Sleep spindle activity in children with ADHD

Le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDA/H) est le désordre du comportement le plus commun chez les enfants. Les études suggèrent qu'un pourcentage élevé d'enfants atteints de TDA/H souffre de problèmes de sommeil et de somnolence diurne. Le mécanisme sous-jacent à ces difficultés demeure inconnu. Plusieurs études ont suggéré que les fuseaux de sommeil jouent un rôle dans les mécanismes de protection du sommeil. L'objectif de cette étude est de comparer les fuseaux lents (11-13 Hz) et rapides (14-15 Hz) chez des enfants atteints du TDA/H et des sujets contrôles. Nous prévoyons que comparativement aux enfants contrôles, les enfants atteints du TDA/H montreront une plus faible densité des fuseaux lents et rapides, et auront des fuseaux plus courts (sec), moins amples (uV) et plus rapides (cycle/sec). Enfin, nous prévoyons que ces effets seront plus prononcés dans les dérivations cérébrales antérieures que dans les dérivations plus postérieures du cerveau. Les enregistrements polysomnographiques (PSG) du sommeil de nuit ont été menés chez 18 enfants diagnostiqués avec le TDA/H et chez 26 sujets témoins âgés entre 7 et 11 ans. Un algorithme automatique a permis de détecter les fuseaux lents et rapides sur les dérivations frontales, centrales, pariétales et occipitales. Les résultats ont montré que, les caractéristiques PSG du sommeil ne différaient pas significativement entre les deux groupes. On ne note aucune différence significative entre les groupes sur nombre/densité des fuseaux lents et rapides ainsi que sur leurs caractéristiques respectives. Cette étude suggère que les mécanismes de synchronisation du l'EEG en sommeil lent, tel que mesuré par la densité et les caractéristiques des fuseaux lents et rapides en sommeil lent ne différent pas chez les enfants atteints du TDA/H.

Étude de l’état de préparation organisationnelle à la Cyber santé en réadaptation

Introduction : La cyber santé (CS) a le potentiel d’améliorer l'efficience et l'efficacité des services de santé. Malgré cela, son adoption demeure problématique et jusqu’à 70 % des projets d’implantation échouent. Objectifs : Cette étude vise à évaluer l’état de préparation d’une organisation par rapport à la CS et à identifier les facteurs personnels qui influencent cet état. Méthode : Une étude transversale a été réalisée auprès de 137 cliniciens, 28 gestionnaires et 47 membres du personnel non clinique d’un centre de réadaptation à Montréal. Les participants ont répondu à un questionnaire auto administré sur l’état de préparation organisationnelle vis-à-vis la CS qui comprend trois sous échelles (Individu, Organisation et Technologie) avec chacune un score sur 100. Des données ont aussi été colligées sur le profil des utilisateurs, leur utilisation des technologies et leur style de réponse à la nouvelle information. Résultats : Les participants se perçoivent prêts à adopter la CS dans leur travail ( = 73.8, SD = 8.5) et perçoivent aussi favorablement les technologies disponibles ( = 73.8, SD = 7.2). Toutefois, le personnel perçoit le centre comme étant modérément prête ( = 66.6, SD = 9.8). La charge de travail perçue et la fonction au sein de l'organisation ont été identifiées comme ayant une influence sur l'état de préparation à la CS. Discussion : Ces résultats appuient la pertinence d’aborder l’état de préparation organisationnelle comme un concept multidimensionnel. À partir des résultats obtenus, des stratégies d'implantation adaptées ont pu être identifiées.

Développement d’une approche de régulation des essais cliniques dans un contexte de pays en développement : le cas du Mali

Le Mali est devenu un milieu attractif pour les essais cliniques. Cependant, le cadre de réglementation pour leur surveillance y est très limité. Le pays manque de l’expertise, de l’infrastructure et des ressources nécessaires pour mettre en œuvre pleinement la régulation. Ceci représente un risque pour la sécurité des sujets de recherche et l’intégrité des résultats scientifiques. Il ne permet pas non plus de s’aligner sur les normes internationales en vigueur, telles que la déclaration d’Helsinki, les directives éthiques internationales du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) ou les réglementations de pays industrialisés comme les États-Unis, le Canada ou l’Union Européenne. Pour améliorer la situation, la présente étude vise à comprendre les enjeux de la régulation des essais cliniques au Mali afin de suggérer des pistes de solutions et des recommandations. L’étude a été réalisée à l’aide de méthodes qualitatives, soit l’examen de documents officiels et des entrevues semi-dirigées avec les principaux acteurs impliqués dans les essais cliniques. La théorie néo-institutionnelle a servi de toile de fond à l’analyse des données. L’approche néo-institutionnelle consiste à expliquer l’influence de l’environnement sur les organisations. Selon cette approche, l’environnement s’assimile à des champs organisationnels incluant les connexions locales ou non, les liens horizontaux et verticaux, les influences culturelles et politiques ainsi que les échanges techniques. Les résultats présentés dans un premier article montrent l’existence de nombreux enjeux reflétant la carence du système de régulation au Mali. La coexistence de quatre scénarios d’approbation des essais cliniques illustre bien l’inconsistance des mécanismes. Tout comme l’absence d’inspection, l’inconsistance des mécanismes traduit également l’intervention limitée des pouvoirs publics dans la surveillance réglementaire. Ces enjeux résultent d’une double influence subie par les autorités réglementaires et les comités d’éthique. Ceux-ci sont, d’une part, influencés par l’environnement institutionnel sous pressions réglementaires, cognitives et normatives. D’autre part, les pouvoirs publics subissent l’influence des chercheurs qui opèrent comme des entrepreneurs institutionnels en occupant un rôle central dans le champ de la régulation. Dans un second article, l’étude propose une analyse détaillée des facteurs influençant la régulation des essais cliniques. Ces facteurs sont synthétisés en cinq groupes répartis entre deux sphères d’influence. L’analyse montre combien ces facteurs influencent négativement la régulation, notamment : 1) la structuration inachevée du champ de régulation due à un faible degré d’interactions, une absence de structure de coordination, d’informations mutuelles et de conscience dans la constitution des interdépendances; et 2) les positions relatives des acteurs impliqués dans la construction du champ de régulation se manifestant par une faible autorité des pouvoirs publics et l’ascendance des groupes de recherche. Enfin, dans un troisième article nous proposons quelques mécanismes qui, s’ils sont mis en œuvre, pourraient améliorer la régulation des essais cliniques au Mali. Ces mécanismes sont présentés, en référence au cadre théorique, sous trois types de vecteurs d’influence, notamment réglementaires, normatifs et cognitifs-culturels. En guise de conclusion, l’étude envoie un signal fort pour la nécessité d’une régulation appropriée des essais cliniques au Mali. Elle montre que la plupart des problèmes de fond en matière de régulation relèvent d’un besoin de restructuration du champ organisationnel et de renforcement de la position des pouvoirs publics.

Visual information processing during conscious and non-conscious face perception

Les stimuli naturels projetés sur nos rétines nous fournissent de l’information visuelle riche. Cette information varie le long de propriétés de « bas niveau » telles que la luminance, le contraste, et les fréquences spatiales. Alors qu’une partie de cette information atteint notre conscience, une autre partie est traitée dans le cerveau sans que nous en soyons conscients. Les propriétés de l’information influençant l’activité cérébrale et le comportement de manière consciente versus non-consciente demeurent toutefois peu connues. Cette question a été examinée dans les deux derniers articles de la présente thèse, en exploitant les techniques psychophysiques développées dans les deux premiers articles. Le premier article présente la boîte à outils SHINE (spectrum, histogram, and intensity normalization and equalization), développée afin de permettre le contrôle des propriétés de bas niveau de l'image dans MATLAB. Le deuxième article décrit et valide la technique dite des bulles fréquentielles, qui a été utilisée tout au long des études de cette thèse pour révéler les fréquences spatiales utilisées dans diverses tâches de perception des visages. Cette technique offre les avantages d’une haute résolution au niveau des fréquences spatiales ainsi que d’un faible biais expérimental. Le troisième et le quatrième article portent sur le traitement des fréquences spatiales en fonction de la conscience. Dans le premier cas, la méthode des bulles fréquentielles a été utilisée avec l'amorçage par répétition masquée dans le but d’identifier les fréquences spatiales corrélées avec les réponses comportementales des observateurs lors de la perception du genre de visages présentés de façon consciente versus non-consciente. Les résultats montrent que les mêmes fréquences spatiales influencent de façon significative les temps de réponse dans les deux conditions de conscience, mais dans des sens opposés. Dans le dernier article, la méthode des bulles fréquentielles a été combinée à des enregistrements intracrâniens et au Continuous Flash Suppression (Tsuchiya & Koch, 2005), dans le but de cartographier les fréquences spatiales qui modulent l'activation de structures spécifiques du cerveau (l'insula et l'amygdale) lors de la perception consciente versus non-consciente des expressions faciales émotionnelles. Dans les deux régions, les résultats montrent que la perception non-consciente s'effectue plus rapidement et s’appuie davantage sur les basses fréquences spatiales que la perception consciente. La contribution de cette thèse est donc double. D’une part, des contributions méthodologiques à la recherche en perception visuelle sont apportées par l'introduction de la boîte à outils SHINE ainsi que de la technique des bulles fréquentielles. D’autre part, des indications sur les « corrélats de la conscience » sont fournies à l’aide de deux approches différentes.

Novel non phospholipid liposomes with high sterol content : development and characterization

Les liposomes sont des nanovecteurs polyvalents et prometteurs quant à leur utilisation dans plusieurs domaines. Il y a une décennie, un nouveau type de liposome constitué d’amphiphiles monoalkylés et de stérols est né fortuitement dans notre groupe. Ils sont nommés Stérosomes puisqu’ils contiennent une grande proportion de stérols, entre 50 et 70 mol %. Les objectifs de cette thèse sont de développer de nouvelles formulations de Stérosomes ayant des caractéristiques spécifiques et d’acquérir une compréhension plus profonde des règles physicochimiques qui dictent leur comportement de phase. Nous avons spécifiquement examiné le rôle de motifs moléculaires des stérols, de la charge interfaciale et de la capacité à former des liaisons H dans les interactions intermoléculaires menant à l’autoassemblage. Le comportement de phase a été caractérisé par calorimétrie différentielle à balayage (DSC), par spectroscopie infrarouge (IR) et par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du deutérium (²H NMR). Premièrement, nous avons établi certaines corrélations entre la structure des stérols, leur tendance à former des bicouches fluides en présence d'amphiphile monoalkylé et la perméabilité des grandes vésicules unilamellaires (LUV) formées. La nature des stérols module les propriétés de mélange avec de l’acide palmitique (PA). Les stérols portant une chaîne volumineuse en position C17 sont moins aptes à induire des bicouches fluides que ceux qui ont une chaîne plus simple, comme celle du cholestérol. Un grand ordre de la chaîne alkyle de PA est un effet commun à tous les stérols investigués. Il a été démontré que la perméabilité des LUV peut être contrôlée en utilisant des stérols différents. Cependant, ces stérols n’ont aucun impact significatif sur la sensibilité des Stérosomes au pH. Afin de créer des liposomes qui sont sensibles au pH et qui ont une charge positive à la surface, des Stérosomes composés de stéarylamine et de cholestérol (Chol) ont été conçus et caractérisés. Il a été conclu que l’état de protonation de l’amine, dans ce travail, ou du groupe carboxylique, dans un travail précédent, confère une sensibilité au pH et détermine la charge à la surface du liposome. Les premiers Stérosomes complètement neutres ont été fabriqués en utilisant un réseau de fortes liaisons H intermoléculaires. Le groupe sulfoxyde est capable de former de fortes liaisons H avec le cholestérol et les molécules d’eau. Une bicouche fluide métastable a été obtenue, à la température de la pièce, à partir d'un mélange équimolaire d’octadécyl méthyl sulfoxyde (OMSO) et de Chol. Ce comportement distinct a permis d’extruder le mélange pour former des LUV à la température de la pièce. Après 30 h, le temps de vie de la phase métastable, des Stérosomes stables et imperméables existaient toujours sous une forme solide. Un diagramme de température-composition a été proposé afin de résumer le comportement de phase des mélanges d’OMSO/Chol. Finalement, nous avons élaboré des Stérosomes furtifs en incorporant du polyéthylène glycol (PEG) avec une ancre de cholestérol (PEG-Chol) à l’interface de Stérosomes de PA/Chol. Jusqu’à 20 mol % de PEG-Chol peut être introduit sans perturber la structure de la bicouche. La présence du PEG-Chol n’a aucun impact significatif sur la perméabilité de la LUV. L'encapsulation active de la doxorubicine, un médicament contre le cancer, a été réalisée malgré la faible perméabilité de ces LUV et la présence du PEG à l’interface. L’inclusion de PEG a modifié considérablement les propriétés de l’interface et a diminué la libération induite par la variation de pH observée avec des LUV nues de PA/Chol. Cette formulation inédite est potentiellement utile pour l’administration intraveineuse de médicaments.

Homme immigrant cherche homme : (re)formations de subjectivités ethnosexuelles en contexte post-migratoire au Québec

Cette thèse invite à reconceptualiser le récit dominant quant au parcours d’hommes immigrants de sexualités non normatives. Loin d’être une migration de la tradition vers la modernité, de l’oppression vers la libération, leur parcours est davantage un récit complexe de mobilité et de visibilité inscrit dans des rapports sociaux inégaux. Loin d’être un déchirement entre une «communauté ethnique» homophobe et la «communauté gaie» raciste, leur récit en est un de liens affectifs (r)établis au fil d’interactions sociales significatives. À l’intersection de normes multiples et contradictoires, on constate un processus de (re)formation de subjectivités, à la fois contraintes et habilités par ces normes. Deux corpus sont conjugués, soit l’analyse critique des représentations visuelles et textuelles de la différence ethnique et religieuse dans trois principaux magazines gais québécois et l’analyse par théorisation ancrée d’entretiens semi-dirigés. Ces entretiens ont été menés à Montréal auprès de trente hommes immigrants ayant des relations amoureuses et/ou sexuelles avec d’autres hommes. Les images analysées montrent une tendance à réduire le corps d’hommes de couleur à des objets érotiques et exotiques sur les couvertures des magazines. De plus, les textes avancent un récit de libération sexuelle par la migration qui reproduit les dichotomies dominantes. Un récit beaucoup plus complexe émerge toutefois de l’analyse des entretiens. D’une part, l’expérience de la migration est modulée par divers phénomènes sociaux au-delà de la seule libération sexuelle et l’homophobie se révèle insuffisante pour comprendre le statut des sexualités non normatives, tant dans les pays d’origine que dans les «communautés ethniques» : c’est davantage l’hétéronormativité qui a pour effet de rendre inférieures certaines pratiques de genre et de sexualités. D’autre part, l’expérience de cette visibilité contrainte ne s’exprime que très partiellement par l’idée du «placard» : ces hommes expriment plutôt le vaste potentiel d’expérience d’un espace «tacite» permettant, pour plusieurs, de vivre leur sexualité non normative sans la dire explicitement. Au contraire du rejet des accommodements religieux exprimé dans les magazines gais, les entretiens montrent finalement un réel potentiel d’accommodation du religieux et du sexuel qui, en dépit de tensions, préserve la foi religieuse ou spiritualité tout en vivant la sexualité.

The effect of oxygen and parenteral nutrition on the redox potential and bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants

Introduction: Le supplément d’oxygène et la nutrition parentérale (NP) sont les deux sources majeures de stress oxydant chez le nouveau-né. Lors de la détoxification des oxydants, le potentiel redox du glutathion s’oxyde. Notre hypothèse est que le supplément d’oxygène et la durée de la NP sont associés à un potentiel redox plus oxydé et à une augmentation de la sévérité de la dysplasie bronchopulmonaire (DBP). Patients et Méthodes: Une étude observationnelle prospective incluant des enfants de moins de 29 semaines d’âge gestationnel. Les concentrations sanguines de GSH et GSSG à jour 6-7 et à 36 semaines d’âge corrigé étaient mesurées par électrophorèse capillaire et le potentiel redox était calculé selon l’équation de Nernst. La sévérité de la DBP correspondait à la définition du NICHD. Résultats: Une FiO2≥ 25% au 7ième jour de vie ainsi que plus de 14 jours de NP sont significativement associés à un potentiel redox plus oxydé et à une DBP plus sévère. Ces relations sont indépendantes de l’âge de gestation et de la gravité de la maladie initiale. La corrélation entre le potentiel redox et la sévérité de la DBP n’est pas significative. La durée de la NP était responsable de 15% de la variation du potentiel redox ainsi que de 42% de la variation de la sévérité de la DPB. Conclusion: Ces résultats suggèrent que l’oxygène et la NP induisent un stress oxydant et que les stratégies visant une utilisation plus judicieuse de l’oxygène et de la NP devraient diminuer la sévérité de la DBP.

Caractérisation des occupations du sol en milieu urbain par imagerie radar

Cette étude vise à tester la pertinence des images RSO - de moyenne et de haute résolution - à la caractérisation des types d’occupation du sol en milieu urbain. Elle s’est basée sur des approches texturales à partir des statistiques de deuxième ordre. Plus spécifiquement, on recherche les paramètres de texture les plus pertinents pour discriminer les objets urbains. Il a été utilisé à cet égard des images Radarsat-1 en mode fin en polarisation HH et Radarsat-2 en mode fin en double et quadruple polarisation et en mode ultrafin en polarisation HH. Les occupations du sol recherchées étaient le bâti dense, le bâti de densité moyenne, le bâti de densité faible, le bâti industriel et institutionnel, la végétation de faible densité, la végétation dense et l’eau. Les neuf paramètres de textures analysés ont été regroupés, en familles selon leur définition mathématique. Les paramètres de ressemblance/dissemblance regroupent l’Homogénéité, le Contraste, la Similarité et la Dissimilarité. Les paramètres de désordre sont l’Entropie et le Deuxième Moment Angulaire. L’Écart-Type et la Corrélation sont des paramètres de dispersion et la Moyenne est une famille à part. Il ressort des expériences que certaines combinaisons de paramètres de texture provenant de familles différentes utilisés dans les classifications donnent de très bons résultants alors que d’autres associations de paramètres de texture de définition mathématiques proches génèrent de moins bons résultats. Par ailleurs on constate que si l’utilisation de plusieurs paramètres de texture améliore les classifications, la performance de celle-ci plafonne à partir de trois paramètres. Malgré la bonne performance de cette approche basée sur la complémentarité des paramètres de texture, des erreurs systématiques dues aux effets cardinaux subsistent sur les classifications. Pour pallier à ce problème, il a été développé un modèle de compensation radiométrique basé sur la section efficace radar (SER). Une simulation radar à partir du modèle numérique de surface du milieu a permis d'extraire les zones de rétrodiffusion des bâtis et d'analyser les rétrodiffusions correspondantes. Une règle de compensation des effets cardinaux fondée uniquement sur les réponses des objets en fonction de leur orientation par rapport au plan d'illumination par le faisceau du radar a été mise au point. Des applications de cet algorithme sur des images RADARSAT-1 et RADARSAT-2 en polarisations HH, HV, VH, et VV ont permis de réaliser de considérables gains et d’éliminer l’essentiel des erreurs de classification dues aux effets cardinaux.

Low cost synthesis of cathode and anode materials for lithium-ion batteries

Dans cette thèse, nous démontrons des travaux sur la synthèse à faible coût des matériaux de cathode et l'anode pour les piles lithium-ion. Pour les cathodes, nous avons utilisé des précurseurs à faible coût pour préparer LiFePO4 et LiFe0.3Mn0.7PO4 en utilisant une méthode hydrothermale. Tout d'abord, des matériaux composites (LiFePO4/C) ont été synthétisés à partir d'un précurseur de Fe2O3 par une procédé hydrothermique pour faire LiFePO4(OH) dans une première étape suivie d'une calcination rapide pour le revêtement de carbone. Deuxièmement, LiFePO4 avec une bonne cristallinité et une grande pureté a été synthétisé en une seule étape, avec Fe2O3 par voie hydrothermale. Troisièmement, LiFe0.3Mn0.7PO4 a été préparé en utilisant Fe2O3 et MnO comme des précurseurs de bas coûts au sein d'une méthode hydrothermale synthétique. Pour les matériaux d'anode, nous avons nos efforts concentré sur un matériau d'anode à faible coût α-Fe2O3 avec deux types de synthèse hydrothermales, une a base de micro-ondes (MAH) l’autre plus conventionnelles (CH). La nouveauté de cette thèse est que pour la première fois le LiFePO4 a été préparé par une méthode hydrothermale en utilisant un précurseur Fe3+ (Fe2O3). Le Fe2O3 est un précurseur à faible coût et en combinant ses coûts avec les conditions de synthèse à basse température nous avons réalisé une réduction considérable des coûts de production pour le LiFePO4, menant ainsi à une meilleure commercialisation du LiFePO4 comme matériaux de cathode dans les piles lithium-ion. Par cette méthode de préparation, le LiFePO4/C procure une capacité de décharge et une stabilité de cycle accrue par rapport une synthétisation par la méthode à l'état solide pour les mêmes précurseurs Les résultats sont résumés dans deux articles qui ont été récemment soumis dans des revues scientifiques.

L’entérotoxine STb d’Escherichia coli déloge la claudine-1 des jonctions serrées

Escherichia coli produit diverses entérotoxines thermolabiles et thermostables. STb est une toxine de faible poids moléculaire résistant à la chaleur chargée de la diarrhée chez les animaux de la ferme. Une étude antérieure a montré que les cellules ayant internalisé la toxine STb provoquent un dysfonctionnement de la barrière épithéliale par des changements dans les protéines des jonctions serrées (TJ). Ces modifications contribuent probablement à la diarrhée observée. Pour mieux comprendre le mécanisme de l'augmentation de la perméabilité intestinale, nous avons traité les cellules du côlon humain (T84) avec la toxine purifiée STb une fois que les cellules ont été récoltées et les protéines extraites. Après l'utilisation d'une solution contenant 1% de Nonidet P-40 (un détergent non dénaturant, non ionique), nous avons étudié la distribution de la claudine -1, une protéine majeure des TJs, responsable de l'imperméabilité de l'épithélium, entre la membrane (NP40-insoluble) et le cytoplasme (NP40-soluble). En utilisant l’immunoblot et la microscopie confocale, nous avons observé que le traitement des monocouches de cellules T84 avec STb induit la redistribution de la claudine-1. Après 24h, les cellules cultivées en milieu faible en Ca+ (5 uM) et traitées par STb, ont montré qu’environ 40 % de plus de la claudine-1 se sont délogées dans le cytoplasme par comparaison au contrôle. En passant d’un milieu faible à un milieu contenant des quantités physiologiques de Ca++ (1,8 mM) nous avons observé une augmentation du taux de claudine- 1 délogé, comme la délocalisation comparable et ce, après 6h. Un milieu supplémenté avec la même concentration de Mg++ ou Zn++ n'a pas affecté le taux de délogement comparé au milieu contenant une faible teneur en Ca++. En utilisant des anticorps anti-phosphosérine et anti-phosphothréonine, nous avons observé que la perte des claudines-1 de la membrane a été accompagnée par une déphosphorylation de cette protéine des TJs. Dans l'ensemble, nos résultats ont montré une importante redistribution de la claudine-1 dans les cellules traitées par la toxine STb. La perte de la claudine-1 phosphorylée de la membrane est susceptible d'être impliquée dans la perméabilité accrue observée. Les mécanismes par lesquels ces changements sont provoqués restent à élucider.

A longitudinal study of overweight during childhood : etiology, mental health outcomes and mediating factors

Au cours des 30 dernières années, l’embonpoint et l’obésité infantile sont devenus de véritables défis pour la santé publique. Bien que l’obésité soit, à la base, un problème physiologique (i.e. balance calorique positive) une série de facteurs psychosociaux sont reliés à son développement. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle des facteurs périnataux et de la petite enfance dans le développement du surpoids, ainsi que la relation entre le surpoids et les troubles internalisés au cours de l’enfance et au début de l’adolescence. Nous avions trois objectifs généraux: 1) Modéliser le développement de l’indice de masse corporelle (IMC) ou du statut pondéral (le fait d’être en surpoids ou non) durant l’enfance, ainsi qu’estimer l’hétérogénéité dans la population au cours du temps (i.e. identification de trajectoires développementales de l’IMC). 2) Identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance pouvant accroitre le risque qu’un enfant suive une trajectoire menant au surpoids adolescente. 3) Tester la possibilité que le surpoids durant l’enfance soit associé avec des problèmes de santé mentale internalisés à l’adolescence, et vérifier la possibilité qu’une telle association soit médiatisée par l’expérience de victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle. Ce travail est mené dans une perspective de développement au cours de la vie (life span perspective), considérant l’accumulation des facteurs de risques au cours du temps ainsi que les facteurs qui se manifestent durant certaines périodes critiques de développement.1,2 Nous avons utilisé les données provenant de l’Étude Longitudinale du Développement des Enfants du Québec (ELDEQ), une cohorte de naissances de la province de Québec, Canada. L’échantillon initial était composé de 2120 familles avec un bébé de 5 mois nés au Québec en 1997. Ces familles ont été suivies annuellement ou à tous les deux ans jusqu’à ce que les enfants atteignent l’âge de 13 ans. En ce qui concerne le premier objectif de recherche, nous avons utilisé la méthode des trajectoires développementales fondée sur des groupes pour modéliser l’IMC en continu et en catégories (surpoids vs poids normal). Pour notre deuxième objectif, nous avons effectué des modèles de régression multinomiale afin d’identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance associés aux différents groupes développementaux du statut pondéral. Les facteurs de risques putatifs ont été choisis parmi les facteurs identifiés dans la littérature et représentent l’environnement périnatal, les caractéristiques de l’enfant, ainsi que l’environnement familial. Ces facteurs ont été analysés longitudinalement dans la mesure du possible, et les facteurs pouvant servir de levier potentiel d’intervention, tels que l’usage de tabac chez la mère durant la grossesse, le sommeil de l’enfant ou le temps d’écoute de télévision, ont été sélectionnés pour l’analyse. Pour notre troisième objectif, nous avons examiné les associations longitudinales (de 6 à 12 ans) entre les scores-z d’IMC (selon la référence CDC 2000) et les problèmes internalisés avec les modèles d’équations structurales de type « cross-lagged ». Nous avons ensuite examiné comment la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle durant l’enfance peuvent médiatiser un lien potentiel entre le surpoids et les troubles internalisés au début de l’adolescence. Les contributions scientifiques de la présente thèse incluent l’identification de trajectoires distinctes du statut pondérale durant l’enfance (précoce, tardive, jamais en surpoids), ainsi que les facteurs de risques précoces et les profils de santé mentale pouvant différer selon la trajectoire d’un enfant. De plus, nous avons identifié des mécanismes importants qui expliquent une partie de l’association entre les trajectoires de surpoids et les troubles internalisés: la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle.

Rôle de l'autophagie dans la dissémination du VIH-1 par les cellules dendritiques dérivées des monocytes circulants

Les cellules myéloïdes incluant les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs, dendritic cells) contribuent à la pathogénèse de l’infection à VIH-1 en participant à la dissémination du virus, mais également en représentant des réservoirs viraux potentiels. Leurs fonctions sont exploitées par le VIH-1 afin d’assurer sa propagation à travers l’organisme. Notamment, une infection à VIH-1 est associée à une altération de la présentation antigénique et la perte de lymphocytes T CD4+ spécifiques à des antigènes. L’autophagie est un processus catabolique universel impliqué dans la régulation de la présentation antigénique subséquente à la neutralisation/destruction du pathogène. Des études récentes suggèrent que le VIH-1 altère le mécanisme d’autophagie afin d’assurer sa survie. Le premier volet de ce projet de maîtrise a visé la caractérisation des effets du VIH-1 sur l’autophagie dans les DCs dérivées de monocytes circulants (MDDC, monocyte-derived dendritic cells) et l’identification des stratégies thérapeutiques pour contrecarrer ces effets. Les objectifs spécifiques ont été de : (i) caractériser l’expression de marqueurs de maturation sur des MDDC exposées au VIH-1 in vitro, (ii) quantifier l’expression des protéines liées à la régulation positive (i.e., ATG5, LC3, p62) et négative (i.e., mTOR) de l’autophagie dans les MDDC exposées au VIH, (iii) déterminer le rôle de l’autophagie dans la trans infection du VIH-1 aux lymphocytes T CD4+ et (iv) explorer l’impact de l’autophagie sur la présentation antigénique par les MDDC infectées à VIH-1 in vitro. Nos résultats démontrent qu’une exposition des MDDC au VIH-1 in vitro altère dramatiquement leur maturation et leur habileté à induire la prolifération des cellules T autologues en réponse à Staphylococcus aureus et Cytomegalovirus (CMV) mais pas la réponse induite par Staphylococcal enterotoxin B (SEB). Nous démontrons que l’exposition des MDDC au VIH s’associe à une augmentation de l’expression de la protéine mTOR totale et de sa forme phosphorylée (phospho-mTOR) et de la protéine p62. Le traitement des MDDC à la rapamycine diminue l’expression de mTOR et réduit la capacité de trans infection du VIH-1 par les MDDC, sans toutefois restaurer leur potentiel immunogène. En effet, nous observons que la rapamycine réduit l’expression de CD83 par les MDDC et augmente l’expression de CCR7, indiquant ainsi que l’effet immunosuppresseur documenté de la rapamycine est associé à une défaillance de maturation des MDDC. Le second volet de ce projet de recherche s’est intéressé à la contribution des cellules myéloïdes à la persistance virale chez les sujets infectés par le VIH-1 sous thérapie antirétrovirale. Les objectifs spécifiques ont été : (i) d’évaluer la présence de différentes formes d’ADN viral dans les monocytes circulants de patients infectés par le VIH-1 et (ii) de mesurer l’intégration et la réplication virale dans des macrophages dérivés de monocytes (MDM) de patients infectés sous ART. Nos résultats indiquent que les monocytes portent des formes précoces de transcription virale inverse (ADN du VIH RU5) et que, malgré une charge virale plasmatique indétectable sous ART, les MDM supportent la réplication virale. Ces données très préliminaires apportent des évidences en faveur de la contribution des cellules myéloïdes à la persistance virale sous ART et représentent une ouverture pour un projet de recherche plus complexe dans le futur. En somme, nos résultats démontrent que le VIH-1 altère le potentiel immunogène des MDDC et que la rapamycine peut être employée pour limiter la trans infection des lymphocytes T CD4+ par les MDDC. Néanmoins, l’incapacité de la rapamycine à rétablir le potentiel immunogène des MDDC incite à identifier de nouvelles stratégies manipulant l’autophagie pour une restauration optimale de la compétence immunitaire chez les sujets infectés à VIH-1. Les cellules myéloïdes jouent un rôle primordial dans la dissémination et la persistance virale et doivent donc être ciblées par les stratégies actuelles d’éradication des réservoirs du VIH sous ART.

Marqueurs électroencéphalographiques du développement d’une maladie neurodégénérative dans le trouble comportemental en sommeil paradoxal

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) est une parasomnie se caractérisant par la perte de l’atonie musculaire, la paralysie qui accompagne généralement le sommeil paradoxal, suivie de l’apparition de comportements indésirables et souvent violents. Des études suggèrent que le TCSP idiopathique (TCSPi) est fortement lié au développement ultérieur de la maladie de Parkinson, de la démence à corps de Lewy et de l’atrophie multisystémique. En effet, des signes subtils de neurodégénérescence sont observés chez ces patients, notamment un ralentissement de l’activité électrique cérébrale (EEG) à l’éveil et la présence de troubles cognitifs. Le but de cette thèse est 1) d’évaluer sur le plan transversal la contribution du trouble cognitif léger (TCL) dans le ralentissement de l’EEG à l’éveil observé chez ces patients et 2) d’évaluer la valeur prédictive des mesures de l’EEG à l’éveil mesurées au temps de base par rapport au développement d’une maladie neurodégénérative (MND) lors du suivi longitudinal. Dans le cadre de la première étude, l’EEG à l’éveil d’un groupe de patients avec un TCSPi présentant des atteintes cognitives a été comparé à celui d’un groupe de patients sans troubles cognitifs et à des sujets témoins sains. Seuls les patients avec un TCL affichaient un ralentissement de l’EEG d’éveil plus prononcé au niveau postérieur, c’est-à-dire une puissance relative thêta plus élevée dans les régions pariétale, temporale et occipitale, une puissance relative alpha plus faible dans les régions occipitale et temporale, en plus d’un ratio spectral (ondes lentes sur ondes rapides) plus élevé dans ces régions en comparaison avec les deux autres groupes. De plus, le ratio spectral corrélait négativement avec les fonctions attentionnelles/exécutives, visuospatiales et la mémoire épisodique verbale. La deuxième étude a quant à elle évalué l’EEG à l’éveil au temps initial de patients qui ont développé une MND sur une période de 3,5 ans en comparaison à celui de patients qui sont demeurés idiopathiques et à un groupe de témoins sains. Les patients avec un TCSPi qui ont évolué vers une MND présentaient une augmentation de la puissance de l’activité absolue delta et thêta, en plus d’un ratio spectral plus élevé dans les cinq régions corticales en comparaison avec les deux autres groupes. Cette thèse suggère ainsi que le ralentissement de l’EEG à l’éveil dans le TCSPi est relié à la présence d’un TCL concomitant. De plus, ces anomalies sont associées à un plus grand risque de développer une maladie de Parkinson, une démence à corps de Lewy ou une atrophie multisystémique à court terme chez ces patients. Le ralentissement de l’EEG à l’éveil semble donc être un marqueur prometteur d’une neurodégénérescence cérébrale plus sévère chez les patients souffrant d’un TCSPi.

Rôle des cellules endothéliales dans l’immunité innée précoce induite lors d’infections par des coronavirus murins

Les cellules endothéliales (EC) constituent une première barrière physique à la dissémination de virus pléiotropiques circulant par voie hématogène mais leur contribution à la défense innée anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrière hémato-encéphalique (BMEC) et des sinusoïdes hépatiques (LSEC) ont été rapportées dans des neuropathologies et des hépatites aiguës ou chroniques d’origine virale, suggérant que des atteintes à leur intégrité contribuent à la pathogenèse. Les sérotypes de coronavirus de l’hépatite murine (MHV), se différenciant par leur capacité à induire des hépatites et des maladies neurologiques de sévérité variable et/ou leur tropisme pour les EC, représentent des modèles viraux privilégiés pour déterminer les conséquences de l’infection des EC sur la pathogenèse virale. Lors d’infection par voie hématogène, le sérotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hépatite fulminante, caractérisée par une réponse inflammatoire sévère, et des lésions neurologiques secondaires alors que le sérotype moins virulent, MHV-A59, induit une hépatite modérée sans atteintes secondaires du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le sérotype MHV3, à la différence du MHV-A59, démontre une capacité à stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants atténués du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractérisés par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hépatite modérée et subclinique. Compte tenu de l’importance des LSEC dans le maintien de la tolérance hépatique et de l’élimination des pathogènes circulants, il a été postulé que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire lors d’infections par les MHV est associée à la réplication virale et à l’altération des propriétés tolérogéniques et vasculaires des LSEC. Les désordres inflammatoires hépatiques pourraient résulter d’une activation différentielle du TLR2, plutôt que des autres TLR et des hélicases, selon les sérotypes. D’autre part, compte tenu du rôle des BMEC dans la prévention des infections du SNC, il a été postulé que l’invasion cérébrale secondaire par les coronavirus est reliée à l’infection des BMEC et le bris subséquent de la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l’aide d’infections in vivo et in vitro par les différents sérotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons démontré, d’une part, que l’infection in vitro des LSEC par le sétotype MHV3, à la différence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altérait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phénotype tolérogénique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une réponse inflammatoire incontrôlée et une dérégulation du recrutement intrahépatique de leucocytes, favorisant la réplication virale et les dommages hépatiques. Nous avons aussi démontré, à l’aide de souris TLR2 KO et de LSEC dont l’expression du TLR2 a été abrogée par des siRNA, que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire induite par le sérotype MHV3, dépendait en partie de l’induction et de l’activation préférentielle du TLR2 par le virus dans le foie. D’autre part, la sévérité de la réplication virale au foie et des désordres dans le recrutement leucocytaire intrahépatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrélaient avec une invasion virale subséquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons démontré que l’invasion cérébrale du MHV3 était associée à une infection productive des BMEC et l’altération subséquente des protéines de jonctions serrées occludine, VE-cadhérine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la perméabilité de la BHE et l’entrée consécutive du virus dans le cerveau. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en lumière l’importance du maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors d’infections virales aigües par des MHV afin de limiter les dommages hépatiques associés à l’induction d’une réponse inflammatoire exagérée et de prévenir le passage des virus au cerveau suite à une dissémination par voie hématogène. Ils révèlent en outre un nouveau rôle aggravant pour le TLR2 dans l’évolution de l’hépatite virale aigüe ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques visant à moduler l’activité inflammatoire du TLR2.

Caractérisation tridimensionnelle de l’amplitude articulaire de l’épaule

L’épaule est l’articulation la plus mobile et la plus instable du corps humain dû à la faible quantité de contraintes osseuses et au rôle des tissus mous qui lui confèrent au moins une dizaine de degrés de liberté. La mobilité de l’épaule est un facteur de performance dans plusieurs sports. Mais son instabilité engendre des troubles musculo-squelettiques, dont les déchirures de la coiffe des rotateurs sont fréquentes et les plus handicapantes. L’évaluation de l’amplitude articulaire est un indice commun de la fonction de l’épaule, toutefois elle est souvent limitée à quelques mesures planaires pour lesquelles les degrés de liberté varient indépendamment les uns des autres. Ces valeurs utilisées dans les modèles de simulation musculo-squelettiques peuvent amener à des solutions non physiologiques. L’objectif de cette thèse était de développer des outils pour la caractérisation de la mobilité articulaire tri-dimensionnelle de l’épaule, en passant par i) fournir une méthode et son approche expérimentale pour évaluer l’amplitude articulaire tridimensionnelle de l’épaule incluant des interactions entre les degrés de liberté ; ii) proposer une représentation permettant d’interpréter les données tri-dimensionnelles obtenues; iii) présenter des amplitudes articulaires normalisées, iv) implémenter une amplitude articulaire tridimensionnelle au sein d’un modèle de simulation numérique afin de générer des mouvements sportifs optimaux plus réalistes; v) prédire des amplitudes articulaires sécuritaires et vi) des exercices de rééducation sécuritaires pour des patients ayant subi une réparation de la coiffe des rotateurs. i) Seize sujets ont été réalisé séries de mouvements d’amplitudes maximales actifs avec des combinaisons entre les différents degrés de liberté de l’épaule. Un système d’analyse du mouvement couplé à un modèle cinématique du membre supérieur a été utilisé pour estimer les cinématiques articulaires tridimensionnelles. ii) L’ensemble des orientations définies par une séquence de trois angles a été inclus dans un polyèdre non convexe représentant l’espace de mobilité articulaire prenant en compte les interactions entre les degrés de liberté. La combinaison des séries d’élévation et de rotation est recommandée pour évaluer l’amplitude articulaire complète de l’épaule. iii) Un espace de mobilité normalisé a également été défini en englobant les positions atteintes par au moins 50% des sujets et de volume moyen. iv) Cet espace moyen, définissant la mobilité physiologiques, a été utilisé au sein d’un modèle de simulation cinématique utilisé pour optimiser la technique d’un élément acrobatique de lâcher de barres réalisée par des gymnastes. Avec l’utilisation régulière de limites articulaires planaires pour contraindre la mobilité de l’épaule, seulement 17% des solutions optimales sont physiologiques. En plus, d’assurer le réalisme des solutions, notre contrainte articulaire tridimensionnelle n’a pas affecté le coût de calculs de l’optimisation. v) et vi) Les seize participants ont également réalisé des séries d’amplitudes articulaires passives et des exercices de rééducation passifs. La contrainte dans l’ensemble des muscles de la coiffe des rotateurs au cours de ces mouvements a été estimée à l’aide d’un modèle musculo-squelettique reproduisant différents types et tailles de déchirures. Des seuils de contrainte sécuritaires ont été utilisés pour distinguer les amplitudes de mouvements risquées ou non pour l’intégrité de la réparation chirurgicale. Une taille de déchirure plus grande ainsi que les déchirures affectant plusieurs muscles ont contribué à réduire l’espace de mobilité articulaire sécuritaire. Principalement les élévations gléno-humérales inférieures à 38° et supérieures à 65°, ou réalisées avec le bras maintenu en rotation interne engendrent des contraintes excessives pour la plupart des types et des tailles de blessure lors de mouvements d’abduction, de scaption ou de flexion. Cette thèse a développé une représentation innovante de la mobilité de l’épaule, qui tient compte des interactions entre les degrés de liberté. Grâce à cette représentation, l’évaluation clinique pourra être plus exhaustive et donc élargir les possibilités de diagnostiquer les troubles de l’épaule. La simulation de mouvement peut maintenant être plus réaliste. Finalement, nous avons montré l’importance de personnaliser la rééducation des patients en termes d’amplitude articulaire, puisque des exercices passifs de rééducation précoces peuvent contribuer à une re-déchirure à cause d’une contrainte trop importante qu’ils imposent aux tendons.