Cholinergic enhancement of perceptual learning : behavioral, physiological, and neuro-pharmacological study in the rat primary visual cortex

Les cortices sensoriels sont des régions cérébrales essentielles pour la perception. En particulier, le cortex visuel traite l’information visuelle en provenance de la rétine qui transite par le thalamus. Les neurones sont les unités fonctionnelles qui transforment l'information sensorielle en signaux électriques, la transfèrent vers le cortex et l'intègrent. Les neurones du cortex visuel sont spécialisés et analysent différents aspects des stimuli visuels. La force des connections entre les neurones peut être modulée par la persistance de l'activité pré-synaptique et induit une augmentation ou une diminution du signal post-synaptique à long terme. Ces modifications de la connectivité synaptique peuvent induire la réorganisation de la carte corticale, c’est à dire la représentation de ce stimulus et la puissance de son traitement cortical. Cette réorganisation est connue sous le nom de plasticité corticale. Elle est particulièrement active durant la période de développement, mais elle s’observe aussi chez l’adulte, par exemple durant l’apprentissage. Le neurotransmetteur acétylcholine (ACh) est impliqué dans de nombreuses fonctions cognitives telles que l’apprentissage ou l’attention et il est important pour la plasticité corticale. En particulier, les récepteurs nicotiniques et muscariniques du sous-type M1 et M2 sont les récepteurs cholinergiques impliqués dans l’induction de la plasticité corticale. L’objectif principal de la présente thèse est de déterminer les mécanismes de plasticité corticale induits par la stimulation du système cholinergique au niveau du télencéphale basal et de définir les effets sur l’amélioration de la perception sensorielle. Afin d’induire la plasticité corticale, j’ai jumelé des stimulations visuelles à des injections intracorticales d’agoniste cholinergique (carbachol) ou à une stimulation du télencéphale basal (neurones cholinergiques qui innervent le cortex visuel primaire). J'ai analysé les potentiels évoqués visuels (PEVs) dans le cortex visuel primaire des rats pendant 4 à 8 heures après le couplage. Afin de préciser l’action de l’ACh sur l’activité des PEVs dans V1, j’ai injecté individuellement l’antagoniste des récepteurs muscariniques, nicotiniques, α7 ou NMDA avant l’infusion de carbachol. La stimulation du système cholinergique jumelée avec une stimulation visuelle augmente l’amplitude des PEVs durant plus de 8h. Le blocage des récepteurs muscarinique, nicotinique et NMDA abolit complètement cette amélioration, tandis que l’inhibition des récepteurs α7 a induit une augmentation instantanée des PEVs. Ces résultats suggèrent que l'ACh facilite à long terme la réponse aux stimuli visuels et que cette facilitation implique les récepteurs nicotiniques, muscariniques et une interaction avec les récepteur NMDA dans le cortex visuel. Ces mécanismes sont semblables à la potentiation à long-terme, évènement physiologique lié à l’apprentissage. L’étape suivante était d’évaluer si l’effet de l’amplification cholinergique de l’entrée de l’information visuelle résultait non seulement en une modification de l’activité corticale mais aussi de la perception visuelle. J’ai donc mesuré l’amélioration de l’acuité visuelle de rats adultes éveillés exposés durant 10 minutes par jour pendant deux semaines à un stimulus visuel de type «réseau sinusoïdal» couplé à une stimulation électrique du télencéphale basal. L’acuité visuelle a été mesurée avant et après le couplage des stimulations visuelle et cholinergique à l’aide d’une tâche de discrimination visuelle. L’acuité visuelle du rat pour le stimulus d’entrainement a été augmentée après la période d’entrainement. L’augmentation de l’acuité visuelle n’a pas été observée lorsque la stimulation visuelle seule ou celle du télencéphale basal seul, ni lorsque les fibres cholinergiques ont été lésées avant la stimulation visuelle. Une augmentation à long terme de la réactivité corticale du cortex visuel primaire des neurones pyramidaux et des interneurones GABAergiques a été montrée par l’immunoréactivité au c-Fos. Ainsi, lorsque couplé à un entrainement visuel, le système cholinergique améliore les performances visuelles pour l’orientation et ce probablement par l’optimisation du processus d’attention et de plasticité corticale dans l’aire V1. Afin d’étudier les mécanismes pharmacologiques impliqués dans l’amélioration de la perception visuelle, j’ai comparé les PEVs avant et après le couplage de la stimulation visuelle/cholinergique en présence d’agonistes/antagonistes sélectifs. Les injections intracorticales des différents agents pharmacologiques pendant le couplage ont montré que les récepteurs nicotiniques et M1 muscariniques amplifient la réponse corticale tandis que les récepteurs M2 muscariniques inhibent les neurones GABAergiques induisant un effet excitateur. L’infusion d’antagoniste du GABA corrobore l’hypothèse que le système inhibiteur est essentiel pour induire la plasticité corticale. Ces résultats démontrent que l’entrainement visuel jumelé avec la stimulation cholinergique améliore la plasticité corticale et qu’elle est contrôlée par les récepteurs nicotinique et muscariniques M1 et M2. Mes résultats suggèrent que le système cholinergique est un système neuromodulateur qui peut améliorer la perception sensorielle lors d’un apprentissage perceptuel. Les mécanismes d’amélioration perceptuelle induits par l’acétylcholine sont liés aux processus d’attention, de potentialisation à long-terme et de modulation de la balance d’influx excitateur/inhibiteur. En particulier, le couplage de l’activité cholinergique avec une stimulation visuelle augmente le ratio de signal / bruit et ainsi la détection de cibles. L’augmentation de la concentration cholinergique corticale potentialise l’afférence thalamocorticale, ce qui facilite le traitement d’un nouveau stimulus et diminue la signalisation cortico-corticale minimisant ainsi la modulation latérale. Ceci est contrôlé par différents sous-types de récepteurs cholinergiques situés sur les neurones GABAergiques ou glutamatergiques des différentes couches corticales. La présente thèse montre qu’une stimulation électrique dans le télencéphale basal a un effet similaire à l’infusion d’agoniste cholinergique et qu’un couplage de stimulations visuelle et cholinergique induit la plasticité corticale. Ce jumelage répété de stimulations visuelle/cholinergique augmente la capacité de discrimination visuelle et améliore la perception. Cette amélioration est corrélée à une amplification de l’activité neuronale démontrée par immunocytochimie du c-Fos. L’immunocytochimie montre aussi une différence entre l’activité des neurones glutamatergiques et GABAergiques dans les différentes couches corticales. L’injection pharmacologique pendant la stimulation visuelle/cholinergique suggère que les récepteurs nicotiniques, muscariniques M1 peuvent amplifier la réponse excitatrice tandis que les récepteurs M2 contrôlent l’activation GABAergique. Ainsi, le système cholinergique activé au cours du processus visuel induit des mécanismes de plasticité corticale et peut ainsi améliorer la capacité perceptive. De meilleures connaissances sur ces actions ouvrent la possibilité d’accélérer la restauration des fonctions visuelles lors d’un déficit ou d’amplifier la fonction cognitive.

Le développement visuel et cognitif chez les enfants nés à terme ou prématurément

Au cours des 25 dernières années, les recherches sur le développement visuel chez l’humain à l’aide de l’électrophysiologie cérébrale et des potentiels évoqués visuels (PEV) ont permis d’explorer plusieurs fonctions associées au cortex visuel. Néanmoins, le développement de certaines d’entre elles (p. ex. segmentation des textures), tout comme les effets de la prématurité sur celles-ci, sont des aspects qui nécessitent d’être davantage étudiés. Par ailleurs, compte tenu de l’importance de la vision dans le développement de certaines fonctions cognitives (p. ex. lecture, visuomotricité), de plus en plus de recherches s’intéressent aux relations entre la vision et la cognition. Les objectifs généraux de la présente thèse étaient d’étudier le développement visuel chez les enfants nés à terme et nés prématurément à l’aide de l’électrophysiologie, puis de documenter les impacts de la prématurité sur le développement visuel et cognitif. Deux études ont été réalisées. La première visait à examiner, chez des enfants nés prématurément, le développement des voies visuelles primaires durant la première année de vie et en début de scolarisation, ainsi qu’à documenter leur profil cognitif et comportemental. À l’aide d’un devis semi-longitudinal, dix enfants nés prématurément ont été évalués à l’âge de six mois (âge corrigé) et à 7-8 ans en utilisant des PEV, et des épreuves cognitives et comportementales à l’âge scolaire. Leurs résultats ont été comparés à ceux de 10 enfants nés à terme appariés pour l’âge. À six mois, aucune différence de latence ou d’amplitude des ondes N1 et P1 n’a été trouvée entre les groupes. À l’âge scolaire, les enfants nés prématurément montraient, comparativement aux enfants nés à terme, une plus grande amplitude de N1 dans la condition P-préférentielle et dans celle co-stimulant les voies M et P, et de P1 (tendance) dans la condition M-préférentielle. Aucune différence n’a été trouvée entre les groupes aux mesures cognitives et comportementales. Ces résultats suggèrent qu’une naissance prématurée exerce un impact sur le développement des voies visuelles centrales. L’objectif de la seconde étude était de documenter le développement des processus de segmentation visuelle des textures durant la petite enfance chez des enfants nés à terme et nés prématurément à l’aide des PEV et d’un devis transversal. Quarante-cinq enfants nés à terme et 43 enfants nés prématurément ont été évalués à 12, 24 ou 36 mois (âge corrigé pour les prématurés à 12 et 24 mois). Les résultats indiquaient une diminution significative de la latence de la composante N2 entre 12 et 36 mois en réponse à l’orientation, à la texture et à la segmentation des textures, ainsi qu’une diminution significative d’amplitude pour l’orientation entre 12 et 24 mois, et pour la texture entre 12 et 24 mois, et 12 et 36 mois. Les comparaisons entre les enfants nés à terme et ceux nés prématurément démontraient une amplitude de N2 réduite chez ces derniers à 12 mois pour l’orientation et la texture. Bien que ces différences ne fussent plus apparentes à 24 mois, nos résultats semblent refléter un délai de maturation des processus visuel de bas et de plus haut niveau chez les enfants nés prématurément, du moins, pendant la petite enfance. En conclusion, nos résultats indiquent que la prématurité, même sans atteinte neurologique importante, altère le développement des fonctions visuelles à certaines périodes du développement et mettent en évidence l’importance d’en investiguer davantage les impacts (p. ex. cognitifs, comportementaux, scolaires) à moyen et long-terme.

Asymétries fonctionnelles du cortex visuel observées par spectroscopie proche de l’infrarouge fonctionnelle

Les objectifs de ce mémoire sont d’étudier la rétinotopie et les asymétries fonctionnelles du cortex visuel chez l’humain avec la spectroscopie proche de l’infrarouge fonctionnelle (SPIRf), tout en confirmant la fiabilité de cette technique. Tel qu’attendu, les résultats montrent une activation plus forte dans l’hémisphère controlatéral et dans le cortex haut/bas inverse à l’hémichamp stimulé. Nous avons également mesuré une activation significativement plus forte dans le cortex visuel supérieur (lorsque le champ visuel inférieur était stimulé) que l’activation dans le cortex visuel inférieur (lorsque le champ visuel supérieur était stimulé), surtout lorsque ces stimuli étaient présentés dans le champ visuel droit. Il s’agit de la première étude en SPIRf à observer les asymétries horizontale et verticale du cortex visuel et à ainsi confirmer l’existence de ces asymétries. Cette étude témoigne également de la fiabilité de la SPIRf comme technique d’imagerie pour cartographier le cerveau humain.