Le rôle du stress oxydant dans les changements épigénétiques contribuant aux complications du syndrome métabolique.

La méthylation de l'ADN est l'une des modifications épigénétiques au niveau des îlots CpG. Cette modification épigénétique catalysée par les ADN méthyltransférases (DNMTs) consiste en la méthylation du carbone 5' d’une cytosine ce qui aboutit à la formation de 5-méthylcytosine. La méthylation de l'ADN est clairement impliquée dans l'inactivation des gènes et dans l'empreinte génétique. Elle est modulée par la nutrition, en particulier par les donneurs de méthyle et par une restriction protéique. Ces modifications épigénétiques persistent plus tard dans la vie et conduisent au développement de nombreuses pathologies telles que le syndrome métabolique et le diabète de type 2. En fait, de nombreux gènes clés subissent une modification de leur état de méthylation en présence des composants du syndrome métabolique. Cela montre que la méthylation de l'ADN est un processus important dans l'étiologie du syndrome métabolique. Le premier travail de ce doctorat a porté sur la rédaction d’un article de revue qui a examiné le cadre central du syndrome métabolique et analyser le rôle des modifications épigénétiques susceptibles d'influer sur l'apparition du stress oxydant et des complications cardiométaboliques. D’autre part, les cellules intestinales Caco-2/15, qui ont la capacité de se différencier et d’acquérir les caractéristiques physiologiques de l'intestin grêle, ont été utilisées et traitées avec du Fer-Ascorbate pour induire un stress oxydant. Le Fer-Ascorbate a induit une augmentation significative de l’inflammation et de la peroxydation des lipides (malondialdehyde) ainsi que des altérations de de la défense antioxydante (SOD2 et GPx) accompagnées de modifications épigénétiques. De plus, la pré-incubation des cellules avec de la 5-aza-2'-désoxycytidine, un agent de déméthylation et/ou l’antioxydant Trolox a normalisé la défense antioxydante, réduit la peroxydation des lipides et prévenu l'inflammation. Ce premier travail a démontré que les modifications du redox et l’inflammation induites par le Fer-Ascorbate peuvent impliquer des changements épigénétiques, plus particulièrement des changements dans la méthylation de l’ADN. Pour mieux définir l’impact du stress oxydant au niveau nutritionnel, des cochons d’Inde âgés de trois jours ont été séparés en trois groupes : 1) Témoins: alimentation régulière; 2) Nutrition parentérale (NP) 3) H2O2 : Témoins + 350 uM H2O2. Après quatre jours, pour un groupe, les perfusions ont été stoppées et les animaux sacrifiés pour la collecte des foies. Pour l’autre groupe d’animaux, les perfusions ont été arrêtées et les animaux ont eu un accès libre à une alimentation régulière jusqu'à la fin de l’étude, huit semaines plus tard où ils ont été sacrifiés pour la collecte des foies. Ceci a démontré qu’à une semaine de vie, l'activité DNMT et les niveaux de 5'-méthyl-2'-désoxycytidine étaient inférieurs pour les groupes NP et H2O2 par rapport aux témoins. A neuf semaines de vie, l’activité DNMT est restée basse pour le groupe NP alors que les niveaux de 5'-méthyl-2'-désoxycytidine étaient plus faibles pour les groupes NP et H2O2 par rapport aux témoins. Ce travail a démontré que l'administration de NP ou de H2O2, tôt dans la vie, induit une hypométhylation de l'ADN persistante en raison d'une inhibition de l'activité DNMT. Finalement, des souris ayant reçu une diète riche en gras et en sucre (HFHS) ont été utilisées comme modèle in vivo de syndrome métabolique. Les souris ont été nourris soit avec un régime standard chow (témoins), soit avec une diète riche en gras et en sucre (HFHS) ou avec une diète HFHS en combinaison avec du GFT505 (30 mg/kg), un double agoniste de PPARα et de PPARδ, pendant 12 semaines. La diète HFHS était efficace à induire un syndrome métabolique étant donnée l’augmentation du poids corporel, du poids hépatique, des adiposités viscérales et sous-cutanées, de l’insensibilité à l’insuline, des lipides plasmatiques et hépatiques, du stress oxydant et de l’inflammation au niveau du foie. Ces perturbations étaient accompagnées d’une déficience dans l’expression des gènes hépatiques PPARα et PPARγ concomitant avec une hyperméthylation de leurs promoteurs respectifs. L’ajout de GFT505 à la diète HFHS a empêché la plupart des effets cardiométaboliques induits par la diète HFHS via la modulation négative de l’hyperméthylation des promoteurs, résultant en l’augmentation de l’expression des gènes hépatiques PPARα et PPARγ. En conclusion, GFT505 exerce des effets métaboliques positifs en améliorant le syndrome métabolique induit par l'alimentation HFHS via des modifications épigénétiques des gènes PPARs. Ensemble, les travaux de cette thèse ont démontré que le stress oxydant provenant de la nutrition induit d’importants changements épigénétiques pouvant conduire au développement du syndrome métabolique. La nutrition apparait donc comme un facteur crucial dans la prévention de la reprogrammation fœtale et du développement du syndrome métabolique. Puisque les mécanismes suggèrent que le stress oxydant agit principalement sur les métabolites du cycle de la méthionine pour altérer l’épigénétique, une supplémentation en ces molécules ainsi qu’en antioxydants permettrait de restaurer l’équilibre redox et épigénétique.

TDP-43 régule la dynamique et la fonction des Granules de Stress via G3BP1

Les Granule de Stress (GS) sont des inclusions cytoplasmiques contenant des protéines et des ARNm qui s’assemblent en réponse à l’exposition à un stress. Leur formation fait partie intégrante de la réponse cellulaire au stress et est considérée comme une étape déterminante pour la résistance au stress et la survie cellulaire. Actuellement, les GS sont reliés à divers pathologies allant des infections virales aux maladies neurovégétatives. L’une d’entre elle, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est particulièrement agressive, caractérisée par une perte des neurones moteurs aboutissant à la paralysie et à la mort du patient en cinq ans en moyenne. Les mécanismes de déclenchement de la pathologie restent encore à déterminer. TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) et FUS (Fused in liposarcoma) sont deux protéines reliées à la pathologie qui présentent des similarités de structure et de fonction, suggérant un mécanisme commun de toxicité. TDP-43 et FUS sont toutes les deux recrutées au niveau des GS en condition de stress. Nous avons démontré pour la première fois que la fonction des GS est de protéger les ARNm de la dégradation induite par l’exposition au stress. Cette fonction n’était que suspectée jusqu’alors. De plus nous avons mis en évidence que G3BP1 (Ras GTPase-activating protein-binding protein 1) est l’effectrice de cette fonction via son implication dans la dynamique de formation des GS. TDP-43 étant un régulateur de G3BP1, nous prouvons ainsi que la perte de fonction de TDP-43/G3BP1 aboutit à un défaut de réponse au stress aboutissant à une vulnérabilisation cellulaire. Le mécanisme de toxicité emprunter par FUS diffère de celui de TDP-43 et ne semble pas passer par une perte de fonction dans le cadre de la réponse au stress.

Mémoire concernant les effets néfastes de l’exposition au bruit chez les travailleurs au Québec

1) personne contact parmi le groupe julie-emilie.huot-marchand@umontreal.ca 2) adresse URL : https://www.facebook.com/bruitsantee

Culture organisationnelle et santé mentale au travail

Cette thèse doctorale poursuit l’objectif de mieux comprendre le rôle joué par la culture organisationnelle en tant que déterminant des problèmes de santé mentale dans la main-d’œuvre. Ceci, dans un contexte où les organisations font face à plusieurs défis importants pouvant affecter leur survie et pérennité, mais surtout face aux coûts directs et indirects reliés à ce type de problèmes qui ne cessent d’augmenter. Cette thèse fut également inspirée par les nombreuses limites constatées à la suite d’une revue de la littérature sur la santé mentale au travail, alors que les principaux modèles sur le stress professionnel (e.g. modèle demandes-contrôle de Karasek (1979), modèle demandes-contrôle-soutien de Karasek et Theorell (1990), le modèle du Déséquilibre Efforts-Récompenses de Siegrist (1996) et le modèle Demandes-Ressources de Demerouti et al., (2001)) et guidant la recherche sur le sujet, ne tiennent pas compte du contexte organisationnel élargi dans lequel se vit le travail. Un élément bien précis du contexte organisationnel est le cœur de cette thèse soit la culture organisationnelle. En effet, la culture organisationnelle joue-t-elle un rôle dans le développement et/ou l’aggravation de problèmes de santé mentale dans la main-d’œuvre? Si oui ce rôle existe, alors comment et sous quelles conditions la culture organisationnelle est-elle susceptible de protéger ou de fragiliser la santé mentale des individus? Dans le but de mieux comprendre le rôle joué par la culture organisationnelle en matière de santé mentale au travail, nous avons eu recours à un modèle théorique intégrateur exposant les relations entre la culture organisationnelle, les conditions de l’organisation du travail et la santé mentale. Cette articulation théorique est présentée sous forme d’article dans le cadre de cette thèse. De ce modèle découle deux grandes hypothèses. La première est à l’effet que les conditions de l’organisation du travail sont associées à la détresse psychologique et à l’épuisement professionnel une fois tenu en compte la culture organisationnelle. La seconde hypothèse induite par le modèle proposé, pose que les conditions de l’organisation du travail médiatisent la relation entre la culture organisationnelle et les problèmes de santé mentale au travail. Ces hypothèses de recherche furent testées à partir de données transversales obtenues dans le cadre du projet de recherche SALVEO de l’Équipe de Recherche sur le Travail et la Santé Mentale (ERTSM) de l’Université de Montréal. Les résultats obtenus sont présentés sous forme de deux articles, soumis pour publication, lesquels constituent les chapitres 5 et 6 de cette thèse. Dans l’ensemble, le modèle théorique proposé obtient un soutient empirique important et tend à démontrer que la culture organisationnelle joue indirectement sur la détresse psychologique de par son influence sur les conditions de l’organisation du travail. Pour l’épuisement professionnel, les résultats démontrent que la culture organisationnelle influence directement et indirectement les problèmes de santé mentale au travail. Les résultats corroborent l’importance de développer de nouveaux modèles théoriques pour mieux inclure des facteurs reliés à l’organisation et au contexte organisationnel plus large afin d’avoir un portrait complet de la problématique de la santé mentale au travail. Cette thèse conclue sur les implications de ces résultats pour la recherche, et pour les retombées pratiques pour la gestion des ressources humaines.

Pathogenèse de l’oedème cérébral dans l’encéphalopathie hépatique minimale : rôles du stress oxydatif et du lactate

L’encéphalopathie hépatique (EH) est un syndrome neuropsychiatrique découlant des complications de l'insuffisance hépatique. Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique chronique (IHC) présentent fréquemment une EH minimale (EHM) caractérisée par des dysfonctions cognitives subtiles qui affectent leur qualité de vie. L'insuffisance hépatique entraîne une hyperammoniémie, le facteur central dans la pathogenèse de l'EH. Pourtant, les taux d'ammoniaque sérique ne sont pas corrélés avec la sévérité de l'EH lors d'une IHC, suggérant que d'autres facteurs y contribuent. L'oedème cérébral est une caractéristique neuropathologique décrite chez les patients souffrant d'une EHM et plusieurs facteurs dont le stress oxydatif, les altérations du métabolisme énergétique et l'augmentation de la glutamine cérébrale pourraient contribuer à la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC. Les mécanismes sous-jacents exacts ainsi que les relations entre ces facteurs et l'ammoniaque ne sont pas connus. Présentement, le seul traitement efficace de l'IHC est la transplantation hépatique, une option thérapeutique très limitée. Le but de cette thèse est de contribuer à l'avancement des connaissances sur les mécanismes sous-jacents liés au rôle du stress oxydatif, de la glutamine et du lactate dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC afin d'envisager de nouvelles options thérapeutiques. Les objectifs précis étaient: 1. Établir le rôle de l’ammoniaque et sa relation avec le stress oxydatif dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC. 2. Établir le rôle du stress oxydatif dans la pathogenèse de l'oedème cérébral, sa relation avec l'ammoniaque et l'effet du traitement avec des antioxydants. 3. Confirmer l'effet synergique entre l'ammoniaque et le stress oxydatif dans la pathogenèse de l'oedème cérébral. 4. Établir le rôle du lactate et de la glutamine dans la pathogenèse de l'oedème cérébral et leur relation avec l’ammoniaque. Pour atteindre ces objectifs, 2 modèles animaux d'EHM obtenus par microchirurgie chez le rat ont été utilisés: 1) la ligature de voie biliaire, un modèle d'IHC et 2) l'anastomose porto-cave, un modèle d'hyperammoniémie induite par la dérivation portosystémique. Nos résultats démontrent que l'ammoniaque et le stress oxydatif indépendamment n'induisent pas l'oedème cérébral lors d'une EHM. Pourtant, lorsque les 2 facteurs agissent ensemble ils présentent ii un effet synergique qui entraîne le développement de l'oedème cérébral, le stress oxydatif étant une première insulte, qui est suivie par l'hyperammoniémie comme deuxième insulte. En plus, le stress oxydatif a été mis en évidence seulement au niveau systémique, et non au niveau central dans notre modèle d'IHC en association avec l'oedème cérébral, suggérant que le stress oxydatif systémique est une conséquence de la dysfonction hépatique et que l'hyperammoniémie n’induit pas le stress oxydatif ni systémique ni central. Nous avons démontré qu’une augmentation du lactate cérébral est une conséquence directe de l'hyperammoniémie et joue un rôle important dans la pathogenèse de l'oedème cérébral lors d'une EHM induite par une IHC, tandis qu’une augmentation de la glutamine au niveau cérébral n'est pas un facteur clé. La compréhension de ces mécanismes a entraîné la proposition de 3 nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles pour l'EHM. Elles ciblent la diminution de l'ammoniaque sérique, la réduction du stress oxydatif et l'inhibition de la synthèse du lactate.

La résilience d'infirmières en soins palliatifs : bénéfices et risques en termes de santé mentale au travail

Travail dirigé présenté à la Faculté des sciences infirmières en vue de l’obtention du grade de Maître ès sciences (M. Sc.) en sciences infirmières option administration des services infirmiers

Impact du stress sur la survie des lymphocytes T CD8+ mémoires dans le contexte des missions spatiales.

La mémoire immunitaire permet à l’organisme de se souvenir de tous les agents pathogènes rencontrés afin de pouvoir monter une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace en cas de réinfection. Après la phase de contraction de la réponse primaire, les lymphocytes T CD8 mémoires survivent grâce à la présence de cytokines telle que l’interleukine 15 (IL-15). Ces cellules permettent aussi au système immunitaire de contrôler les virus latents n’ayant pas été totalement éliminés de l’hôte. Les situations de stress chronique affectent le système immunitaire provoquant la réactivation des virus latents. Des titres viraux élevés de virus de la famille Herspeviridea ont été observés chez les astronautes à leur retour de mission, suggérant que les hormones libérées en situation de stress auraient un impact négatif sur les lymphocytes T CD8+ mémoires. Un modèle de stress chronique in vitro chez la souris a été élaboré en ajoutant de la corticostérone à des lymphocytes T CD8+ mémoires. Il a ainsi été démontré que l’hormone de stress avait un effet pro-apoptotique sur ces cellules et que cet effet était partiellement inhibé par l’IL-15. Des cibles moléculaires ont aussi été identifiées afin de suivre la fonction immunitaire mémoire lors des vols spatiaux à l’aide du cytomètre en flux Microflow1, une nouvelle plateforme portative de diagnostic biomédical. Les résultats des tests en laboratoire puis dans la Station Spatiale Internationale (SSI) démontrent qu’il sera possible de suivre la fonction immunitaire mémoire et les marqueurs de stress en temps réel lors des vols spatiaux.

Effet du stress prolifératif sur la fonction des cellules souches hématopoïétiques : rôles des gènes Scl, E2A et Heb

Le système hématopoïétique est un tissu en constant renouvellement et les cellules souches hématopoïétiques (CSHs) sont indispensables pour soutenir la production des cellules matures du sang. Deux fonctions définissent les CSHs; la propriété d’auto-renouvellement, soit la capacité de préserver l’identité cellulaire suivant une division, et la multipotence, le potentiel de différenciation permettant de générer toutes les lignées hématopoïétiques. Chez l’adulte, la majorité des CSHs sont quiescentes et l’altération de cet état corrèle avec une diminution du potentiel de reconstitution des CSHs, suggérant que la quiescence protège les fonctions des CSHs. La quiescence est un état réversible et dynamique et les réseaux génétiques le contrôlant restent peu connus. Un nombre croissant d’évidences suggère que si à l’état d’homéostasie il y a une certaine redondance entre les gènes impliqués dans ces réseaux de contrôle, leurs rôles spécifiques sont révélés en situation de stress. La famille des bHLHs (basic helix-loop-helix) inclue différentes classes des protéines dont ceux qui sont tissu-spécifiques comme SCL, et les protéines E, comme E12/E47 et HEB. Certains bHLHs sont proposés êtres important pour la fonction des cellules souches, mais cela ne fait pas l’unanimité, car selon le contexte cellulaire, il y a redondance entre ces facteurs. La question reste donc entière, y a-t-il un rôle redondant entre les bHLHs d’une même classe pour la fonction à long-terme des CSHs? Les travaux présentés dans cette thèse visaient dans un premier temps à explorer le lien encore mal compris entre la quiescence et la fonction des CSHs en mesurant leurs facultés suite à un stress prolifératif intense et dans un deuxième temps, investiguer l’importance et la spécificité de trois gènes pour la fonction des CSHs adultes, soit Scl/Tal1, E2a/Tcf3 et Heb/Tcf12. Pour répondre à ces questions, une approche cellulaire (stress prolifératif) a été combinée avec une approche génétique (invalidation génique). Plus précisément, la résistance des CSHs au stress prolifératif a été étudiée en utilisant deux tests fonctionnels quantitatifs optimisés, soit un traitement basé sur le 5-fluorouracil, une drogue de chimiothérapie, et la transplantation sérielle en nombre limite. Dans la mesure où la fonction d’un réseau génique ne peut être révélée que par une perturbation intrinsèque, trois modèles de souris, i.e. Scl+/-, E2a+/- et Heb+/- ont été utilisés. Ceci a permis de révéler que l’adaptation des CSHs au stress prolifératif et le retour à l’équilibre est strictement contrôlé par les niveaux de Scl, lesquels règlent le métabolisme cellulaire des CSHs en maintenant l’expression de gènes ribosomaux à un niveau basal. D’autre part, bien que les composantes du réseau puissent paraître redondants à l’équilibre, mes travaux montrent qu’en situation de stress prolifératif, les niveaux de Heb restreignent la prolifération excessive des CSHs en induisant la sénescence et que cette fonction ne peut pas être compensée par E2a. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse montrent que les CSHs peuvent tolérer un stress prolifératif intense ainsi que des dommages à l’ADN non-réparés, tout en maintenant leur capacité de reconstituer l’hématopoïèse à long-terme. Cela implique cependant que leur métabolisme revienne au niveau de base, soit celui trouvé à l’état d’homéostasie. Par contre, avec l’augmentation du nombre de division cellulaire les CSHs atteignent éventuellement une limite d’expansion et entrent en sénescence.

Comprendre la mise en œuvre différenciée d'une politique publique : Le cas d'une politique de gouvernance au Québec

En 2001, le gouvernement québécois adopte la Politique de reconnaissance et de soutien à l'action communautaire. La mise en œuvre de cette politique a mené à des résultats contrastés en fonction des champs d'intervention considérés. Dans cet article, nous soutenons que la mise en œuvre différenciée de la Politique est directement liée à la structuration des acteurs sociaux dans chaque champ d'intervention. Par l'analyse de deux champs, le champ de l'environnement et celui de la défense collective des droits, nous montrons comment, au-delà des explications usuelles des processus de mise en œuvre des politiques publiques qui font intervenir le rôle des acteurs politiques et des réseaux, c'est la prise en compte de l'action autonome des acteurs sociaux qui permet de comprendre la différenciation des trajectoires de mise en œuvre.

Étude des perceptions du trouble de stress post-traumatique parmi des militaires canadiens et leur conjointe

Cette recherche vise à explorer la satisfaction à l’égard des services reçus par les militaires diagnostiqués d’un trouble de stress post-traumatique (TSPT) et leur conjointe, ainsi qu’à comprendre leurs besoins et le sens donné au TSPT. Nous utilisons l’analyse qualitative exploratoire comme méthode d’analyse de données. Nous découvrons d’une part que les militaires et les conjointes rencontrées souhaitent recevoir des services adaptés à leur situation particulière (cas par cas) et d’autre part, que tous les répondants ont le besoin commun que l’on reconnaisse leurs sacrifices. Pour les militaires, une manière de reconnaitre ces sacrifices serait de respecter leurs souhaits et leurs demandes en ce qui concerne les soins. Une prise en charge complète de l’aspect administratif du rétablissement et de la libération serait également souhaitable lorsqu’indiquée. Nous trouvons également des différences entre les militaires ayant reçu un diagnostic de TSPT il y a plus de 5 ans et ceux qui l’ont reçu récemment. Nous proposons des hypothèses liées à ces différences. Finalement, les lacunes importantes en ce qui concerne les services offerts aux conjointes sont le manque de connaissance de ces dits services par les conjointes, la stigmatisation et la perception négative qu’ont les conjointes à l’égard du principal prestataire de service, les centres de ressources pour les familles des militaires. Cette étude nous permet de faire des recommandations en lien avec les résultats trouvés.

Prevalence et caracterisation de Staphylococcus aureus resistant a la methicilline d'origine aviaire au Quebec

Le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) est un enjeu majeur en santé publique. Il est responsable d’une grande variété d’infections. Les “Livestock Associated-MRSA” (LA-MRSA) sont des SARM ayant comme origine les animaux de production tels le porc ou la volaille. Ils constituent un risque de transmission à l’humain via la chaîne alimentaire. Les LA-MRSA peuvent former du biofilm ce qui augmente leur tolérance aux stress environnementaux. Le biofilm est partiellement régulé par le système Agr. Il n’existe aucune donnée sur les ‘LA-MRSA’ d’origine aviaire au Québec. Les objectifs de ce projet étaient : (i) de déterminer la prévalence de ces SARM dans la viande de poulet et le poulet à griller de la province de Québec et (ii) de caractériser les isolats retrouvés. La collecte d’échantillons s’est effectuée dans 43 épiceries (309 cuisses et pilons de poulet) et dans deux abattoirs (échantillons nasaux et fécaux de 200 poulets) de la Montérégie. La prévalence de SARM a été évaluée à 1.29% (IC 95%: 0.35-3.28) et 0% dans la viande et les oiseaux respectivement. Les isolats testés se sont révélés résistants aux bêta-lactamines (n=15), à la tétracycline (n=10), à l’oxytétracycline (n=10), à la spectinomycine (n=10) et à la tobramycine (n=1). Le typage a révélé deux clones différents (ST398-V, n=10; et ST8-IVa ’USA300’, n=5). La présence de gènes de résistance aux antibiotiques (blaZ, blaR, blaI, erm(A), lnu(A), aad(D), fosB, tet(K), tet(L) et spc) ainsi que plusieurs gènes codant pour l’évasion du système immunitaire (IEC), la production de toxines ou encore pour la production de biofilm ont aussi été détectés. Une forte production de biofilm a été observée pour la majorité des isolats (n=11) à l’exception de certains isolats ST398. Le taux d’expression du système Agr n’a révélé aucune différence particulière entre les SARM testés. Pour conclure, nos données indiquent une faible prévalence de SARM chez la volaille et la viande de poulet. Les isolats ont été catégorisés en deux génotypes, dont un portant plus de gènes de résistance aux antibiotiques (ST398) et l’autre possédant plus de gènes de virulence (ST8).

«Le chef gagne tous les jours de nouveaux sujets» : pouvoir, leadership et organisation sociale chez les Algonquins des lacs Abitibi et Témiscamingue au 19e siècle.

Cette thèse cherche à documenter le changement culturel vécu par les Algonquins des lacs Abitibi et Témiscamingue au 19e siècle, à partir d'une démarche ethnohistorique. Le changement culturel autochtone est souvent perçu comme ayant été défavorable et produit sous l'effet de la contrainte. Cette thèse montre que le contexte changeant du 19e siècle a offert des opportunités permettant aux Algonquins d'apporter des solutions nouvelles à d'anciens problèmes pour lesquels il n'existait pas de solution autrefois. Bien que cette période corresponde à l'amorce de la dépossession territoriale des Algonquins, on n'y observe pas, à cette période, de stress environnemental ayant pu induire ces changements. Cette étude se fait sous le concept unificateur du pouvoir. Le pouvoir dans la conception algonquine est une qualité intrinsèque, qui peut fluctuer au cours d'une vie. Il est manifeste par l'habileté d'une personne à faire fléchir le sort en sa faveur et à déjouer l'infortune. Il est également transmissible à l'intérieur de certaines familles. Au début du 19e siècle, certaines personnes étaient réputées détenir beaucoup de pouvoir et leur leadership ne pouvait être remis en question. Ainsi, il existait des chefs héréditaires et des chamanes puissants et parfois craints. J'avance qu'après l'introduction du catholicisme, les Algonquins ont utilisé cette religion pour se prémunir contre un pouvoir perçu comme démesuré. Ils ont également pris l'initiative de mettre en œuvre le mode de scrutin prévu à la Loi sur les Indiens afin de désigner des chefs choisis pour leur compétence et éloigner des personnes craintes ou incompétentes. Ils ont également mis en place des mesures de protection, évitant de concentrer trop de pouvoir entre les mains d'un chef élu. Le siècle a vu émerger une place plus grande pour la bande comme entité sociale algonquine. En effet, les rassemblements estivaux au niveau de la bande se sont amorcés à cette période, d'abord en conséquence de la participation aux brigades de transport des marchandises, puis à la tenue estivale des missions catholiques. À la fin du siècle, les chefs se sont vus attribuer un pouvoir de représentation politique très grand et ont joué un rôle social grandissant au niveau de la bande.

Dissection moléculaire de la sénescence cellulaire induite par le stress et la thérapie dans le cancer de l’ovaire et son impact sur la réponse des patientes

Le cancer de l’ovaire (COv) est le cancer gynécologique le plus létal chez la femme et les traitements existants, chirurgie et chimiothérapie, ont peu évolué au cours des dernières décennies. Nous proposons que la compréhension des différents destins cellulaires tels que la sénescence que peuvent choisir les cellules du cancer de l’ovaire en réponse à la chimiothérapie pourrait conduire à de nouvelles opportunités thérapeutiques. La sénescence cellulaire a été largement associée à l’activité de la protéine TP53, qui est mutée dans plus de 90% des cas de cancer de l’ovaire séreux de haut grade (COv-SHG), la forme la plus commune de la maladie. Dans nos travaux, à partir d’échantillons dérivés de patientes, nous montrons que les cultures primaires du cancer de l’ovaire séreux de haut grade exposées au stress ou à des drogues utilisées en chimiothérapie entrent en senescence grâce à l’activité d’un isoforme du gène CDKN2A (p16INK4A). Dans ces cellules, nous avons évalué les caractéristiques fondamentales de la sénescence cellulaire tels que les altérations morphologiques, l’activité béta galactosidase associée à la sénescence, les dommages à l’ADN, l’arrêt du cycle cellulaire et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. En utilisant des micromatrices tissulaires construites à partir d’échantillons humains de COv-SHG pré- et post-chimiothérapie, accompagnées de leurs données cliniques, nous avons quantifié des marqueurs de sénescence incluant une diminution de la prolifération cellulaire quelques semaines après chimiothérapie. De façon intéressante, l’expression de p16INK4A dans les échantillons de COv-SHG prétraitement corrèle avec une survie prolongée des patientes suite au traitement. Ceci suggère ainsi pour la première fois un impact biologique bénéfique pour la présence de cellules cancéreuses qui sont capable d’activer la sénescence, particulièrement pour le traitement du cancer de l’ovaire. Dans le but de complémenter les thérapies actuelles avec des approches de manipulation pharmacologique de la sénescence, nos résultats suggèrent qu’il serait important de déterminer l’impact positif ou négatif de la sénescence induite par la thérapie sur la progression de la maladie et la survie, pour chaque type de cancer de façon indépendante.

Décès pendant une simulation médicale : perspectives des apprenants et impacts sur le stress et la performance des réanimateurs

L’acceptabilité d’un décès lors d’une simulation médicale reste débattue mais il existe peu de données sur la perspective des apprenants. Des médecins résidents ont effectué une pratique de code et ont rempli un questionnaire pré et post-simulation. Ils ont été exposés à deux scénarios où un bébé naissait sans signe de vie: 1. Nouveau-né ne répondant pas aux manœuvres de réanimation (DCD); 2. Nouveau-né s’améliorant avec une réanimation adéquate (REA). Les performances étaient évaluées à l’aide de la grille standardisée du Programme de Réanimation Néonatale. Le stress objectif (cortisol salivaire) et subjectif a été mesuré après le code. La rétroaction («feedback»), individuelle et en groupe, fut analysée à l’aide de méthodologies qualitatives. 59/62 apprenants ont répondu au questionnaire et 42 ont participé à la simulation. Tous les résidents trouvent les simulations bénéfiques et souhaitent y être exposés davantage. Le type et l’ordre des scénarios n’ont pas eu d’impact sur la performance. Un seul résident a interrompu les manœuvres de réanimation après 10 minutes d’asystolie, tel que recommandé, et 31% ont poursuivi après 20 minutes. Les participants trouvaient le scénario DCD plus stressant. Les niveaux de cortisol salivaire ont augmenté après les simulations (p<0.001) et ce, pour les deux scénarios. Cette augmentation était indépendante du scénario (p=0.06) et n’était pas associée à la performance. Les réponses à la question « Comment a été votre expérience? », ont permis d’identifier deux thèmes: 1. Le mannequin ne meurt pas en simulation médicale; 2. Le décès lors de la simulation signifie une réanimation inadéquate. Le décès lors d’une pratique de code est stressant, mais n’interfère pas avec la performance des soignants. Les apprenants trouvent cet exercice acceptable et bénéfique à leur pratique future.

Effet du CP-3(iv), un ligand du récepteur CD36, sur le stress oxydatif suite à une ischémie cardiaque transitoire chez la souris

Le récepteur éboueur CD36 facilite l’internalisation des acides gras libres non estérifiés (AGNE) au niveau des tissus cardiaque et périphériques. Lors d’une ischémie-reperfusion du myocarde (MI/R), les dommages produits sont en partie liés à l’internalisation des AGNE et à la production d’espèces réactives de l’oxygène, contrairement à ce qui est observé chez des souris déficientes en CD36 (CD36-/-). Nous avons émis l’hypothèse selon laquelle le CP-3(iv), un ligand synthétique du récepteur CD36, exercerait un effet cardioprotecteur en réduisant la taille de la zone myocardique infarcie lors d’une ischémie transitoire du myocarde. Nos objectifs étaient 1) de déterminer l’effet cardioprotecteur du CP-3(iv) et 2) de définir son mécanisme. Pour cela, des études in vivo et ex vivo ont été faites. Des souris de type sauvage ont été traitées avec le CP-3(iv) (289 nmol/kg) par voie sous-cutanée pendant 14 jours avant d’être soumises à 30 minutes d’ischémie suivant la ligature de l’artère coronaire gauche descendante et de sa reperfusion pendant une période de 6 ou 48 heures. De plus, des coeurs isolés de souris ont été perfusés 30 minutes, suivi de 40 minutes à faible débit (10%) et de 30 minutes de reperfusion pendant laquelle le coeur est perfusé avec le CP-3(iv) à une concentration de 10-6 M. Nos travaux ont montré que l’effet cardioprotecteur d’un traitement préventif par le CP-3(iv) permet de diminuer la taille de l’infarctus et préserve l’hémodynamie cardiaque de façon dépendante du CD36 puisque cet effet est non visible chez les souris CD36-/-. De plus, le CP-3(iv) exerce non seulement un effet systémique, mais aussi un effet cardioprotecteur direct sur le coeur isolé.