L'influence des traumas psychologiques sur l'intervention en toxicomanie

Il est possible qu’une personne qui consulte pour un problème d’utilisation de substances souffre également d’un problème associé à un état de stress post-traumatique ( ESPT ). Plusieurs auteurs croient qu’il existe un lien expliquant cette co-morbidité. Voilà pourquoi plusieurs hypothèses ont été formulées pour expliquer le lien entre un trouble tel que celui lié à l’utilisation de substance (TUS) pouvant exister avant l’ESPT, la vulnérabilité suite au TUS, ainsi que l’automédication. Plusieurs recherches proposent deux types d’interventions afin d’aider les personnes aux prises avec cette double problématique. La première consiste à traiter les deux problèmes séparément alors que la seconde, préconise une approche intégrée et simultanée. Puisque les écrits conseillent davantage un traitement intégré, il y aura une présentation d’une de ces formes de traitement nommé « À la recherche de la sécurité ». Le volet académique visait à comprendre le lien existant entre le TUS, les traumas psychologiques et l’ESPT ainsi que les différentes formes d’interventions pour aider les personnes ayant cette co-morbidité. Nous avons utilisé un module du programme « À la recherche de la sécurité » récemment traduit en français afin de vérifier sa mise en application et l’appréciation qu’en ont fait cinq usagers du Centre Dollar-Cormier-Institut universitaire sur les dépendances (CDC-IUD) ayant vécu un traumatisme au cours de leur vie. En conclusion, il sera démontré dans nos résultats que les hypothèses quant au lien de comorbidité sont effectivement présentes dans la réalité des personnes ayant un ESPT et un TUS, et qu’une intervention intégrée offre des points positifs autant pour l’usager que pour l’intervenant.

Histoire de l'interprétation de la transition néolithique : évolution des théories, modèles et hypothèses

Ce mémoire reconstitue l’histoire des théories, modèles et hypothèses qui ont été formulés, principalement en archéologie, afin d’expliquer la naissance de l’agriculture qui correspond, du point de vue chronologique, à la transition (ou révolution) néolithique. Ces schèmes explicatifs sont décrits chronologiquement depuis la naissance de l’archéologie préhistorique, dans la première moitié du XIXe siècle, jusqu’à maintenant. Ils sont classifiés en fonction des principales écoles qui ont joué un rôle prédominant en archéologie préhistorique depuis son origine, soit : l’évolutionnisme multilinéaire, l’école culturelle-historique, le processualisme, le néodarwinisme et le postprocessualisme. Les théories spécifiques (dites de « niveau mitoyen » ou « régionales ») qui ont été avancées par ces écoles sont présentées dans leur ordre chronologique, soit (principalement) : les théories de la dessiccation ou de l’oasis, des flancs de colline, de la périphérie, du stress démographique, du festin compétitif, de la révolution des symboles, etc. Ce mémoire pose enfin les jalons d’une théorie multifactorielle qui intègre ou synthétise les principaux facteurs qui ont pu influer sur la naissance de l’agriculture et sur la transition néolithique.

Importance du stress oxydant dans le diabète secondaire à la fibrose kystique

Introduction : La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mortelle qui touche principalement les poumons et l’appareil digestif. Elle est causée par des mutations sur le gène codant la protéine du CFTR, un canal chlore exprimé à la surface des organes à sécrétions exocrines. Les fonctions principales du CFTR sont les suivantes: 1) la régulation de l’homéostasie ionique des sécrétions; 2) le maintien de la fluidité des sécrétions et; 3) le transport du glutathion. Le dysfonctionnement de la protéine du CFTR rend les sécrétions visqueuses et épaisses, avec des phénomènes obstructifs qui sont responsables de l’apparition de fibrose au sein des divers organes. Dans le poumon, l’accumulation du mucus épais rend difficile l’élimination des bactéries inhalées, ces dernières établissent alors des cycles d’infection qui endommagent les tissus pulmonaires à travers des processus inflammatoires. Dans le tube digestif, le mucus épais entrave l’absorption d’une quantité suffisante d’éléments nutritifs incluant les principaux antioxydants. L’infection et l’inflammation des poumons favorisent l’apparition d’un stress oxydant qui détruit davantage le tissu pulmonaire. Le déficit en glutathion, probablement lié au dysfonctionnement de la proteine du CFTR, et la malabsorption des antioxydants favorisent l’augmentation du stress oxydant. Une augmentation du stress oxydant a été démontrée au cours du diabète et les produits dérivés du stress oxydant ont été mis en évidence dans la pathogenèse des complications associées au diabète. Une augmentation du stress oxydant a également été montrée durant la FK, mais sans pour autant expliquer la survenue du diabète secondaire à la FK dont la prévalence augmente sans cesse. Objectifs : Notre étude consiste à évaluer l’impact du stress oxydant dans les anomalies du métabolisme du glucose durant la FK, et à étudier son rôle dans les mécanismes de sécrétion d’insuline induite par le glucose. Pour ce faire, nous avons déterminé l’impact de la peroxydation lipidique sur la tolérance au glucose et la défense antioxydante globale, in vivo, chez des patients FK présentant une altération du métabolisme du glucose. De plus, nous avons évalué le rôle du stress oxydatif sur la synthèse et la sécrétion d’insuline, in vitro, dans les cellules pancréatiques βTC-tet. Résultats : Dans l’étude in vivo, nous avons démontré que l’intolérance au glucose et le diabète étaient associés à une augmentation de la peroxydation lipidique, traduite par la hausse des niveaux sanguins de 4-hydroxynonenal lié aux protéines (HNE-P). La défense antioxydante évaluée par la mesure du glutathion sanguin démontre que les niveaux de glutathion oxydé restent également élevés avec l’intolérance au glucose. Dans l’étude in vitro, nos résultats ont mis en évidence que l’exposition de la cellule βTC-tet au stress oxydant: 1) induit un processus de peroxydation lipidique; 2) augmente la sécrétion basale d’insuline; 3) diminue la réponse de la sécrétion d’insuline induite par le glucose; et 4) n’affecte que légèrement la synthèse de novo de l’insuline. Nous avons aussi démontré que les cellules pancréatiques βTC-tet résistaient au stress oxydant en augmentant leur synthèse en glutathion tandis que la présence d’un antioxydant exogène pouvait restaurer la fonction sécrétoire de ces cellules. Conclusion : Le stress oxydant affecte le fonctionnement de la cellule pancréatique β de plusieurs manières : 1) il inhibe le métabolisme du glucose dont les dérivés sont nécessaires à la sécrétion d’insuline; 2) il active la voie de signalisation impliquant les gènes pro-inflammatoires et; 3) il affecte l’intégrité membranaire en induisant le processus de peroxydation lipidique.

Effet de la N-acétylcystéine sur la dysfonction endothéliale des artères coronaires épicardiques associée à une hypertrophie ventriculaire gauche dans un modèle porcin

Effet positif de la N-acétylcystéine sur la dysfonction endothéliale des artères coronaires épicardiques associée à une hypertrophie ventriculaire gauche dans un modèle porcin A. A. HORN, M-C AUBIN, YF SHI, J-C TARDIF, M. CARRIER , L. P. PERRAULT INSTITUT DE CARDIOLOGIE DE MONTRÉAL, MONTRÉAL, CANADA, Objectif : Il a été démontré dans le laboratoire que dans notre modèle d’hypertrophie ventriculaire gauche, la dysfonction endothéliale est secondaire à une diminution de la biodisponibilité du NO, celle-ci étant causée par une augmentation du stress oxydant tel que démontré par Malo et al. (2003) et Aubin et al. (2006). Le but de la présente étude est d’étudier l’effet d’un traitement chronique de la N-acétylcystéine (NAC) (un antioxydant) sur la dysfonction endothéliale associée à une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Méthodologie: L’HVG a été induite par cerclage aortique (CA) chez vingt-et-un porcelets âgés de deux mois qui furent divisés aléatoirement en quatre groupes expérimentaux. Le groupe témoin (groupe 1) a été soumis à une thoracotomie antérolatérale gauche sans cerclage aortique (n=3). Le groupe 2 a été soumis à un cerclage aortique pour une période de 60 jours (n=6). Le groupe 3 a subi un cerclage aortique et a reçu un traitement oral de N-acétylcystéine de 1000 mg/jour per os pendant 60 jours commençant le jour de la chirurgie (n=6). Le groupe 4 a été soumis à un cerclage aortique et a reçu un traitement oral de N-acétylcystéine : 1000 mg/par jour pendant 30 jours commençant le jour 30 (post-chirurgie) (n=6). L’hypertrophie fut évaluée par échocardiographie. La réactivité vasculaire fut étudiée à l’aide de chambres d’organes par la construction des courbes concentration-réponse à la sérotonine (5-HT: relaxations induites par les récepteurs 5-HT1D, couplés aux protéines Gi) et à la bradykinine (BK: relaxations induites par les récepteurs B2, couplés aux protéines Gq). Les quantités de nitrites/nitrates et la production basale de GMPc ont été mesurées pour évaluer la fonction endothéliale. Le stress oxydant a été étudié en quantifiant les concentrations plasmatiques d’hydroperoxydes lipidiques et de glutathion réduit, ainsi que l’activité plasmatique des enzymes antioxydantes peroxydase du glutathion et dismutase du superoxyde. Résultats: Le rapport masse ventricule gauche/masse corporelle était significativement plus élevé pour le groupe 2 comparativement au groupe 1 (p<0,05) confirmant la présence d’une HVG. Le développement de l’HVG dans le groupe 3 a pu être prévenu par la NAC et sa progression fut atténuée dans le groupe 4 (p<0,05 versus groupe 2). La présence de la dysfonction endothéliale a été confirmée chez le groupe 2, tel qu’illustré par une diminution significative des relaxations maximales à la 5-HT et à la BK comparativement au groupe témoin. Le traitement à la NAC a significativement potentialisé les relaxations maximales (p<0,05) induites par la sérotonine et par la bradykinine, chez les deux groupes traités. Cette amélioration des relaxations dépendantes de l’endothélium peut être la conséquence d’une augmentation significative (p<0,05) de la biodisponibilité du monoxyde d’azote pour les cellules musculaires lisses, tel que suggéré par l’augmentation du ratio nitrites/nitrates et de la production basale de GMPc chez les groupes 3 et 4 comparativement au groupe 2. Cette augmentation du facteur relaxant peut résulter d’une augmentation de sa production par les cellules endothéliales ou d’une diminution de sa neutralisation par les espèces réactives oxygénées. De fait, les concentrations d’hydroperoxydes lipidiques étaient significativement inférieures (p<0,05) et associées à une augmentation des concentrations de l’antioxydant glutathion réduit et de l’activité de la peroxydase du glutathion chez les deux groupes traités par rapport au groupe 2. Conclusion: Le traitement à la NAC prévient le développement de la dysfonction endothéliale coronaire ainsi que l’HVG qui lui est associée.

TAR DNA-Binding protein 43 (TDP-43) regulates stress granule dynamics via differential regulation of G3BP and TIA-1

TDP-43 est une protéine multifonctionnelle possédant des rôles dans la transcription, l'épissage des pré-ARNm, la stabilité et le transport des ARNm. TDP-43 interagit avec d'autres hnRNP, incluant hnRNP A2, via son extrémité C-terminale. Plusieurs membres de la famille des hnRNP étant impliqués dans la réponse au stress cellulaire, alors nous avons émis l’hypothèse que TDP-43 pouvait y participer aussi. Nos résultats démontrent que TDP-43 et hnRNP A2 sont localisés au niveau des granules de stress, à la suite d’un stress oxydatif, d’un choc thermique, et lors de l’exposition à la thapsigargine. TDP-43 contribue à la fois à l'assemblage et au maintien des granules de stress en réponse au stress oxydatif. TDP-43 régule aussi de façon différentielle les composants clés des granules de stress, notamment TIA-1 et G3BP. L'agrégation contrôlée de TIA-1 est perturbée en l'absence de TDP-43. En outre, TDP-43 régule le niveau d`ARNm de G3BP, un facteur de granule de stress de nucléation. La mutation associée à la sclérose latérale amyotrophique, TDP-43R361S, compromet la formation de granules de stress. Ainsi, la fonction cellulaire de TDP-43 s'étend au-delà de l’épissage; TDP-43 est aussi un composant de la réponse cellulaire au stress central et un acteur actif dans le stockage des ARNs.

Identification et caractérisation de facteurs impliqués dans la réplication et la stabilité des génomes des organelles de plantes

Comparativement au génome contenu dans le noyau de la cellule de plante, nos connaissances des génomes des deux organelles de cette cellule, soit le plastide et la mitochondrie, sont encore très limitées. En effet, un nombre très restreint de facteurs impliqués dans la réplication et la réparation de l’ADN de ces compartiments ont été identifiés à ce jour. Au cours de notre étude, nous avons démontré l’implication de la famille de protéines Whirly dans le maintien de la stabilité des génomes des organelles. Des plantes mutantes pour des gènes Whirly chez Arabidopsis thaliana et Zea mays montrent en effet une augmentation du nombre de molécules d’ADN réarrangées dans les plastides. Ces nouvelles molécules sont le résultat d’une forme de recombinaison illégitime nommée microhomology-mediated break-induced replication qui, en temps normal, se produit rarement dans le plastide. Chez un mutant d’Arabidopsis ne possédant plus de protéines Whirly dans les plastides, ces molécules d’ADN peuvent même être amplifiées jusqu’à cinquante fois par rapport au niveau de l’ADN sauvage et causer un phénotype de variégation. L’étude des mutants des gènes Whirly a mené à la mise au point d’un test de sensibilité à un antibiotique, la ciprofloxacine, qui cause des bris double brin spécifiquement au niveau de l’ADN des organelles. Le mutant d’Arabidopsis ne contenant plus de protéines Whirly dans les plastides est plus sensible à ce stress que la plante sauvage. L’agent chimique induit en effet une augmentation du nombre de réarrangements dans le génome du plastide. Bien qu’un autre mutant ne possédant plus de protéines Whirly dans les mitochondries ne soit pas plus sensible à la ciprofloxacine, on retrouve néanmoins plus de réarrangements dans son ADN mitochondrial que dans celui de la plante sauvage. Ces résultats suggèrent donc une implication pour les protéines Whirly dans la réparation des bris double brin de l’ADN des organelles de plantes. Notre étude de la stabilité des génomes des organelles a ensuite conduit à la famille des protéines homologues des polymérases de l’ADN de type I bactérienne. Plusieurs groupes ont en effet suggéré que ces enzymes étaient responsables de la synthèse de l’ADN dans les plastides et les mitochondries. Nous avons apporté la preuve génétique de ce lien grâce à des mutants des deux gènes PolI d’Arabidopsis, qui encodent des protéines hautement similaires. La mutation simultanée des deux gènes est létale et les simples mutants possèdent moins d’ADN dans les organelles des plantes en bas âge, confirmant leur implication dans la réplication de l’ADN. De plus, les mutants du gène PolIB, mais non ceux de PolIA, sont hypersensibles à la ciprofloxacine, suggérant une fonction dans la réparation des bris de l’ADN. En accord avec ce résultat, la mutation combinée du gène PolIB et des gènes des protéines Whirly du plastide produit des plantes avec un phénotype très sévère. En définitive, l’identification de deux nouveaux facteurs impliqués dans le métabolisme de l’ADN des organelles nous permet de proposer un modèle simple pour le maintien de ces deux génomes.

Le "métier" de parent : au-delà des compétences et des performances

Les livres et programmes sur la petite-enfance se multiplient et, de plus en plus, l’accent est mis autant par les experts que l’État sur les premières années de la vie de l’enfant. Le regard semble davantage posé sur les compétences des parents pour privilégier le développement cognitif et moteur de leur progéniture, avec l’objectif de pouvoir éviter à cette dernière des trajectoires considérées comme « déviantes ». Ce regard atteint cependant différemment les parents d’une même société. Alors qu’il s’adresse à un groupe restreint de parents ne stimulant peut-être pas assez leurs enfants de la manière promulguée par l’État, certains auteurs mettent de l’avant une tendance d’autres parents à surstimuler leur enfant (Corwin, 2006; Guthrie et Matthews, 2002; Duclos, 2006; Proulx, 2004; Elkind, 1983; Honoré, 2008; Rosenfeld et Wise, 2000). Pour d’autres encore, cette injonction de « produire » un enfant « compétent » s’ajoute à des stress déjà présents tels que la pauvreté ou la pression au travail. La tendance à surstimuler, surprogrammer ou surautonomiser les enfants dans le but de « produire » des enfants « compétents » est qualifiée d’hyper-parentage, de parentage excessif ou de surparentage et n’est pas sans rappeler la course à la performance étudiée pour les adultes par Ehrenberg (2001[1991]) ou de Gaulejac (2005). En suivant ce dernier auteur ou Perrenoud (2008), pour qui la tendance à gérer la famille comme une entreprise proviendrait d’une « contagion » du monde du travail, cette recherche porte sur le lien entre la manière dont les parents envisagent le cheminement de leur enfant et leur propre expérience de travail, en comparaison avec les discours des experts et de l’État.

Stress oxydatif cérébrovasculaire et rupture de la barrière hémato-encéphalique dans le syndrome de Wernicke-Korsakoff expérimental

Le syndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK) est un désordre neuropsychiatrique causé par la déficience en thiamine (DT). Dans la DT expérimentale comme dans le SWK, on observe une mort neuronale et des hémorragies dans certaines régions précises du diencéphale et du tronc cérébral. Les lésions diencéphaliques du SWK sont particulièrement sévères et entraînent souvent des séquelles amnésiques permanentes. Le lien entre la dysfonction métabolique induite par la DT et la mort neuronale n’est pas connu. Des rapports précédents ont démontré que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) était altérée et ce, précédant l’apparition du dommage neuronal, suggérant un rôle critique de la dysfonction vasculaire. Les jonctions serrées (JS) interendothéliales, la base anatomique de la BHE, constituent un réseau moléculaire incluant l’occludin et les zonula occludens (ZOs). Cette thèse démontre une perte d’expression et une altération de la morphologie de ces protéines en relation avec la dysfonction de la BHE dans le thalamus de souris déficientes en thiamine, fournissant une explication pour la présence d’hémorragies. Le stress oxydatif peut entraîner des dommages directs aux protéines des JS et interférer avec leurs mécanismes de régulation. De plus, l’oxyde nitrique (NO) peut induire la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) impliquée dans la dégradation de ces protéines. L’endothélium vasculaire cérébral (EVC) semble être une source importante de NO dans la DT, l’expression de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) étant sélectivement induite dans les régions vulnérables. Le NO peut réagir avec les espèces réactives oxygénées et former du peroxynitrite, entraînant un stress oxydatif/nitrosatif endothélial. Les résultats présentés démontrent que la délétion du gène de eNOS prévient le stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, l’extravasation des immunoglobulins G (IgGs) et l’altération de l’occludin et des ZOs dans le thalamus de souris déficientes en thiamine. De plus, cette délétion prévient l’induction de l’expression de MMP-9 dans l’EVC. Des résultats similaires ont été obtenus avec l’antioxydant N-acétylcystéine (NAC). Les mécanismes précis par lesquels les espèces réactives altèrent les protéines des JS sont inconnus. Caveolin-1, une composante majeure du caveolæ de l’EVC, est impliquée dans la régulation de l’expression des protéines des JS, et celle-ci est modulée par le stress oxydatif/nitrosatif; l’altération de l’expression de caveolin-1 a été récemment associée à la rupture de la BHE. Les résultats présentés démontrent que l’expression de caveolin-1 est sélectivement altérée dans l’EVC du thalamus de souris déficientes en thiamine, coïcidant avec la rupture de la BHE, et démontrent que la normalisation de l’expression de caveolin-1 par le NAC est associée avec l’atténuation du dommage à la BHE. Pris ensemble, ces résultats démontrent un rôle central du stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, particulièrement celui provenant de eNOS, dans l’altération des JS de la BHE via des dommages directs et via l’induction de MMP-9 et de caveolin-1. Cette rupture de la BHE contribue par conséquent à la mort neuronale dans le thalamus, puisque la prévention des altérations cérébrovasculaires par la délétion du gène de eNOS et le NAC atténue significativement la mort neuronale. L’administration précoce d’antioxydants en combinaison avec la thiamine devrait donc être une considération importante pour le traitement du SWK.

L’assistance médicalisée pour mourir demandée dans le cadre des soins de fin de vie : enjeux d’une éthique réflexive et critique pour l’humanisation de la mort

Par une approche analytique, cette étude en éthique clinique a examiné la problématique de la demande d’assistance médicalisée pour mourir formulée dans le cadre des soins de fin de vie. Partant du fait que cette demande sollicite les soignants dans leur savoir et leur savoir-faire, surtout dans leur savoir-être, cette étude rend d’abord compte d’un fait : bon gré mal gré l’interdit de l’euthanasie par la loi et la déontologie médicale, ainsi que le débat contradictoire à son sujet qui dure déjà voici quelques décennies, il arrive de temps à autres que les soignants œuvrant en soins de fin de vie, soient confrontés à une demande d’assistance médicalisée pour mourir. Cette demande qui émane de certaines personnes en fin de vie et / ou de leurs proches, est souvent source de malaise pour les soignants à l’endroit de qui elle crée des défis majeurs et fait naître des dilemmes éthiques importants. Plus particulièrement, cette demande interroge toujours la finalité même des soins de fin de vie : est-ce que l’aide pour mourir fait partie de ces soins ? En réponse à cette question difficile, cette démarche réflexive de soignant chercheur en éthique montre qu’il est difficile de donner une réponse binaire en forme de oui / non ; il est difficile de donner une réponse d’application universalisable, et de définir une généralisable conduite à tenir devant une telle demande, car chaque cas est singulier et unique à son genre. Cette étude montre prioritairement que l’humanisation de la mort est à la fois un enjeu éthique important et un défi majeur pour notre société où la vie des individus est médicalisée de la naissance à la mort. En conséquence, parce que la demande d’assistance médicalisée pour mourir sollicite les soignants dans leur savoir et leur savoir-faire, cette étude montre toute l’importance de la réflexivité et de la créativité que doivent développer les soignants pour apporter une réponse constructive à chaque demande : une réponse humanisant le mourir et la mort elle-même, c’est-à-dire une réponse qui soit, sur le plan éthique, raisonnable et cohérente, une réponse qui soit sur le plan humain, porteuse de sens. D’où, outre l’axiologie, cette démarche réflexive montre que l’interdisciplinarité, la sémantique, l’herméneutique et les grilles d’analyse en éthique, constituent des outils réflexifs efficaces pouvant mieux aider les soignants dans leur démarche. Sur quelles bases éthiques, les soignants doivent-ils examiner une demande d’assistance médicalisée pour mourir, demande qui se présente toujours sous la forme d’un dilemme éthique? Cette question renvoie entre autre au fait que cette demande sollicite profondément les soignants dans leur savoir-être en relation des soins de fin de vie. Aussi bonnes les unes que les autres, qu’on soit pour ou contre l’euthanasie, plusieurs stratégies et méthodes d’analyse sont proposées aux soignants pour la résolution des conflits des valeurs et des dilemmes éthiques. Mais, ce n’est pas sur cette voie-là que cette étude invite les soignants. C’est plutôt par leur réflexivité et leur créativité, enrichies principalement par leur humanisme, leur expérience de vie, leur intuition, et secondairement par les différentes méthodes d’analyse, que selon chaque contexte, les soignants par le souci permanent de bien faire qui les caractérisent, trouveront toujours par eux-mêmes ce qui convient de faire dans l’ici et maintenant de chaque demande. C’est pourquoi, devant une demande d’assistance médicalisée pour mourir qui leur est adressée dans le cadre des soins de fin de vie, cette démarche éthique invite donc les soignants à être « des cliniciens créatifs, des praticiens réflexifs» . C’est pour cette raison, sur le plan proprement dit de la réflexion éthique, cette étude fait apparaître les repères de l’éthique humaniste de fin de vie comme bases axiologiques sur lesquels les soignants peuvent construire une démarche crédible pour répondre au mieux à cette demande. L’éthique humaniste de fin de vie située dans le sillage de l’humanisme médical , où l’humain précède le médical, renvoie au fait qu’en soins de fin de vie où émerge une demande d’aide à la mort, entre le demandeur de cette aide et le soignant, tout doit être basé sur une confiante relation d’homme à homme, même si du côté du soignant, son savoir être dans cette relation est aussi enrichi par sa compétence, ses connaissances et son expérience ou son savoir-faire. Basée sur l’humanité du soignant dans la démarche de soins, l’éthique humaniste de fin de vie en tant que pratique réflexive émerge de la créativité éthique du soignant lui-même et de l’équipe autour de lui ; et cette éthique se situe entre interrogation et transgression, et se définit comme une éthique « du vide-de-sens-à-remplir » dans un profond souci humain de bien faire. Car, exclue l’indifférence à la demande de l’assistance médicalisée pour mourir, son acceptation ou son refus par le soignant, doit porter sur l’humanisation de la mort. Cette dernière étant fondamentalement définie par rapport à ce qui déshumanise la fin de vie.

Rôle et localisation intraspinale du récepteur B1 des kinines dans la douleur neuropathique

Le récepteur B1 des kinines (RB1) joue un rôle important dans l'inflammation et la nociception. Les sites de liaison du RB1 sont augmentés dans la moelle épinière et le ganglion de la racine dorsale (GRD) chez le rat après la ligature partielle du nerf sciatique (LPNS). Dans ce modèle classique de douleur neuropathique, le traitement aigu avec des antagonistes sélectifs du RB1 renverse l'hyperalgésie thermique mais non pas l’allodynie. Cette étude vise à définir dans ce modèle de LPNS: 1- les effets de traitements aigu et chronique avec des antagonistes du RB1 sur l’hyperalgésie thermique et les allodynies tactile et au froid; 2- la contribution du TRPV1 et du stress oxydatif dans la composante de la douleur neuropathique associée au RB1; 3- l’expression du RB1 au niveau de la moelle épinière lombaire, le GRD et le nerf sciatique par RT-PCR quantitatif (Reverse transcriptase-polymerase chain reaction); 4- la localisation cellulaire du RB1 dans la moelle épinière lombaire par microscopie confocale. L’hyperalgésie thermique et les allodynies tactile et au froid ont été mesurées par le réflexe de retrait de la patte arrière après l’application à la surface plantaire d’une source radiante de chaleur (méthode Hargreaves), de filaments de Von Frey et d’une goutte d’acétone qui produit une sensation de froid par évaporation. Nous avons montré, dans un premier temps, que l'hyperalgésie thermique et les allodynies tactile et au froid sont renversées par un traitement chronique avec l’antagoniste du RB1, SSR240612, administré par gavage à raison de 10 mg /kg/jr entre le 15 e et le 20 e jour après la ligature du nerf sciatique et par un traitement antioxydant, la N-acétyl-L-cystéine, administrée par gavage à la dose de 1g/kg/jr, 4jours précédant la ligature et pendant les 2 semaines après la ligature. Un traitement aigu avec le ii SSR240612 (10 mg/kg) ou avec un antagoniste du RB1 qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, le R-954 (2mg/kg, s.c.), n’a bloqué que l’hyperalgésie thermique. Dans un second temps, l’antagoniste du TRPV1, le SB366791, administré à raison de 1 mg/kg/jr par voie sous-cutanée du j-1 au j-14 a renversé l’allodynie tactile et l’hyperalgésie thermique. De plus, nous avons noté deux semaines après la LPNS, des augmentations significatives des niveaux d'ARNm du RB1 dans la moelle épinière lombaire, le nerf sciatique et le GRD du côté ipsilatéral à la ligature. Ces augmentations ont été renversées par le traitement avec la N-acétyl-L-cystéine et l’antagoniste du TRPV1. Le RB1 a été localisé au niveau des fibres de type C avec le marquage au CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) et au niveau de la microglie utilisant le marquage au Iba-1 dans la moelle épinière lombaire des rats ayant subi une LPNS, 2 semaines plus tôt. Au terme de cette étude, nous avons suggéré que la surexpression du RB1 sur les fibres de type C contribuerait à l’hyperalgésie thermique alors que le RB1 sur la microglie dans la moelle épinière contribuerait aux allodynies tactile et au froid dans le modèle LPNS chez le rat. Le stress oxydatif pourrait être impliqué dans l’induction du RB1. Bien que le rôle du TRPV1 semble plutôt limité à la douleur thermique, il pourrait cependant agir via le RB1 sur les fibres de type C.

Rôle du stress oxydant en période néonatale dans l'hypertension artérielle et la dysfonction vasculaire et métabolique de l'adulte

Thèse réalisée dans le cadre d'une cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université d'Auvergne en France

Vulnérabilité cardiaque au stress au cours du remodelage ventriculaire pathologique : rôle de la mitochondrie et du pore de perméabilité transitionnelle (PTP)

L’objectif central de cette thèse de Doctorat était d’investiguer les dysfonctions mitochondriales qui surviennent précocement au cours de la phase compensée du remodelage ventriculaire pathologique et qui pourraient jouer un rôle causal dans la progression vers l’insuffisance cardiaque. Nos travaux antérieurs, réalisés à l’aide d’un modèle de surcharge volumique chronique induite par une fistule aorto-cavale (ACF) chez le Rat WKHA, ont montré qu’au cours du remodelage ventriculaire, les mitochondries développaient une vulnérabilité à l’ouverture du pore de perméabilité transitionnelle (PTP : un élément clé de la signalisation de la mort cellulaire) [1]. Ceci était observable au stade compensé du remodelage en absence des dysfonctions mitochondriales majeures typiquement observées dans le cœur insuffisant. Ces résultats nous ont amenés à suggérer que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP pourrait constituer un mécanisme précoce favorisant la progression de la cardiopathie. Dans l’étude 1 de cette thèse, nous avons tenté de tester cette hypothèse en induisant une ACF chez deux souches de rats affichant de très nettes différences au niveau de la propension à développer l’insuffisance cardiaque : les souches WKHA et Sprague Dawley (SD). Nos études in vitro sur organelles isolées et in situ sur l’organe entier ont permis de confirmer que, dans le cœur ACF, les mitochondries développent une vulnérabilité à l’ouverture du PTP et à l’activation de la voie mitochondriale de la mort cellulaire lorsqu’exposées à des stress pertinents à la pathologie (surcharge calcique, ischémie-reperfusion [I-R]). Cependant, bien que comparativement aux animaux WKHA, les animaux SD démontraient un remodelage ventriculaire plus rapide et prononcé et une progression précoce vers l’insuffisance cardiaque, aucune différence n’était observable entre les deux groupes au niveau des dysfonctions mitochondriales, suggérant quelles ne sont pas à l’origine de la progression plus rapide de la pathologie chez la souche SD, à tout le moins en réponse à la surcharge volumique. Nous avons par la suite déterminé, à l’aide des mêmes approches expérimentales, si cette vulnérabilité mitochondriale était observable dans une cardiopathie d’étiologie différente, plus spécifiquement celle qui est associée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), une maladie génétique causée par une mutation de la protéine dystrophine. Nos études menées (études 2-4) sur de jeunes souris mdx (le modèle murin de la DMD) exemptes de tout signe clinique de cardiopathie n’ont révélé aucune différence au niveau des fonctions mitochondriales de base. Cependant, tout comme dans le modèle d’ACF, les mitochondries dans le cœur de souris mdx étaient significativement plus vulnérables à l’ouverture du PTP lorsque soumises à une I-R (étude 2). Par ailleurs, nous avons démontré que l’administration aiguë de sildénafil aux souris mdx induisait une abolition de l’ouverture du PTP et de ses conséquences signalétiques, une diminution marquée du dommage tissulaire et une meilleure récupération fonctionnelle à la suite de l’I-R (étude 3). Nous avons ensuite testé chez la souris mdx l’administration aiguë de SS31, un peptide anti-oxydant ciblé aux mitochondries, cependant aucun effet protecteur n’a été observé, suggérant que le tamponnement des radicaux libres est d’une utilité limitée si les perturbations de l’homéostasie calcique typiques à cette pathologie ne sont pas traitées simultanément (étude 4). Globalement, les travaux effectués au cours de cette thèse démontrent que la vulnérabilité à l’ouverture du PTP constitue une dysfonction précoce et commune qui survient au cours de remodelages ventriculaires pathologiques d’étiologies différentes. Par ailleurs, ces travaux suggèrent des stratégies d’intervention pharmacologiques ciblant ce processus, dont l’efficacité pour la prévention de l’insuffisance cardiaque demande à être établie.

Les déterminants de la santé des personnes exposées à des crises majeures : le cas des déplacés internes au Burundi

PROBLÉMATIQUE La violence collective, à travers les guerres civiles et autres conflits politiques violents, constitue un lourd fardeau pour la santé publique. Plus de la moitié des décès causés par l’ensemble des conflits dans le monde entier se trouvent en Afrique. L’une des conséquences est le déplacement massif des populations qui se réfugient vers l’extérieur du pays, mais aussi de plus en plus à l’intérieur des frontières nationales. Ceux qui ne traversent pas sont appelés déplacés internes. Leur état de santé est au moins aussi vulnérable que celui de réfugiés, mais est très peu documenté. De 1993 à 2005, le Burundi a plongé dans une crise politico-sociale sans précédent. En 2001, environ 10 % de la population vivaient dans des camps de déplacés. OBJECTIF Documenter l’état de santé des personnes déplacées par la guerre au Burundi et identifier ses déterminants. CADRE CONCEPTUEL Le cadre conceptuel est basé sur la modélisation de l’association entre les événements traumatiques, les facteurs de l’environnement post-traumatique et l’état de santé des déplacés internes burundais. MÉTHODE Une enquête transversale a été menée dans deux camps de déplacés au Burundi. Les données ont été obtenues de façon rétrospective sur l’exposition aux événements traumatiques et de manière transversale pour l’état de santé et les facteurs de l’environnement post-traumatique. Les participants ont été interrogés sur les événements traumatiques vécus personnellement ou par leurs proches selon une courte échelle élaborée à cet effet. De même, les facteurs de l’environnement post-traumatique ont été documentés. Pour la mesure de l’état de santé, un questionnaire comportant certains des 17 items du profil de santé de Duke a été utilisé. Deux traductions ont été réalisées et plusieurs items ont été adaptés. RÉSULTATS Les événements traumatiques vécus par les déplacés internes burundais sont négativement associés à l’état de santé physique, à l’état de santé sociale, à l’état de santé perçu et, positivement, avec l’incapacité. De même, plusieurs facteurs de l’environnement post-traumatique sont associés à l’état de santé. Par contre, certaines associations sont à interpréter selon leurs interactions avec les événements traumatiques. Celles-ci agissent parfois comme modificateurs d’effet, en amortissant ou en amplifiant le lien associatif initial entre certains événements traumatiques et l’état de santé des déplacés. CONCLUSION : Les résultats font ressortir un effet différentiel associé d’une part aux événements traumatiques vécus précédemment et d’autre part, en interaction avec ces derniers, à l’environnement post-traumatique. Notre thèse en arrive à la conclusion que les facteurs de l’environnement post-traumatique constituent des déterminants importants de l’état de santé des déplacés de guerre.

Genome wide search for genetic determinants of habitual alcohol, tobacco and coffee use, obesity-related traits, response to mental and physical stress and hemodynamic traits

Les habitudes de consommation de substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits cardiovasculaires associés seraient en partie reliés aux mêmes facteurs génétiques. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons effectué, chez 119 familles multi-générationnelles québécoises de la région du Saguenay-Lac-St-Jean, des études d’association et de liaison pangénomiques pour les composantes génétiques : de la consommation usuelle d’alcool, de tabac et de café, de la réponse au stress physique et psychologique, des traits anthropométriques reliés à l’obésité, ainsi que des mesures du rythme cardiaque (RC) et de la pression artérielle (PA). 58000 SNPs et 437 marqueurs microsatellites ont été utilisés et l’annotation fonctionnelle des gènes candidats identifiés a ensuite été réalisée. Nous avons détecté des corrélations phénotypiques significatives entre les substances psychoactives, le stress, l’obésité et les traits hémodynamiques. Par exemple, les consommateurs d’alcool et de tabac ont montré un RC significativement diminué en réponse au stress psychologique. De plus, les consommateurs de tabac avaient des PA plus basses que les non-consommateurs. Aussi, les hypertendus présentaient des RC et PA systoliques accrus en réponse au stress psychologique et un indice de masse corporelle (IMC) élevé, comparativement aux normotendus. D’autre part, l’utilisation de tabac augmenterait les taux corporels d’épinéphrine, et des niveaux élevés d’épinéphrine ont été associés à des IMC diminués. Ainsi, en accord avec les corrélations inter-phénotypiques, nous avons identifié plusieurs gènes associés/liés à la consommation de substances psychoactives, à la réponse au stress physique et psychologique, aux traits reliés à l’obésité et aux traits hémodynamiques incluant CAMK4, CNTN4, DLG2, DAG1, FHIT, GRID2, ITPR2, NOVA1, NRG3 et PRKCE. Ces gènes codent pour des protéines constituant un réseau d’interactions, impliquées dans la plasticité synaptique, et hautement exprimées dans le cerveau et ses tissus associés. De plus, l’analyse des sentiers de signalisation pour les gènes identifiés (P = 0,03) a révélé une induction de mécanismes de Potentialisation à Long Terme. Les variations des traits étudiés seraient en grande partie liées au sexe et au statut d’hypertension. Pour la consommation de tabac, nous avons noté que le degré et le sens des corrélations avec l’obésité, les traits hémodynamiques et le stress sont spécifiques au sexe et à la pression artérielle. Par exemple, si des variations ont été détectées entre les hommes fumeurs et non-fumeurs (anciens et jamais), aucune différence n’a été observée chez les femmes. Nous avons aussi identifié de nombreux traits reliés à l’obésité dont la corrélation avec la consommation de tabac apparaît essentiellement plus liée à des facteurs génétiques qu’au fait de fumer en lui-même. Pour le sexe et l’hypertension, des différences dans l’héritabilité de nombreux traits ont également été observées. En effet, des analyses génétiques sur des sous-groupes spécifiques ont révélé des gènes additionnels partageant des fonctions synaptiques : CAMK4, CNTN5, DNM3, KCNAB1 (spécifique à l’hypertension), CNTN4, DNM3, FHIT, ITPR1 and NRXN3 (spécifique au sexe). Ces gènes codent pour des protéines interagissant avec les protéines de gènes détectés dans l’analyse générale. De plus, pour les gènes des sous-groupes, les résultats des analyses des sentiers de signalisation et des profils d’expression des gènes ont montré des caractéristiques similaires à celles de l’analyse générale. La convergence substantielle entre les déterminants génétiques des substances psychoactives, du stress, de l’obésité et des traits hémodynamiques soutiennent la notion selon laquelle les variations génétiques des voies de plasticité synaptique constitueraient une interface commune avec les différences génétiques liées au sexe et à l’hypertension. Nous pensons, également, que la plasticité synaptique interviendrait dans de nombreux phénotypes complexes influencés par le mode de vie. En définitive, ces résultats indiquent que des approches basées sur des sous-groupes et des réseaux amélioreraient la compréhension de la nature polygénique des phénotypes complexes, et des processus moléculaires communs qui les définissent.

Pharmacologie des variations de débit sanguin oculaires chez le rat au moyen de la débitmétrie au laser par effet Doppler

La débitmétrie au laser à effet Doppler (LDF) constitue une méthode prometteuse et non-invasive pour l'étude du débit sanguin local dans l'œil. Cette technique est basée sur un changement de fréquence subi par la lumière lors du mouvement des globules rouges dans les vaisseaux. Une nouvelle sonde LDF a été testée pour sa sensibilité à évaluer la circulation rétinienne/choroïdienne sous des conditions hypercapniques et en présence de diverses substances vasoactives ou suivant la photocoagulation des artères rétiniennes chez le rat. Après dilatation pupillaire, la sonde LDF a été placée en contact avec la cornée de rats anesthésiés et parallèle à l'axe optique. L'hypercapnie a été provoquée par inhalation de CO2 (8% dans de l'air médical), alors que les agents pharmacologiques ont été injectés de façon intravitréenne. La contribution relative à la circulation choroïdienne a été évaluée à la suite de la photocoagulation des artères rétiniennes. Le débit sanguin s'est trouvé significativement augmenté à la suite de l'hypercanie (19%), de l'adénosine (14%) ou du nitroprusside de sodium (16%) comparativement au niveau de base, alors que l'endothéline-1 a provoqué une baisse du débit sanguin (11%). La photocoagulation des artères rétiniennes a significativement diminué le débit sanguin (33%). Des mesures en conditions pathologiques ont ensuite été obtenues après l'injection intravitréenne d'un agoniste sélectif du récepteur B1 (RB1). Ce récepteur des kinines est surexprimé dans la rétine des rats rendus diabétiques avec la streptozotocine (STZ) en réponse à l'hyperglycémie et au stress oxydatif. Les résultats ont montré que le RB1 est surexprimé dans la rétine chez les rats diabétiques-STZ à 4 jours et 6 semaines. À ces moments, le débit sanguin rétinien/choroïdien a été significativement augmenté (15 et 18 %) après l'injection de l'agoniste, suggérant un effet vasodilatateur des RB1 dans l'œil diabétique. Bien que la circulation choroïdienne contribue probablement au signal LDF, les résultats démontrent que le LDF représente une technique efficace et non-invasive pour l'étude de la microcirculation rétinienne in-vivo en continu. Cette méthode peut donc être utilisée pour évaluer de façon répétée les réponses du débit sanguin pendant des modifications métaboliques ou pharmacologiques dans des modèles animaux de maladies oculaires.