pour les parents d’enfants de 4 à 7 ans souffrant de TAS. Cette étude vise également deux objectifs spécifiques : observer la fluctuation des symptômes de TAS de l’enfant pendant le traitement et examiner l’impact du programme sur les variables parentales. Un devis à cas unique à niveaux de base multiples a été utilisé. Six familles ont pris part à l’étude. Des entrevues semi-structurées, des questionnaires auto-administrés et des calepins d’auto-observations quotidiennes ont été utilisés auprès des parents pour mesurer les symptômes anxieux des enfants, leurs pratiques parentales, le stress parental et leurs symptômes anxieux et dépressifs. Des questionnaires sur les difficultés de l’enfant incluant l’anxiété ont aussi été envoyés à l’éducatrice ou à l’enseignante. Tous les questionnaires ont été administrés aux trois temps de mesure (prétraitement, post-traitement et relance 3 mois). Les calepins d’auto-observations ont été remplis quotidiennement durant le niveau de base, pour toute la durée de l’intervention et pendant une à deux semaines à la relance. Les résultats de l’étude indiquent que cinq enfants sur six ne répondent plus au diagnostic de TAS suite au traitement ainsi que trois mois plus tard. Les résultats des calepins d’auto-observations montrent une amélioration claire des manifestations principales de TAS pour la moitié des enfants et plus mitigée pour l’autre moitié, de même qu’une amélioration systématique de la fréquence hebdomadaire totale de manifestations de TAS suite à l’intervention pour quatre enfants. Les résultats aux questionnaires remplis par les parents montrent une amélioration des symptômes d’anxiété et de TAS chez quatre enfants au post-test et/ou à la relance, tandis que les questionnaires de l’éducatrice (ou enseignante) suggèrent que les symptômes anxieux des enfants se manifestaient peu dans leur milieu scolaire ou de garde. L’impact du programme sur le stress parental et les pratiques parentales est également mitigé. Ces résultats suggèrent que le Programme d’entraînement parental pour les enfants souffrant d’anxiété de séparation (PEP-AS) est efficace pour réduire les symptômes de TAS chez les enfants d’âge préscolaire ou en début de parcours scolaire et appuient la pertinence d’offrir le traitement aux parents et d’inclure un volet relationnel. D’autres études seront cependant nécessaires pour répliquer ces résultats auprès d’un plus vaste échantillon. Il serait également intéressant de vérifier les effets indépendants des différentes composantes du traitement et d’évaluer les effets du programme sur davantage de pratiques parentales associées spécifiquement à l’anxiété.

Psychothérapie et émancipation sociale : une exploration éthique et sociologique

Cette thèse théorique porte sur la psychothérapie et en particulier sur deux formes - la psychanalyse et la thérapie brève de l'école de Palo Alto - qu'elle entend examiner dans le cadre de débats portant principalement sur les efforts métathéoriques pour penser la modernité, la postmodernité et les phénomènes qui les accompagnent: rationalisation, individualisation, scepticisme ou relativisme cognitif et moral. Il est proposé que la psychothérapie puisse être considérée, au-delà de ce qui a été dit sur le caractère essentiellement narcissique de cette pratique, comme une contribution à l’émancipation sociale en favorisant le développement moral des personnes. Il s’agit ici de montrer que l’on peut faire une autre lecture de cette réalité, et ce à l’aide de ressources fournies par la tradition sociologique. Ce développement moral des personnes serait favorisé par un fonctionnement autoréflexif et des compétences communicationnelles, ces dernières traduisant, dans la pensée d’Habermas, la conscience morale. Mais pour qu’il y ait fonctionnement autoréflexif, il faut pouvoir accepter une capacité à connaître, à se connaître, ce que n’admettent pas d’emblée les thérapies influencées par le postmodernisme. Or l’examen des discours tenus par les praticiens eux-mêmes sur leurs pratiques révèle une influence du postmodernisme, que ce soit sous la forme du constructivisme, du constructionnisme social ou plus généralement d’un certain scepticisme et d’un refus concomitant de l'expertise et de l'autorité, une situation paradoxale pour une pratique professionnelle. Les deux formes de thérapies retenues censées représenter les deux pôles de l'intervention thérapeutique - le pôle technique, stratégique et le pôle expressiviste, communicationnel – sont examinées à la lumière de propositions mises de l’avant par Habermas, notamment sur les rationalités stratégique et communicationnelle ainsi que la situation idéale de parole. La psychothérapie apparait ici comme une contribution inestimable à une rationalisation du monde vécu. Forte d’un approfondissement des notions de modernité et de postmodernisme, l’exploration se poursuit avec une critique détaillée d’ouvrages de Foucault portant sur les pratiques disciplinaires, la grande objection à concevoir les psychothérapies comme émancipatrices. La thèse tend à démontrer que ces analyses ne reflètent plus une situation contemporaine. Enfin, la thèse examine le débat entre Habermas et Foucault sous l'angle des rapports critique-pouvoir : si le savoir est toujours le produit de rapports de pouvoir et s’il a toujours des effets de pouvoir, comment peut-il prétendre être critique ? Il en ressort que l'œuvre d’Habermas, en plus de posséder beaucoup plus d'attributs susceptibles d'appuyer la problématique, offre une théorisation plus équilibrée, plus nuancée des gains liés à la modernité, tandis que Foucault, outre qu'il n'offre aucun espoir de progrès ou gains en rationalité, nous lègue une conception du pouvoir à la fois plus réaliste (il est imbriqué dans toute communication et toute interaction), mais plus fataliste, sans possibilité de rédemption par le savoir. La thèse se conclut par un retour sur la notion d’individualisme avec L. Dumont, Lipovetsky, Taylor, ainsi que Bellah et al. pour discuter des phénomènes sociaux liés, pour certains critiques, à l’existence des psychothérapies, notamment l’instrumentalité des relations.