La stimulation cérébrale profonde, l’équilibre, la marche et les troubles cognitifs légers chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson

Dans le cadre du cours PHT-6123 Projet d’intégration

Processus et véhicules d'acquisition d'entreprise en matière internationale

"Mémoire présenté à la faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maître en droit (LL.M."

Étude des mécanismes moléculaires menant à la migration cellulaire associée à Rac1 et ARF6.

Le facteur de l’ADP-ribosylation 6 (ARF6) et Rac1 sont des petites protéines liant le GTP qui régulent plusieurs voies de signalisation comprenant le trafic de vésicules, la modification des lipides membranaires et la réorganisation du cytosquelette d’actine. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels ARF6 et Rac1 agissent de concert afin de contrôler ces différents processus cellulaires restent méconnus. Dans cette étude, nous montrons que, dans les cellules HEK293, ARF6 et Rac1 sont retrouvées en complexe suite à la stimulation du récepteur à l’angiotensine. Des expériences réalisées in vitro nous indiquent que ces deux GTPases interagissent ensemble directement, et que ARF6 s’associe préférentiellement avec la forme inactive de Rac1. L’inhibition de l’expression de ARF6 par interférence à l’ARN entraîne une activation marquée en cellule de Rac1 via le facteur PIX, indépendamment de la stimulation d’un récepteur, ce qui provoque la migration non contrôlée des cellules. Les arrestines, protéines de régulation de la désensibilisation des récepteurs couplés aux protéines G, servent de protéines d’échafaudage pour Rac1 et ARF6, en interagissant directement avec les GTPases et en augmentant leur association stimulée par l’angiotensine. De plus, les arrestines permettent l’activation, en s’en dissociant, de la MAP Kinase p38 qui régule l’activité de ARF6 et son interaction précoce avec les arrestines. Mis ensemble, ces résultats montrent que les arrestines contrôlent l’activité de ARF6, en influençant p38. ARF6 joue un rôle inhibiteur sur l’activation basale de Rac1 pour permettre ensuite son recrutement et son activation dépendante de l’angiotensine. Cette étude nous a permis de préciser le mode de régulation mis en jeu dans l’initiation de la migration cellulaire, suite à l’activation d’un récepteur couplé aux protéines G. Par le fait même, nous avons identifié certains des acteurs impliqués dans ce processus, offrant ainsi de nouvelles cibles pour le traitement des déséquilibres pathophysiologiques de la migration cellulaire.

Analyse des facteurs institutionnels associés à la mortalité maternelle : Une étude nationale dans les maternités chirurgicales au Sénégal

Résumé Objectif : Identifier les facteurs institutionnels qui influencent la mortalité maternelle (MM) hospitalière dans les maternités chirurgicales au Sénégal. Méthode : cette étude est une analyse secondaire des données de la troisième Enquête Nationale sur la Couverture Obstétrico-chirurgicale au Sénégal en 2001. Les données analysées, issues des fiches d'activité des maternités, comptaient pour 38,239 admissions en obstétrique dans 19 hôpitaux et 450 décès maternels. Les taux de mortalité maternelle hospitalière (TMMH) brut et ajusté ont été utilisés comme variables dépendantes. Le TMMH ajusté sur les caractéristiques de la clientèle ('cases-mix') a été estimé pour chaque établissement de santé par la méthode de standardisation directe. Les indicateurs de la qualité des structures, de la gestion des ressources, et un score de qualité ont été utilisés comme variables indépendantes pour prédire la MM hospitalière. Les tests de Mann-Whitney et de Kruskal-Wallis ont été utilisés pour analyser l’association entre les variables indépendantes, le score de qualité et la MM. Une analyse multivariée a été utilisée pour estimer l’impact du score de qualité sur la MM, en tenant compte de la situation géographique (Dakar versus autre région).Résultats: En analyse bivariée, la présence d'anesthésiste, la disponibilité de boîtes de césarienne complète et la supervision de tous les accouchements par du personnel qualifié sont les facteurs institutionnels associés significativement à une réduction du TMMH brut. Quant au TMMH ajusté ce sont la présence de scialytique, la disponibilité du sulfate de magnésium, l'utilisation des guides de pratiques cliniques (GPC) pour la prise en charge des complications obstétricales. Le score de qualité est associé significativement au TMMH brut, y compris en analyse multivariée, mais pas au TMMH ajusté. Conclusion : La disponibilité du Sulfate de magnésium, et du scialytique pourrait contribuer à la réduction de la MM. En complément, une réorganisation adéquate des ressources pour réduire la disparité géographique rurale/urbaine est essentielle ainsi qu’une sensibilisation du personnel à l’usage des GPC. De plus, l’assistance par un personnel qualifié de tous les accouchements est nécessaire pour améliorer la qualité des soins et la prise en charge des complications obstétricales.

La collaboration interprofessionnelle vers une transformation des pratiques au sein d’un GMF de deuxième vague

INTRODUCTION : Les soins de première ligne au Québec vivent depuis quelques années une réorganisation importante. Les GMF, les cliniques réseaux, les CSSS, les réseaux locaux de service, ne sont que quelques exemples des nouveaux modes d’organisation qui voient le jour actuellement. La collaboration interprofessionnelle se trouve au cœur de ces changements. MÉTHODOLOGIE : Il s’agit d’une étude de cas unique, effectuée dans un GMF de deuxième vague. Les données ont été recueillies par des entrevues semi-dirigées auprès du médecin responsable du GMF, des médecins et des infirmières du GMF, et du cadre responsable des infirmières au CSSS. Les entrevues se sont déroulées jusqu’à saturation empirique. Des documents concernant les outils cliniques et les outils de communication ont aussi été consultés. RÉSULTATS : À travers un processus itératif touchant les éléments interactionnels et organisationnels, par l’évolution vers une culture différente, des ajustements mutuels ont pu être réalisés et les pratiques cliniques se sont réellement modifiées au sein du GMF étudié. Les participants ont souligné une amélioration de leurs résultats cliniques. Ils constatent que les patients ont une meilleure accessibilité, mais l’effet sur la charge de travail et sur la capacité de suivre plus de patients est évaluée de façon variable. CONCLUSION : Le modèle conceptuel proposé permet d’observer empiriquement les dimensions qui font ressortir la valeur ajoutée du développement de la collaboration interprofessionnelle au sein des GMF, ainsi que son impact sur les pratiques professionnelles.

Brain tumor and brain endothelial cells' response to ionizing radiation and phytochemical treatments

Le glioblastome multiforme (GBM) représente la tumeur cérébrale primaire la plus agressive et la plus vascularisée chez l’adulte. La survie médiane après le diagnostic est de moins d’un an en l’absence de traitement. Malheureusement, 90% des patients traités avec de la radiothérapie après la résection chirurgicale d’un GBM développent une récidive tumorale. Récemment, le traitement des GBM avec radiothérapie et témozolomide, un agent reconnu pour ses propriétés antiangiogéniques, a permis de prolonger la survie médiane à 14,6 mois. Des efforts sont déployés pour identifier des substances naturelles capables d’inhiber, de retarder ou de renverser le processus de carcinogenèse. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), un polyphénol retrouvé dans le thé vert, est reconnu pour ses propriétés anticancéreuses et antiangiogéniques. L’EGCG pourrait sensibiliser les cellules tumorales cérébrales et les cellules endothéliales dérivées des tumeurs aux traitements conventionnels. Le chapitre II décrit la première partie de ce projet de doctorat. Nous avons tenté de déterminer si l’EGCG pourrait sensibiliser la réponse des GBM à l’irradiation (IR) et si des marqueurs moléculaires spécifiques sont impliqués. Nous avons documenté que les cellules U-87 étaient relativement radiorésistantes et que Survivin, une protéine inhibitrice de l’apoptose, pourrait être impliquée dans la radiorésistance des GBM. Aussi, nous avons démontré que le pré-traitement des cellules U-87 avec de l’EGCG pourrait annuler l’effet cytoprotecteur d’une surexpression de Survivin et potentialiser l’effet cytoréducteur de l’IR. Au chapitre III, nous avons caractérisé l’impact de l’IR sur la survie de cellules endothéliales microvasculaires cérébrales humaines (HBMEC) et nous avons déterminé si l’EGCG pouvait optimiser cet effet. Bien que les traitements individuels avec l’EGCG et l’IR diminuaient la survie des HBMEC, le traitement combiné diminuait de façon synergique la survie cellulaire. Nous avons documenté que le traitement combiné augmentait la mort cellulaire, plus spécifiquement la nécrose. Au chapitre IV, nous avons investigué l’impact de l’IR sur les fonctions angiogéniques des HBMEC résistantes à l’IR, notamment la prolifération cellulaire, la migration cellulaire en présence de facteurs de croissance dérivés des tumeurs cérébrales, et la capacité de tubulogenèse. La voie de signalisation des Rho a aussi été étudiée en relation avec les propriétés angiogéniques des HBMEC radiorésistantes. Nos données suggèrent que l’IR altère significativement les propriétés angiogéniques des HBMEC. La réponse aux facteurs importants pour la croissance tumorale et l’angiogenèse ainsi que la tubulogenèse sont atténuées dans ces cellules. En conclusion, ce projet de doctorat confirme les propriétés cytoréductrices de l’IR sur les gliomes malins et propose un nouveau mécanisme pour expliquer la radiorésistance des GBM. Ce projet documente pour la première fois l’effet cytotoxique de l’IR sur les HBMEC. Aussi, ce projet reconnaît l’existence de HBMEC radiorésistantes et caractérise leurs fonctions angiogéniques altérées. La combinaison de molécules naturelles anticancéreuses et antiangiogéniques telles que l’EGCG avec de la radiothérapie pourrait améliorer l’effet de l’IR sur les cellules tumorales et sur les cellules endothéliales associées, possiblement en augmentant la mort cellulaire. Cette thèse supporte l’intégration de nutriments avec propriétés anticancéreuses et antiangiogéniques dans le traitement des gliomes malins pour sensibiliser les cellules tumorales et endothéliales aux traitements conventionnels.

Diminution de la performance motrice du membre ipsilatéral au site de l’accident vasculaire cérébral lors de tâches bilatérales

Suite à un accident vasculaire cérébral (AVC), des déficits au membre controlatéral et ipsilatéral à la lésion cérébrale sont observés chez les personnes avec un AVC. La performance du membre ipsilatéral est déterminée par l’importance de la sévérité clinique du membre controlatéral ainsi que par l’adéquation du traitement bihémisphérique des informations sensori-motrices. L’objectif de la présente étude est de comparer la performance motrice de la main ipsilatérale lors de diverses tâches nécessitant un niveau plus ou moins complexe de traitement de l’information chez une clientèle hémiplégique ayant une faible sévérité clinique. Les résultats démontrent que les forces de pinces entre le pouce et l’index du membre ipsilatéral sont modulées et anticipées adéquatement chez les personnes avec un AVC ayant une faible sévérité clinique tel que démontré par des scores de cinq ou plus au Chedoke-McMaster Stroke Assessment (modules bras et main). La performance motrice du membre ipsilatéral lors de l’exécution d’une tâche de coordination bilatérale est comparable à celle du membre dominant des sujets sains lorsque la tâche est réalisée sans interaction entre les membres supérieurs (deux objets) et elle est perturbée lorsqu’elle implique une action coordonnée et réciproque des membres supérieurs sur un même objet. Ces personnes, ayant une bonne récupération motrice, ont donc une problématique centrale d’intégration et de traitement de l’information sensori-motrice lorsqu’il y a une complexification de la tâche à réaliser. Ces résultats suggèrent donc que les cliniciens devraient porter une attention plus particulière aux activités unilatérales et de coordination bilatérales lors le l’exécution de tâches complexes nécessitant un niveau d’intégration sensori-motrice élevé.

Les mécanismes endogènes de modulation de la douleur et leur dysfonction dans le syndrome de l'intestin irritable

La douleur est une expérience subjective multidimensionnelle accompagnée de réponses physiologiques. Ces dernières sont régulées par des processus cérébraux qui jouent un rôle important dans la modulation spinale et cérébrale de la douleur. Cependant, les mécanismes de cette régulation sont encore mal définis et il est essentiel de bien les comprendre pour mieux traiter la douleur. Les quatre études de cette thèse avaient donc comme objectif de préciser les mécanismes endogènes de modulation de la douleur par la contreirritation (inhibition de la douleur par une autre douleur) et d’investiguer la dysfonction de ces mécanismes chez des femmes souffrant du syndrome de l’intestin irritable (Sii). Dans un premier temps, un modèle expérimental a été développé pour mesurer l’activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle concurremment à l’enregistrement du réflexe nociceptif de flexion (RIII : index de nociception spinale) et des réponses de conductance électrodermale (SCR : index d’activation sympathique) évoqués par des stimulations électriques douloureuses. La première étude indique que les différences individuelles d’activité cérébrale évoquée par les stimulations électriques dans les cortex orbitofrontal (OFC) et cingulaire sont associées aux différences individuelles de sensibilité à la douleur, de réactivité motrice (RIII) et de réactivité autonomique (SCR) chez des sujets sains. La deuxième étude montre que l’analgésie par contreirritation produite chez des sujets sains est accompagnée de l’inhibition de l’amygdale par OFC et d’une modulation du réflexe RIII par la substance grise périaqueducale (PAG) et le cortex somesthésique primaire (SI). Dans les troisième et quatrième études, il est montré que la contreirritation ne produit pas d’inhibition significative de la douleur et du réflexe RIII chez les patientes Sii en comparaison aux contrôles. De plus, les résultats indiquent que la sévérité des symptômes psychologiques est associée au déficit de modulation de la douleur et à une hypersensibilité diffuse chez les patientes Sii. Dans l’ensemble, cette thèse précise le rôle de certaines structures cérébrales dans les multiples composantes de la douleur et dans l’analgésie par contreirritation et montre que les patientes Sii présentent une dysfonction des mécanismes spinaux et cérébraux impliqués dans la perception et la modulation de la douleur.

Lien entre l'hémostase et le développement néoplasique : rôle spécifique du facteur tissulaire et de l'inhibiteur du facteur tissulaire

Il est reconnu, depuis une centaine d’années, que des désordres de la coagulation, regroupés sous le terme de coagulopathies, sont souvent associés au développement néoplasique. Pendant de nombreuses années, ces coagulopathies furent souvent reconnues comme une simple conséquence du développement du cancer. D’ailleurs, pour les cliniciens, l’apparition de ces anomalies sanguines constitue souvent le premier signe clinique d’un cancer occulte. Toutefois, l’étude approfondie du lien existant entre le système hémostatique et le cancer indique que différents facteurs hémostatiques vont interagir avec soit l’environnement tumoral ou soit la tumeur elle-même et influencer le développement du cancer. Au cours de nos travaux, nous avons porté une attention particulière à deux protéines jouant un rôle primordial dans l’hémostase. Le facteur tissulaire (TF) et l’inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI) peuvent jouer des rôles pro- ou anti-néoplasique, et ce indépendamment de leurs fonctions hémostatiques normales. Dans le premier volet de cette thèse, nous avons étudié les propriétés antiangiogéniques de TFPI. L’angiogenèse, soit la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau pré-existant, est reconnue comme étant une étape clée du développement tumoral. D’après nos travaux, le TFPI peut inhiber la formation de structures de type capillaire des cellules endothéliales (CEs) de la veine ombilicale humaine (HUVEC), et ce à une IC 50 de 5 nM, soit la concentration physiologique de l’inhibiteur. De plus, le TFPI bloque la migration des cellules endothéliales lorsque ces dernières sont stimulées par la sphingosine-1-phosphate (S1P), une molécule relâchée lors de l’activation des plaquettes sanguines. Cette inhibition de la migration cellulaire s’explique par l’effet du TFPI sur l’adhésion des CEs. En effet, TFPI inhibe la phosphorylation de deux protéines clées participant à la formation des complexes d’adhésion focales soit FAK (focal adhesion kinase) et PAX (paxilin). L’inhibition de ces deux protéines suggère qu’il y ait une réorganisation des complexes focaux, pouvant expliquer la perte d’adhérence. Finalement, des études de microscopie confocale démontrent que les cellules traitées au TFPI changent de morphologie au niveau du cytosquelette d’actine provoquant une désorganisation des structures migratoires (pseudopodes). Les effets du TFPI au niveau de la migration, de l’adhésion et de la morphologie cellulaire sont strictement spécifiques aux cellules endothéliales humaines, puisque aucun n’effet n’est observé en traitant des cellules cancéreuses de glioblastomes (GB) humains, qui sont normalement des tumeurs hautement vascularisées. En résumé, cette première étude démontre que le TFPI est un inhibiteur de l’angiogenèse. Dans le second volet de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux différents rôles de TF, le principal activateur de la coagulation. Cette protéine est également impliquée dans le développement néoplasique et notamment celui des médulloblastomes (MB) chez l’enfant via des fonctions hémostatiques et non-hémostatiques. Nos travaux démontrent que l’expression de TF est induite par la voie de signalisation de HGF (hepatocyte growth factor) et de son récepteur Met. Cet effet de HGF/Met semble spécifique aux MB puisque HGF ne peut stimuler l’expression de TF au niveau des cellules cancéreuses de glioblastomes. TF, exprimé à la surface des cellules médulloblastiques (DAOY), est responsable de l’activité pro-thrombogénique de ces cellules, ainsi qu’un acteur important de la migration de ces cellules en réponse au facteur VIIa (FVIIa). De plus, en étudiant 18 spécimens cliniques de MB, nous avons établi un lien entre l’intensité d’expression de TF et de Met. L’importance de cette corrélation est également suggérée par l’observation que les cellules exprimant les plus forts taux de TF et de Met sont également les plus agressives en termes d’index de prolifération et de dissémination métastatiques. En résumé, ces travaux représentent le point de départ pour la mise au point de TF comme un marqueur diagnostique clinique dans les cas de tumeurs du cerveau pédiatriques. De plus, l’élucidation de la voie de signalisation moléculaire responsable de l’expression de TF permet de mieux comprendre la biologie et le fonctionnement de ces tumeurs et de relier le profil d’expression de TF aux phénotypes agressifs de la maladie. Il est reconnu que HGF peut également jouer un rôle protecteur contre l’apoptose. Dans le troisième volet de cette thèse, nous avons remarqué que cette protection est corrélée à l’expression de TF. En réduisant à néant l’expression de TF à l’aide de la technologie des ARN silencieux (siRNA), nous démontrons que HGF ne protège plus les cellules contre l’apoptose. Donc, TF médie l’activité anti-apoptotique de HGF. TF assume cette protection en inactivant la phosphorylation de p53 sur la sérine 15, empêchant ainsi la translocation de p53 au noyau. Finalement, l’expression de TF et son interaction avec le FVIIa, au niveau des cellules médulloblastiques favorise la survie de ces dernières et ce même si elles sont soumises à de fortes concentrations de médicaments couramment utilisées en cliniques. Ce troisième et dernier volet démontre l’implication de TF en tant que facteur impliqué dans la survie des cellules cancéreuses, favorisant ainsi le développement de la tumeur. Dans son ensemble, cette thèse vise à démontrer que les facteurs impliqués normalement dans des fonctions hémostatiques (TFPI et TF) peuvent contribuer à réguler le développement tumoral. Tout système physiologique et pathologique est dépendant d’un équilibre entre activateur et inhibiteur et la participation de TF et de TFPI à la régulation du développement néoplasique illustre bien cette balance délicate. Par sa contribution anti- ou pro-néoplasique le système hémostatique constitue beaucoup plus qu’une simple conséquence du cancer; il fait partie par l’action de TF des stratégies élaborées par les cellules cancéreuses pour assurer leur croissance, leur déplacement et leur survie, alors que TFPI tente de limiter la croissance tumorale en diminuant la vascularisation.

Étude des mécanismes moléculaires induits par Sonic hedgehog lors du guidage axonal des neurones commissuraux de la moelle épinière

Le morphogène Sonic hedgehog (Shh) est requis pour le guidage axonal des neurones commissuraux lors du développement de la moelle épinière, phénomène impliquant des événements de réorganisation du cytosquelette d’actine. Bien qu’il soit généralement admis que le cytosquelette d’actine soit régulé via les petites GTPases de la famille Rho, un effet de Shh sur ces protéines n’a jamais été observé dans aucun contexte physiologique. Nous démontrons que Shh active les petites GTPases Rac1 et Cdc42 et que cette activation est rapide et donc, compatible avec les effets de guidage induits par Shh sur les neurones commissuraux. En parallèle, nous avons étudié l’activation de la protéine Boc, qui est un récepteur de Shh requis pour le guidage axonal des neurones commissuraux. Ces résultats contribuent à raffiner notre compréhension de la transduction cellulaire induite par Shh lors du guidage axonal des neurones commissuraux.

Identification précoce des nouveau-nés qui auront des problèmes de développement à deux ans: utilité de l'Évaluation neurologique d'Amiel-Tison

Malgré les avancées médicales, la prédiction précoce du devenir développemental des enfants nés prématurément demeure un défi. Ces enfants sont à risque de séquelles plus ou moins sévères telles l'infirmité motrice d'origine cérébrale, les déficiences intellectuelles et sensorielles ainsi que les difficultés d'apprentissage. Afin de diminuer l’impact fonctionnel de ces séquelles, l’identification de marqueurs précoces devient un enjeu important. Dans le contexte actuel de ressources financières et humaines limitées, seuls les enfants nés avant 29 semaines de gestation ou avec un poids de naissance (PN) <1250g sont systématiquement suivis, laissant pour compte 95% des enfants prématurés. L’identification de marqueurs précoces permettrait de cibler les enfants nés après 28 semaines de gestation porteurs de séquelles. Le principal objectif des présents travaux visait à évaluer l’utilité de l’Évaluation neurologique d’Amiel-Tison (ENAT) dans l’identification et le suivi des enfants nés entre 29 et 37 semaines de gestation et qui présenteront des problèmes neurodéveloppementaux à l’âge corrigé (AC) de 24 mois. Plus précisément, la fidélité inter-examinateurs, la stabilité ainsi que la validité prédictive de l’ENAT ont été évaluées. La cohorte était composée initialement de 173 enfants nés entre 290/7 et 370/7 semaines de gestation, avec un PN<2500g et ayant passé au moins 24 heures à l’unité de soins néonatals du CHU Sainte-Justine. Les enfants étaient évalués avec l’ENAT à terme et aux AC de 4, 8, 12 et 24 mois. À l’AC de 24 mois, leur développement était évalué à l’aide du Bayley Scales of Infant Development–II. Les principaux résultats révèlent une excellente fidélité inter-examinateurs ainsi qu’une bonne stabilité au cours des deux premières années de vie du statut et des signes neurologiques. Des différences significatives à l’AC de deux ans ont été relevées aux performances développementales en fonction du statut neurologique à terme, qui constitue l’un des meilleurs facteurs prédictifs de ces performances. Les résultats encouragent l’intégration du statut neurologique tel que mesuré par l’ENAT comme marqueur précoce dans le cours d’une surveillance neurodéveloppementale des enfants les plus à risque.

L’incorporation de la responsabilité populationnelle dans la gestion des CSSS

En 2004, le gouvernement québécois s’est engagé dans une importante réorganisation de son système de santé en créant les Centres de santé et des services sociaux (CSSS). Conjugué à leur mandat de production de soins et services, les CSSS se sont vus attribuer un nouveau mandat de « responsabilité populationnelle ». Les gestionnaires se voient donc attribuer le mandat d’améliorer la santé et le bien-être d’une population définie géographiquement, en plus de répondre aux besoins des utilisateurs de soins et services. Cette double responsabilité demande aux gestionnaires d’articuler plus formellement au sein d’une gouverne locale, deux secteurs de prestations de services qui ont longtemps évolué avec peu d’interactions, « la santé publique » et « le système de soins ». Ainsi, l’incorporation de la responsabilité populationnelle amène à développer une plus grande synergie entre ces deux secteurs dans une organisation productrice de soins et services. Elle appelle des changements importants au niveau des domaines d’activités investis et demande des transformations dans certains rôles de gestion. L’objectif général de ce projet de recherche est de mieux comprendre comment le travail des gestionnaires des CSSS se transforme en situation de changement mandaté afin d’incorporer la responsabilité populationnelle dans leurs actions et leurs pratiques de gestion. Le devis de recherche s’appuie sur deux études de cas. Nous avons réalisé une étude de deux CSSS de la région de Montréal. Ces cas ont été choisis selon la variabilité des contextes socio-économiques et sanitaires ainsi que le nombre et la variété d’établissements sous la gouverne des CSSS. L’un des cas avait au sein de sa gouverne un Centre hospitalier de courte durée et l’autre non. La collecte de données se base sur trois sources principales; 1) l’analyse documentaire, 2) des entrevues semi-structurées (N=46) et 3) des observations non-participantes sur une période de près de deux ans (2005-2007). Nous avons adopté une démarche itérative, basée sur un raisonnement inductif. Pour analyser la transformation des CSSS, nous nous appuyons sur la théorie institutionnelle en théorie des organisations. Cette perspective est intéressante car elle permet de lier l’analyse du champ organisationnel, soit les différentes pressions issues des acteurs gravitant dans le système de santé québécois et le rôle des acteurs dans le processus de changement. Elle propose d’analyser à la fois les pressions environnementales qui expliquent les contraintes et les opportunités des acteurs gravitant dans le champ organisationnel de même que les pressions exercées par les CSSS et les stratégies d’actions locales que ceux-ci développent. Nous discutons de l’évolution des CSSS en présentant trois phases temporelles caractérisées par des dynamiques d’interaction entre les pressions exercées par les CSSS et celles exercées par les autres acteurs du champ organisationnel; la phase 1 porte sur l’appropriation des politiques dictées par l’État, la phase 2 réfère à l’adaptation aux orientations proposées par différents acteurs du champ organisationnel et la phase 3 correspond au développement de certains projets initiés localement. Nous montrons à travers le processus d’incorporation de la responsabilité populationnelle que les gestionnaires modifient certaines pratiques de gestion. Certains de ces rôles sont plus en lien avec la notion d’entrepreneur institutionnel, notamment, le rôle de leader, de négociateur et d’entrepreneur. À travers le processus de transformation de ces rôles, d’importants changements au niveau des actions entreprises par les CSSS se réalisent, notamment, l’organisation des services de première ligne, le développement d’interventions de prévention et de promotion de la santé de même qu’un rôle plus actif au sein de leur communauté. En conclusion, nous discutons des leçons tirées de l’incorporation de la responsabilité populationnelle au niveau d’une organisation productrice de soins et services. Nous échangeons sur les enjeux liés au développement d’une plus grande synergie entre la santé publique et le système de soins au sein d’une gouverne locale. Également, nous présentons un modèle synthèse d’un processus de mise en œuvre d’un changement mandaté dans un champ organisationnel fortement institutionnalisé en approfondissant les rôles des entrepreneurs institutionnels dans ce processus. Cette situation a été peu analysée dans la littérature jusqu’à maintenant.

Rôle des GTPases ARF dans la migration des cellules endothéliales et la sécrétion du NO

ARF6 et ARF1 sont des petites GTPases de la famille des ARF(s) qui régulent plusieurs voies de signalisation comprenant, la formation et le mouvement des vésicules, la transformation des lipides membranaires et la réorganisation du cytosquelette d’actine. À ce jour, le rôle de la protéine ARF6 et de la protéine ARF1 dans la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) dans les cellules endothéliales est encore très peu étudié. Le but de cette étude a été de caractériser le rôle de la protéine ARF6 dans la migration des cellules endothéliales induite par l’endothéline-1, ainsi que le rôle de la protéine ARF1 dans la sécrétion du monoxyde d’azote (NO) stimulées par le VEGF. Dans cette étude, nous montrons qu’ARF6 est essentielle à la migration des cellules endothéliales induite par l’endotheline-1. L’inhibition de l’expression d’ARF6 par interférence à l’ARN entraîne une activation marquée de la kinase FAK et son association constitutive avec Src. Par ailleurs, cette inhibition affecte l’association entre GIT1 et la kinase FAK. Ceci se traduit par une inhibition du désassemblage des contacts focaux et une augmentation de l’adhésion cellulaire menant à une diminution de la motilité. De plus, nos résultats montrent que la protéine ARF1 est essentielle à l’activation d’eNOS et à la sécrétion du NO suite à l’activation du VEGFR2 dans les cellules endothéliales BAEC. En effet, l’inhibition de l’expression d’ARF1 par interférence à l’ARN entraîne une inhibition du recrutement de la kinase Akt à la membrane plasmique et une inhibition de son activation induite par le VEGF. L’inhibition de l’activation de la kinase Akt par le VEGF conduit à une inhibition de l’activation de eNOS et de la sécrétion du NO. Dans l’ensemble, nos résultats montrent que les protéines ARF6 et ARF1 sont essentielles à la signalisation de l’ETB et du VEGFR2 pour les processus menant à la migration cellulaire et à la sécrétion du NO respectivement, deux évènements essentiels à l’angiogenèse.

Investigation par les potentiels évoqués des effets de multiples commotions cérébrales chez les athlètes

Les commotions cérébrales subies en contexte sportif constituent un sujet préoccupant. Il est estimé qu’aux États-Unis, environ cinq pourcent de l’ensemble des athlètes subiront une commotion cérébrale. Celle-ci est considérée comme une blessure transitoire dans la majorité des cas. Dans le domaine de la commotion cérébrale sportive, le phénomène de risque accru chez des athlètes ayant subi préalablement des commotions cérébrales est bien documenté. Cet aspect remet en question l’aspect transitoire de la blessure. Les techniques d’imagerie fonctionnelle offrent un grand potentiel dans la compréhension de cette pathologie en montrant notamment les différences fonctionnelles chez des participants ayant subi un traumatisme crânio-cérébral léger en l’absence de résultats comportementaux. Il est probable que des altérations fonctionnelles persistent au-delà de la phase de récupération postsymptômes. L’électrophysiologie, en particulier les potentiels évoqués cognitifs sont un outil de choix pour étudier la question en raison de leur sensibilité et de la mesure fonctionnelle qu’ils permettent d’obtenir. Les potentiels évoqués cognitifs consistent en une réponse électrique cérébrale moyenne générée lors de l’accomplissement d’une tâche. Il est possible d’identifier différentes composantes dans le tracé d’un potentiel évoqué; ces composantes sont associées à différents aspects de l’activité électrique cérébrale durant le traitement perceptuel et cognitif.Les articles scientifiques inclus dans cette thèse se penchent sur les effets de commotions cérébrales multiples chez des athlètes plusieurs mois après la dernière commotion. Dans un premier temps, l’aspect temporel est évalué par le biais de la mesure de la P3a et la P3b dans différents groupes d’athlètes. Ces composantes sont liées aux processus de mémoire et d’attention. Les résultats suggèrent que, malgré un fonctionnement normal, les athlètes ayant subi des commotions cérébrales éprouveraient de probables changements cognitifs sous-cliniques persistants se traduisant par une atténuation des P3a et P3b. Des altérations seraient aussi présentes quelques années après la dernière commotion, mais de façon plus subtile. La deuxième étude soumise s’intéresse aux processus électrophysiologiques liés au maintien de l’information en mémoire de travail visuel chez des athlètes ayant subi plusieurs commotions cérébrales. La mesure utilisée est la SPCN (sustained posterior controlateral negativity), une composante ERP spécifique au processus cognitif étudié. Les résultats montrent non seulement une composante atténuée chez les athlètes ayant subi trois commotions cérébrales ou plus, mais aussi une modulation de la composante en fonction du nombre de commotions cérébrales subies. Ces résultats pourraient contribuer à expliquer le risque accru de subir des commotions cérébrales subséquentes observées chez ces athlètes. En lien avec la littérature, ces données pourraient s’expliquer par la présence de déficits cognitifs sous-cliniques ou encore par la mise en place de mécanismes compensatoires. Enfin, ces résultats invitent à une grande prudence dans la gestion des cas de commotions cérébrales ainsi qu’à un effort d’éducation plus poussé chez les jeunes athlètes afin qu’ils puissent prendre les meilleures décisions concernant leur avenir.

Renverser la vapeur : la construction de la résilience : une approche autobiographique

L’objet de recherche de ce mémoire est la résilience vue à travers le prisme d’une démarche autobiographique dans un contexte de recherche-formation. Le concept de résilience pouvant être sur ou sous-estimé par divers chercheurs, l’auteure démontre dans l’analyse de son récit de vie, le fait d’une résilience ‘’ordinaire’’ et tout à fait réelle en opposition à une résilience ‘’hors de l’ordinaire’’. L’auteure aborde la notion de résilience à partir de différentes perspectives. Toutefois, elle privilégie l’approche des neurosciences qui démontre, par le biais de l’imagerie cérébrale, le remaniement du cerveau lors d’interactions. Or, pour bien des auteurs dont Boris Cyrulnik et Allan N. Schore, la résilience prend racine suite à une expérience d’attachement, la résilience ne se construisant pas seule. Le parcours autobiographique de l’auteure est bien imprégné du processus thérapeutique d’analyse bioénergétique dans lequel elle s’est engagée.