Être résistance : illustration d’une nouvelle théorie de la résistance chez le dernier Foucault

Dans le présent mémoire, je revisite l’oeuvre de Foucault à la lumière des analyses qu’il offre entre 1981 et 1984 dans ses derniers cours au Collège de France. À l’encontre de l’avis qui voit une rupture dans la pensée foucaldienne – opinion justifiée par la transition radicale qu’opère Foucault depuis l’étude de la relation entre pouvoir et savoir à l’analyse des techniques de subjectivation dans l’Antiquité – j’illustre qu’il y a continuité et complémentarité entre ses analyses des années 1970 et ses démonstrations des années 1980. Foucault trouve, au fondement de la pratique politique gréco-romaine, une éthique définie comme travail de soi sur soi. Aussi tente-t il, au travers de ses dernières analyses, de réactualiser l’askêsis comme fondement oublié de l’éthique, et l’êthos comme condition d’efficacité de la politique. Si, jusqu’en 1980, Foucault s’intéresse aux mécanismes et aux dispositifs permettant le gouvernement de la population, à partir de 1980, c’est la question du gouvernement de soi comme condition nécessaire du gouvernement des autres qui investit ses analyses. L’objectif de ce mémoire est d’illustrer, à partir de la redéfinition foucaldienne de l’éthique, la présence d’une nouvelle théorie de la résistance dans ses derniers cours au Collège de France. Par voie de conséquence, je propose implicitement des éclaircissements sur la fonction qu’occupent L’Usage des plaisirs et le Souci de soi, ultimes publications de l’auteur, au sein de son oeuvre.

Facteurs de risque de chutes chez les aînés vivant dans la communauté et ayant recours aux services de soutien à domicile : covariables dépendantes du temps et événements récurrents

Les chutes chez les personnes âgées représentent un problème majeur. Il n’est donc pas étonnant que l’identification des facteurs qui en accroissent le risque ait mobilisé autant d’attention. Les aînés plus fragiles ayant besoin de soutien pour vivre dans la communauté sont néanmoins demeurés le parent pauvre de la recherche, bien que, plus récemment, les autorités québécoises en aient fait une cible d’intervention prioritaire. Les études d’observation prospectives sont particulièrement indiquées pour étudier les facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées. Leur identification optimale est cependant compliquée par le fait que l’exposition aux facteurs de risque peut varier au cours du suivi et qu’un même individu peut subir plus d’un événement. Il y a 20 ans, des chercheurs ont tenté de sensibiliser leurs homologues à cet égard, mais leurs efforts sont demeurés vains. On continue aujourd’hui à faire peu de cas de ces considérations, se concentrant sur la proportion des personnes ayant fait une chute ou sur le temps écoulé jusqu’à la première chute. On écarte du coup une quantité importante d’information pertinente. Dans cette thèse, nous examinons les méthodes en usage et nous proposons une extension du modèle de risques de Cox. Nous illustrons cette méthode par une étude des facteurs de risque susceptibles d’être associés à des chutes parmi un groupe de 959 personnes âgées ayant eu recours aux services publics de soutien à domicile. Nous comparons les résultats obtenus avec la méthode de Wei, Lin et Weissfeld à ceux obtenus avec d’autres méthodes, dont la régression logistique conventionnelle, la régression logistique groupée, la régression binomiale négative et la régression d’Andersen et Gill. L’investigation est caractérisée par des prises de mesures répétées des facteurs de risque au domicile des participants et par des relances téléphoniques mensuelles visant à documenter la survenue des chutes. Les facteurs d’exposition étudiés, qu’ils soient fixes ou variables dans le temps, comprennent les caractéristiques sociodémographiques, l’indice de masse corporelle, le risque nutritionnel, la consommation d’alcool, les dangers de l’environnement domiciliaire, la démarche et l’équilibre, et la consommation de médicaments. La quasi-totalité (99,6 %) des usagers présentaient au moins un facteur à haut risque. L’exposition à des risques multiples était répandue, avec une moyenne de 2,7 facteurs à haut risque distincts par participant. Les facteurs statistiquement associés au risque de chutes incluent le sexe masculin, les tranches d’âge inférieures, l’histoire de chutes antérieures, un bas score à l’échelle d’équilibre de Berg, un faible indice de masse corporelle, la consommation de médicaments de type benzodiazépine, le nombre de dangers présents au domicile et le fait de vivre dans une résidence privée pour personnes âgées. Nos résultats révèlent cependant que les méthodes courantes d’analyse des facteurs de risque de chutes – et, dans certains cas, de chutes nécessitant un recours médical – créent des biais appréciables. Les biais pour les mesures d’association considérées proviennent de la manière dont l’exposition et le résultat sont mesurés et définis de même que de la manière dont les méthodes statistiques d’analyse en tiennent compte. Une dernière partie, tout aussi innovante que distincte de par la nature des outils statistiques utilisés, complète l’ouvrage. Nous y identifions des profils d’aînés à risque de devenir des chuteurs récurrents, soit ceux chez qui au moins deux chutes sont survenues dans les six mois suivant leur évaluation initiale. Une analyse par arbre de régression et de classification couplée à une analyse de survie a révélé l’existence de cinq profils distinctifs, dont le risque relatif varie de 0,7 à 5,1. Vivre dans une résidence pour aînés, avoir des antécédents de chutes multiples ou des troubles de l’équilibre et consommer de l’alcool sont les principaux facteurs associés à une probabilité accrue de chuter précocement et de devenir un chuteur récurrent. Qu’il s’agisse d’activité de dépistage des facteurs de risque de chutes ou de la population ciblée, cette thèse s’inscrit dans une perspective de gain de connaissances sur un thème hautement d’actualité en santé publique. Nous encourageons les chercheurs intéressés par l’identification des facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées à recourir à la méthode statistique de Wei, Lin et Weissfeld car elle tient compte des expositions variables dans le temps et des événements récurrents. Davantage de recherches seront par ailleurs nécessaires pour déterminer le choix du meilleur test de dépistage pour un facteur de risque donné chez cette clientèle.

Amélioration de la résistance à l'hypoxie des îlots de Langerhans microencapsulés par l’utilisation d’agrégats de cellules dispersées

La transplantation d’îlots de Langerhans microencapsulés est un traitement prometteur du diabète de type 1. La microcapsule protège l’îlot du système immunitaire, tout en permettant la diffusion de petites molécules. Comme la microcapsule empêche la revascularisation des îlots, leur oxygénation se fait par diffusion d’oxygène et ils sont exposés à l’hypoxie. Le manque d’oxygène est un facteur limitant dans la survie des îlots microencapsulés. Il est connu que les plus petits îlots sont plus résistant à l’hypoxie à cause d’une meilleure diffusion de l’oxygène. À cette fin, les agrégats de cellules dispersées d’îlots seront étudiés. Lorsque les cellules des îlots sont dispersées, elles ont la propriété de se ré-assembler dans une structure semblable à celle des îlots. La présente étude a permis de mettre au point une technique de formation des agrégats, de les caractériser et de comparer la résistance à l’hypoxie des îlots et des agrégats. Ceux-ci ont une structure semblable aux îlots et ils sont de plus petite taille. Pour cette raison, ils sont plus viables après un choc hypoxique tout en renversant efficacement l’hyperglycémie de souris diabétiques. Les agrégats sont une alternative intéressante pour la transplantation d’îlots microencapsulés puisque leur oxygénation est plus efficace.

Effets de plantes réputées antidiabétiques sur un modèle cellulaire hépatique de résistance à l’insuline induite par le palmitate

La pharmacopée Cris est riche en plantes médicinales et plusieurs d’entre elles sont étudiées par notre laboratoire pour leur potentiel antidiabétique. Certaines espèces ont démontré leur capacité à stimuler la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK), une enzyme qui favorise la translocation de transporteurs de glucose à la membrane (effet hypoglycémiant). L’AMPK stimule également d’autres fonctions, telle l’oxydation des graisses, dans le but de rétablir l’énergie cellulaire. Ce projet a comme objectifs d’évaluer, premièrement, le stress métabolique induit par huit des extraits dans des cellules musculaires et des hépatocytes, effet qui serait responsable de l’activation de l’AMPK. Ce stress peut être déterminé en mesurant l’acidification du milieu extracellulaire ainsi que la déplétion du contenu en ATP des cellules suite aux traitements. Le deuxième objectif est de mesurer l’efficacité des extraits à réduire le contenu en gras (oxydation des graisses) et à ainsi normaliser la résistance à l’insuline dans des hépatocytes rendus insulino-résistants. Les hépatocytes sont rendus résistants à l’insuline (condition fortement lié à l’obésité) via traitement avec un acide gras saturé, le palmitate. Les résultats montrent que la majorité des extraits semble induire un stress métabolique de courte durée dans les cellules. Parmi les extraits, seul un a réussi à faire diminuer significativement le taux de triglycérides intracellulaire suite au traitement au palmitate sans toutefois améliorer la sensibilité à l’insuline. En conclusion, le potentiel hypoglycémiant des extraits serait du à leur capacité à affecter la respiration mitochondriale (stress métabolique). Toutefois, leur capacité à améliorer la sensibilité à l’insuline n’a pu être établie.

Survenue de délirium et/ou coma iatrogénique aux soins intensifs : évaluation de facteurs pouvant influencer le devenir et la toxicité du fentanyl et/ou du midazolam

Dans le milieu clinique des soins intensifs, l’induction du coma médicamenteux (i.e. iatrogénique) par les sédatifs et les analgésiques est souvent associée à une augmentation significative du délirium. De plus, l’utilisation de sédatifs et d’analgésiques comme le fentanyl et le midazolam sans interruption et sans ajustement aux besoins du patient augmentent la durée de séjour, les coûts et la mortalité. Le but de cette étude était d’explorer les facteurs de variabilité pouvant influencer la survenue du coma iatrogénique et du délirium tel que : les facteurs génétiques/sociodémographiques et la co-administration de médicaments substrats ou inhibiteurs de CYP3A4/3A5 ou de la glycoproteine P. L’étude prospective à visée observationnelle a été effectuée à l’unité de soins intensifs de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont avec 53 patients perfusés avec fentanyl ou midazolam. La faisabilité du modèle pharmacocinétique du fentanyl a été mise en évidence à partir des échantillons sanguins des patients et était compatible avec les données cliniques. Cette étude montre donc que contrairement au profil génomique de CYP3A5 (p value = 0,521) et MDR1 (p value = 0,828), les effets des interactions médicamenteuses entre les inhibiteurs CYP3A4/CYP3A5 et fentanyl/midazolam représentent un facteur de risque pour le coma iatrogénique (p value = 0,014). Ces effets peuvent être facilement identifiés et sont prévisibles; résultats qui seront utiles aux praticiens – intensivistes dans le choix d’une thérapie pharmacologique appropriée pour prévenir les complications morbides comme le coma iatrogénique et le délirium.

L’exemption de paiement des soins associée à la supervision et à la formation au Burkina Faso : les effets sur la prescription de médicaments

L’accès financier limité aux soins de santé a suscité l’instauration de politiques sanitaires de subvention des soins en Afrique. Au Burkina Faso, une ONG, en complémentarité avec la politique sanitaire nationale subventionne à 100% depuis septembre 2008 les soins et les médicaments pour les enfants de moins de cinq ans dans le district sanitaire de Dori. L’intervention regroupe formation du personnel soignant, supervisions et suppression de paiement des soins et des médicaments. L’objectif de l’étude est d’analyser l’effet de cette intervention sur l’adéquation des prescriptions médicales. Neuf centres de santé ont été pris en compte. Au total 14956 ordonnances d’enfants de moins de cinq ans ciblés par l’intervention ont été sélectionnées par échantillonnage systématique à partir des registres de consultation un an avant et un an après l’instauration de l’intervention. Quatorze prescripteurs ont été interviewés. Les prescriptions ont été analysées par comparaison au référentiel de l’OMS ainsi qu’au référentiel national. Le discours des prescripteurs a été analysé en vue de comprendre leur perception de leur changement de pratiques depuis de début de la subvention. L’intervention a eu pour effet de diminuer l’utilisation des injections (Rapport de cote (RC) =0,28; p<0,005) dans le cas des infections respiratoires aiguës (IRA). Elle a entraîné une diminution de l’utilisation inappropriée des antibiotiques dans les cas de paludisme seul (RC=0,48; p<0,0005). Le nombre moyen de médicaments par ordonnance a également diminué de 14% dans les cas d’IRA (p<0,0005). Les prescripteurs ont affirmé pour la plupart que leurs pratiques se sont soit maintenues soit améliorées. L’intervention a entrainé une amélioration de l’adéquation des prescriptions médicales dans certains cas.

Validation des effets antidiabétiques de Rhododendron groenlandicum, une plante médicinale des Cri de la Baie James, dans le modèle in vitro et in vivo : élucidation des mécanismes d’action et identification des composés actifs

Le diabète est un syndrome métabolique caractérisé par une hyperglycémie chronique due à un défaut de sécrétion de l’insuline, de l’action de l’insuline (sensibilité), ou une combinaison des deux. Plus d'un million de canadiens vivent actuellement avec le diabète. La prévalence de cette maladie est au moins trois fois plus élevée chez les autochtones que dans la population canadienne en général. Notre équipe vise à étudier les effets potentiellement antidiabétiques de certaines plantes médicinales utilisées par les Cris d'Eeyou Istchee (Baie James, Québec) où l’adhérence aux traitements médicamenteux est faible, en partie à cause de la déconnection culturelle de ces derniers. Grâce à une approche ethnobotanique, notre équipe a identifié 17 plantes médicinales utilisées par cette population pour traiter des symptômes du diabète. Parmi ces plantes, l’extrait éthanolique de Rhododendron groenlandicum (Thé du Labrador) a montré un fort potentiel antidiabétique chez plusieurs lignées cellulaires, notamment les adipocytes (3T3-L1). Cette plante induit la différenciation adipocytaire probablement par l’activation du peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR γ). Cette stimulation améliore la résistance à l’insuline et constitue un mécanisme privilégié pour une classe de médicaments antidiabétiques, les thiazolidinediones. Le but de la présente étude est de valider l’efficacité et l’innocuité de R. groenlandicum in vivo, dans un modèle animal de résistance à l’insuline, d’élucider les mécanismes par lesquels cet extrait exerce ses effets antidiabétiques et d’identifier les principes actifs responsables de son activité. L'isolation et l'identification des constituants actifs ont été réalisées à l’aide d'une approche de fractionnement guidé par bioessai; en l'occurrence, l'adipogénèse. Cette approche, réalisée dans la lignée adipocytaire 3T3-L1, a pour but de mesurer leur teneur en triglycérides. Des études in vivo ont été réalisées sur le modèle de souris DIO (diet induced obesity). L'extrait éthanolique du R. groenlandicum a été incorporé à la nourriture grasse (35% d’apport calorique lipidique) à trois doses différentes (125, 250 et 500 mg / kg) sur une période de 8 semaines. Des tissus cibles de l’insuline (foie, muscle squelettique et tissus adipeux) ont été récoltés afin de faire des analyses d’immunobuvardage de type western. La quercétine, la catéchine et l’épicatéchine ont été identifiées comme étant les composés actifs responsables de l'effet antidiabétique du R. groenlandicum. Seules la catéchine et l’épicatéchine activent l’adipogénèse uniquement à forte concentration (125-150 M), tandis que la quercétine l’inhibe. L’étude in vivo a montré que le traitement avec R. groenlandicum chez les souris DIO réduit le gain de poids de 6%, diminue l'hyperglycémie de 13% et l’insulinémie plasmatique de 65% et prévient l’apparition des stéatoses hépatiques (diminution de 42% de triglycéride dans le foie) sans être toxique. Les analyses d’immunobuvardage ont montré que R. groenlandicum stimule la voie de l’insuline via la phosphorylation de l’Akt et a augmenté le contenu protéique en Glut 4 dans les muscles des souris traitées. Par contre, dans le foie, le R. groenlandicum passerait par deux voies différentes, soit la voie insulino-dépendante par l’activation de l’AKT, soit la voie insulino-indépendante par la stimulation de l’AMPK. L’amélioration observée des stéatoses hépatiques chez les souris DIO traitées, a été confirmée par une baisse du facteur de transcription, SREBP-1, impliqué dans la lipogénèse de novo, ainsi qu’une diminution de l’inflammation hépatique (diminution de l’activité d’IKK α/β). En conclusion, l’ensemble de ces résultats soutiennent le potentiel thérapeutique de Rhododendron groenlandicum et de ses composants actifs dans le traitement et la prévention du diabète de type 2. Nous avons validé l'innocuité et l'efficacité de cette plante issue de la médecine traditionnelle Cri, qui pourrait être un traitement alternatif du diabète de type 2 dans une population ayant une faible adhérence au traitement pharmacologique existant.

Utilisation de médicaments durant la grossesse et l’allaitement : données d’un centre d’information sur les tératogènes

Les centres d’information sur les tératogènes (CIT) fournissent aux professionnels de la santé ainsi qu’au public de l’information sur les risques et bienfaits associés à l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement. Le Centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse) du CHU Sainte-Justine (Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine) au Québec, est un CIT qui offre depuis 1997 un service téléphonique d’information gratuit aux professionnels de la santé. Deux études ont été réalisées à partir des appels reçus au Centre IMAGe. La première étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2004 et avril 2007 au sujet de femmes qui prenaient ou envisageaient prendre un médicament durant la grossesse ou l’allaitement. Les objectifs de cette étude visaient à déterminer les classes de médicaments les plus fréquentes ainsi que les indications d’utilisation et les déterminants d’un appel à leur sujet (caractéristiques maternelles associées). Les antidépresseurs, les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les benzodiazépines et les antipsychotiques sont les classes de médicaments qui correspondaient aux plus grands nombres d’appels. Cela porte à croire que pour ces classes de médicaments, il existe chez les professionnels de la santé un besoin d’information en ce qui concerne les risques et bienfaits de leur utilisation durant la grossesse et l’allaitement. La dépression représentait une des trois indications les plus prévalentes chez les femmes qui prenaient ou désiraient prendre des antidépresseurs, des benzodiazépines ou des anti-psychotiques durant la grossesse ou l’allaitement. Le tabagisme était associé à l’utilisation des antidépresseurs et des anti-psychotiques durant la grossesse, ainsi qu’à un appel au sujet des anti-inflammatoires durant l’allaitement. La deuxième étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2003 et mars 2008. Cette étude visait à déterminer l’impact des avis émis par Santé Canada concernant les risques de l’exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et celui concernant le retrait du rofécoxib, sur le nombre d’appels reçus à IMAGe. L’analyse des séries temporelles du nombre hebdomadaire d’appels reçus a révélé que l’avis de Santé Canada sur les risques de malformations cardiaques associés à l’utilisation de la paroxétine lors du premier trimestre de la grossesse a généré une augmentation statistiquement significative, soudaine et permanente du nombre d’appels reçus à IMAGe au sujet des antidépresseurs. Ces études permettent de mieux comprendre le besoin d’information des professionnels de la santé sur les risques et bienfaits de l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement.

Étude fonctionnelle et génétique d'une population de lymphocytes T CD4-CD8- impliquée dans la résistance au diabète auto-immun chez la souris

Le diabète auto-immun résulte de la destruction des cellules bêta pancréatiques sécrétrices d’insuline par les lymphocytes T du système immunitaire. Il s’ensuit une déficience hormonale qui peut être comblée par des injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, toutefois il demeure à ce jour impossible de guérir les patients atteints de la maladie. De façon générale, un système immunitaire sain reconnaît une multitude d’antigènes différents et assure ainsi notre défense à l’égard de différents pathogènes ou encore de cellules tumorales. Il arrive cependant que, pour des raisons génétiques et/ou environnementales, les lymphocytes T puissent s’activer de façon aberrante suite à la reconnaissance d’antigènes provenant du soi. C’est ce bris de tolérance qui mène au développement de pathologies auto-immunes telles que le diabète auto-immun. Afin de limiter l’auto-immunité, des mécanismes de sélection stricts permettent d’éliminer la majorité des lymphocytes T présentant une forte affinité envers des antigènes du soi lors de leur développement dans le thymus. Certains de ces lymphocytes réussissent toutefois à échapper à l’apoptose et migrent en périphérie afin d’y circuler en quête d’un antigène spécifiquement reconnu. Il est alors primordial que des mécanismes périphériques assurent le maintien de la tolérance immunitaire en faisant obstacle à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs. L’une des avenues afin d’inhiber le développement de réponses immunitaires aberrantes est la génération de lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, d’origine thymique ou périphérique, peuvent arborer différents phénotypes et agissent via de multiples mécanismes afin d’inactiver et/ou éliminer les cellules impliquées dans l’apparition de pathologies auto-immunes. L’utilisation de modèles murins transgéniques a permis la mise en évidence d’une population peu caractérisée de lymphocytes T au potentiel régulateur. En effet, la proportion de ces cellules T n’exprimant pas les corécepteurs CD4 et CD8 (double négatives, DN) a été inversement corrélée à la prédisposition à l’auto-immunité chez ces ii souris. L’objectif principal de cette thèse est de démontrer la fonction immuno-régulatrice des lymphocytes T DN, tout en investiguant les facteurs génétiques responsables du maintien de cette population cellulaire. Nous avons observé que les lymphocytes T DN exercent une activité cytotoxique à l’égard des lymphocytes B de façon spécifique à l’antigène, via la libération de granules cytolytiques contenant du granzyme B et de la perforine. Par ailleurs, nous avons établi qu’un unique transfert adoptif de ces cellules est suffisant afin d’inhiber le développement du diabète auto-immun chez des hôtes transgéniques prédisposés à la maladie. Le recours à des souris déficientes pour l’expression du gène CD47 a permis de constater que la voie de signalisation CD47-Sirp est essentielle dans le maintien de la proportion des lymphocytes T DN. De plus, le locus murin de prédisposition au diabète auto-immun Idd13, qui contient le gène Sirp, a été identifié pour son rôle dans la régulation de la proportion de ces cellules. Finalement, une analyse génétique a révélé que d’autres intervalles génétiques sont impliqués dans le contrôle de la population des lymphocytes T DN. Parmi ceux-ci, un locus situé en région proximale du chromosome 12 a été validé grâce à la création de souris congéniques. Grâce aux résultats présentés dans cette thèse, notre compréhension de la biologie ainsi que de la régulation des lymphocytes T DN est approfondie. Ces connaissances constituent un pas important vers la création de thérapies cellulaires novatrices permettant de prévenir et de guérir diverses pathologies auto-immunes.

Méthode pour l’établissement d’une liste de médicaments remboursables dans le cadre du nouveau programme d’assurance-médicaments en Côte d’Ivoire

Contexte général La Côte d'Ivoire est un pays de l’Afrique de l’Ouest qui a décidé, depuis 2001, d'étendre la couverture des prestations de santé à toute sa population. En effet, cette réforme du système de santé avait pour but de fournir, à chaque ivoirien, une couverture médicale et pharmaceutique. Toutefois, la mise en œuvre de cette réforme était difficile car, contrairement aux pays développés, les pays en développement ont un secteur « informel » échappant à la législation du travail et occupant une place importante. En conséquence, il a été recommandé qu’il y ait deux caisses d'assurance santé, une pour le secteur formel (fonctionnaires) et l'autre pour le secteur informel. Ces caisses auraient légitimité en ce qui a trait aux décisions de remboursement de médicaments. D’ores-et-déjà, il existe une mutuelle de santé appelée la Mutuelle Générale des Fonctionnaires et Agents de l'État de Côte d'Ivoire (MUGEFCI), chargée de couvrir les frais médicaux et pharmaceutiques des fonctionnaires et agents de l’Etat. Celle-ci connaît, depuis quelques années, des contraintes budgétaires. De plus, le processus actuel de remboursement des médicaments, dans cette organisation, ne prend pas en considération les valeurs implicites liées aux critères d'inscription au formulaire. Pour toutes ces raisons, la MUGEFCI souhaite se doter d’une nouvelle liste de médicaments remboursables, qui comprendrait des médicaments sécuritaires avec un impact majeur sur la santé (service médical rendu), à un coût raisonnable. Dans le cadre de cette recherche, nous avons développé une méthode de sélection des médicaments pour des fins de remboursement, dans un contexte de pays à faibles revenus. Cette approche a ensuite été appliquée dans le cadre de l’élaboration d’une nouvelle liste de médicaments remboursables pour la MUGEFCI. Méthode La méthode de sélection des médicaments remboursables, développée dans le cadre de cette recherche, est basée sur l'Analyse de Décision Multicritère (ADM). Elle s’articule autour de quatre étapes: (1) l'identification et la pondération des critères pertinents d'inscription des médicaments au formulaire (combinant revue de la littérature et recherche qualitative, suivies par la réalisation d’une expérience de choix discrets); (2) la détermination d'un ensemble de traitements qui sont éligibles à un remboursement prioritaire; (3) l’attribution de scores aux traitements selon leurs performances sur les niveaux de variation de chaque critère, et (4) le classement des traitements par ordre de priorité de remboursement (classement des traitements selon un score global, obtenu après avoir additionné les scores pondérés des traitements). Après avoir défini la liste des médicaments remboursables en priorité, une analyse d’impact budgétaire a été réalisée. Celle-ci a été effectuée afin de déterminer le coût par patient lié à l'utilisation des médicaments figurant sur la liste, selon la perspective de la MUGEFCI. L’horizon temporel était de 1 an et l'analyse portait sur tous les traitements admissibles à un remboursement prioritaire par la MUGEFCI. En ce qui concerne la population cible, elle était composée de personnes assurées par la MUGEFCI et ayant un diagnostic positif de maladie prioritaire en 2008. Les coûts considérés incluaient ceux des consultations médicales, des tests de laboratoire et des médicaments. Le coût par patient, résultant de l'utilisation des médicaments figurant sur la liste, a ensuite été comparé à la part des dépenses par habitant (per capita) allouée à la santé en Côte d’Ivoire. Cette comparaison a été effectuée pour déterminer un seuil en deçà duquel la nouvelle liste des médicaments remboursables en priorité était abordable pour la MUGEFCI. Résultats Selon les résultats de l’expérience de choix discrets, réalisée auprès de professionnels de la santé en Côte d'Ivoire, le rapport coût-efficacité et la sévérité de la maladie sont les critères les plus importants pour le remboursement prioritaire des médicaments. Cela se traduit par une préférence générale pour les antipaludiques, les traitements pour l'asthme et les antibiotiques indiqués pour les infections urinaires. En outre, les résultats de l’analyse d’impact budgétaire suggèrent que le coût par patient lié à l'utilisation des médicaments figurant sur la liste varierait entre 40 et 160 dollars américains. Etant donné que la part des dépenses par habitant allouées à la santé en Côte d’Ivoire est de 66 dollars américains, l’on pourrait conclure que la nouvelle liste de médicaments remboursables serait abordable lorsque l'impact économique réel de l’utilisation des médicaments par patient est en deçà de ces 66 dollars américains. Au delà de ce seuil, la MUGEFCI devra sélectionner les médicaments remboursables en fonction de leur rang ainsi que le coût par patient associé à l’utilisation des médicaments. Plus précisément, cette sélection commencera à partir des traitements dans le haut de la liste de médicaments prioritaires et prendra fin lorsque les 66 dollars américains seront épuisés. Conclusion Cette étude fait la démonstration de ce qu’il est possible d'utiliser l’analyse de décision multicritère pour développer un formulaire pour les pays à faibles revenus, la Côte d’Ivoire en l’occurrence. L'application de cette méthode est un pas en avant vers la transparence dans l'élaboration des politiques de santé dans les pays en développement.

Les enjeux de la régulation dans un système complexe : le cas du Régime général d'assurance médicaments du Québec (RGAM)

En 1997, dans un souci de justice sociale et de solidarité entre tous les québécois, le gouvernement a instauré un Régime général d’assurance médicaments (RGAM) devant permettre de fournir à moindre coût et de manière équitable, des médicaments prescrits assurant une meilleure prise en charge de la maladie des individus. Depuis sa mise en place, le rythme soutenu d’évolution des coûts des médicaments remboursés par le Régime est le sujet d’un nombre croissant de débats. Le Québec ne fait pas figure d’exception car au cours des dernières décennies, la croissance des dépenses de médicaments des régimes d’assurance médicaments des pays industrialisés a connu un rythme de progression élevé, cela malgré l’instauration successive de mécanismes de régulation ciblant une utilisation optimale des médicaments et un meilleur contrôle de la trajectoire de leurs dépenses. La recherche propose une réflexion sur les cadres communs d’action dans lesquels ces outils de régulation sont implantés et évoluent. Elle s’intéresse à l’ensemble des facteurs relationnels et contextuels qui les constituent. Le devis de recherche s’appuie sur une étude de cas unique qu’est le processus menant à l’utilisation du médicament prescrit couvert par le RGAM. Il se compose de trois unités d’analyse identifiées comme étant des cibles importantes de régulation : l’inscription du médicament à la liste du RGAM, la prescription et l’accès au médicament couvert par le Régime. La perspective conceptuelle retenue est celle de l’analyse stratégique de Crozier et Friedberg (1987). La démarche analytique s’appuie sur des entrevues réalisées auprès des régulateurs, de fabricants de médicaments brevetés et de génériques, de médecins, de pharmaciens et de patients impliqués dans l’utilisation des médicaments remboursés par le RGAM et sur une revue du cadre réglementaire concernant ces acteurs, le médicament d’ordonnance et le RGAM. La recherche décrit et analyse la structuration du processus menant à l’utilisation du médicament couvert par le RGAM. Elle conduit au développement d’un construit organisationnel- le système d’action concret- fondé sur les interdépendances des cinq groupes d’acteurs et les relations de pouvoir qu’ils entretiennent entre eux. Ceux-ci évoluent dans des contextes organisationnels singuliers constitués d’enjeux, de stratégies et de ressources. Ils développent diverses stratégies pour accroître leurs possibilités d’action (capacités stratégiques) face aux problèmes qu’ils ont à résoudre. Les capacités stratégiques, inégales entre les groupes d’acteurs, découlent des relations de pouvoir qu’ils exercent entre eux et les amènent à occuper des positions différentes dans le système d’action concret. La recherche démontre qu’en fonction des capacités stratégiques dont ils disposent, les acteurs sont portés à s’approprier certaines règles en tentant de les influencer, de les contourner ou de ne pas les respecter. La connaissance empirique des cadres communs d’action permet d’établir les bases d’un système d’action concret dans un contexte de « phénomène organisation » (Friedberg, 1997). Cette connaissance d’une part, établit que les retombées de certaines stratégies d’acteurs peuvent s’avérer peu compatibles avec les objectifs du RGAM et, d’autre part, pose les limites de certains mécanismes de régulation en vigueur tout en questionnant les façons de concevoir la régulation dans un système complexe.

La contribution du récepteur B1 des kinines dans les complications diabétiques chez le rat traité au glucose, un modèle de résistance à l'insuline

Les kinines agissent sur deux types de récepteurs couplés aux protéines G, nommés B1 et B2, lesquels jouent un rôle important dans le contrôle cardiovasculaire, la nociception et l’inflammation. Nous considérons l’hypothèse que le récepteur B1 des kinines est induit et contribue aux complications diabétiques, incluant l’hypertension artérielle, les polyneuropathies sensorielles, l’augmentation du stress oxydatif vasculaire, l’inflammation vasculaire et l’obésité chez le rat traité au D-glucose (10% dans l’eau de boisson) pendant 8 ou 12 semaines. Dans ce modèle de résistance à l’insuline, nous avons évalué les effets d’un traitement pharmacologique d’une semaine avec un antagoniste du récepteur B1 des kinines, le SSR240612 (10 mg/kg/jr). Les résultats montrent que le SSR240612 renverse l’hypertension, l’allodynie tactile et au froid, la production de l’anion superoxyde et la surexpression de plusieurs marqueurs inflammatoires dans l’aorte (iNOS, IL-1β, macrophage (CD68, CD11), ICAM-1, E-selectine, MIF ainsi que le B1R) et dans les adipocytes (iNOS, IL-1β, TNF-α et macrophage CD68). De plus, le SSR240612 corrige la résistance à l’insuline, les anomalies du profil lipidique plasmatique et le gain de poids et de masse adipeuse. Ces données supportent l’implication des kinines dans les complications diabétiques dans un modèle animal de résistance à l’insuline et suggèrent que le récepteur B1 est une cible thérapeutique potentielle dans le diabète et l’obésité.

Les répercussions de l’insuffisance rénale chronique sur le transport des médicaments

L’insuffisance rénale chronique (IRC) affecte 13 % de la population américaine et son incidence ne cesse d’augmenter. Malgré un ajustement des doses de médicaments administrés en fonction du taux de filtration glomérulaire du patient urémique, près de 40 % des patients reçoivent une dose trop élevée en raison de modifications de l’élimination extrarénale des médicaments chez ces patients. Il est connu que l’IRC affecte l’élimination métabolique des médicaments par les cytochromes P450 et les enzymes de biotransformation de phase II. Nous avons aussi démontré, chez le rat, que l’IRC affecte l’expression et l’activité de transporteurs de médicaments intestinaux entraînant une augmentation de la biodisponibilité de certains médicaments. On retrouve des transporteurs de médicaments dans de nombreux organes comme le foie, les reins et la barrière hématoencéphalique (BHE) où ils jouent des rôles importants dans les éliminations biliaire et rénale et la pénétration des médicaments au cerveau. Le but de ce travail était de mesurer, chez des rats néphrectomisés, les impacts de l’IRC sur l’expression protéique et génique et l’activité des transporteurs de médicaments hépatiques, rénaux et cérébraux. Les transporteurs étudiés sont de la famille des transporteurs ABC (P-glycoprotéine, multidrug-resistance related protein, breast cancer resistance protein) ou des solute carriers (organic anion transporter, organic anion transporting protein). Aussi, une étude réalisée chez l’humain visait à évaluer la pharmacocinétique de deux médicaments : la fexofénadine, un médicament majoritairement transporté, et le midazolam, un substrat du cytochrome P450 3A4, chez des sujets dialysés. Nos résultats montrent que, chez le rat, l’IRC entraîne des modulations de l’expression des transporteurs d’influx et d’efflux hépatiques pouvant entraîner des diminutions du métabolisme hépatique et de l’excrétion biliaire des médicaments. Dans le rein, nous avons démontré des modulations de l’expression des transporteurs de médicaments. Nous avons aussi démontré que l’IRC diminue l’élimination urinaire de la rhodamine 123 et favorise l’accumulation intrarénale de médicaments transportés comme la benzylpénicilline et la digoxine. À la BHE, nous avons démontré des diminutions de l’expression des transporteurs de médicaments. Toutefois, nous n’avons pas observé d’accumulation intracérébrale de trois substrats utilisés (digoxine, doxorubicine et vérapamil) et même une diminution de l’accumulation intracérébrale de la benzylpénicilline. Il semble donc que, malgré les modulations de l’expression des différents transporteurs de médicaments, l’intégrité et la fonction de la BHE soient conservées en IRC. Chez l’humain, nous avons démontré une augmentation de la surface sous la courbe de la fexofénadine chez les sujets dialysés, comparativement aux témoins, suggérant une altération des mécanismes de transport des médicaments chez ces patients. Nous n’avons, toutefois, pas observé de modification de la pharmacocinétique du midazolam chez les patients dialysés, suggérant une activité métabolique normale chez ces patients. Un ou des facteurs s’accumulant dans le sérum des sujets urémiques semblent responsables des modulations de l’expression et de l’activité des transporteurs de médicaments observées chez le rat et l’humain. Ces travaux mettent en évidence une nouvelle problématique chez les sujets urémiques. Nous devons maintenant identifier les mécanismes impliqués afin d’éventuellement développer des stratégies pour prévenir la toxicité et la morbidité chez ces patients.

La légalisation de la publicité directe des médicaments d’ordonnance

La publicité directe des médicaments d’ordonnance (PDMO), interdite au Canada, influence la relation tripartite entre l’industrie pharmaceutique, les consommateurs de médicaments d’ordonnance et les professionnels de la santé. L’industrie pharmaceutique, un secteur très lucratif, emploie diverses tactiques publicitaires dont plusieurs sont nuisibles aux consommateurs. Ces derniers sont la cible de la PDMO et interprètent de multiples façons le message publicitaire reçu. Finalement, les professionnels de la santé jouent un rôle crucial entre l’industrie et les consommateurs puisqu’une ordonnance est nécessaire pour se procurer le produit publicisé. L’encadrement normatif visant la PDMO au Canada est de sources variées. La législation mentionne clairement l’interdiction de ce type de publicité, mais Santé Canada tolère tout de même deux usages relatifs à la PDMO : les annonces de rappel de marque et les annonces de recherche d’aide. Cette situation crée de la confusion puisque l’information transmise aux consommateurs est incomplète. Les Américains ont légalisé la PDMO en favorisant son potentiel éducatif. Il est toutefois difficile de constater les effets positifs de cette légalisation sur la santé publique et l’économie américaine. Au Canada, le médicament Viagra a été l’objet de PDMO, lui conférant un succès économique et populaire. Mais cette notoriété fait que les consommateurs associent aisément le produit à la condition qu’il traite, ce qui est contraire aux usages tolérés par Santé Canada. Tous ces éléments renforcent notre position quant à l’importance de maintenir l’interdiction législative de la PDMO et de l’appliquer de manière plus rigoureuse.

Loquit, ridet, et vincit : l’intégration du toscan dans la commedeja pe ‘mmuseca et sa mise en musique : une forme de résistance contre la domination étrangère

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).