Analyse bayésienne et classification pour modèles continus modifiés à zéro

Les modèles à sur-représentation de zéros discrets et continus ont une large gamme d'applications et leurs propriétés sont bien connues. Bien qu'il existe des travaux portant sur les modèles discrets à sous-représentation de zéro et modifiés à zéro, la formulation usuelle des modèles continus à sur-représentation -- un mélange entre une densité continue et une masse de Dirac -- empêche de les généraliser afin de couvrir le cas de la sous-représentation de zéros. Une formulation alternative des modèles continus à sur-représentation de zéros, pouvant aisément être généralisée au cas de la sous-représentation, est présentée ici. L'estimation est d'abord abordée sous le paradigme classique, et plusieurs méthodes d'obtention des estimateurs du maximum de vraisemblance sont proposées. Le problème de l'estimation ponctuelle est également considéré du point de vue bayésien. Des tests d'hypothèses classiques et bayésiens visant à déterminer si des données sont à sur- ou sous-représentation de zéros sont présentées. Les méthodes d'estimation et de tests sont aussi évaluées au moyen d'études de simulation et appliquées à des données de précipitation agrégées. Les diverses méthodes s'accordent sur la sous-représentation de zéros des données, démontrant la pertinence du modèle proposé. Nous considérons ensuite la classification d'échantillons de données à sous-représentation de zéros. De telles données étant fortement non normales, il est possible de croire que les méthodes courantes de détermination du nombre de grappes s'avèrent peu performantes. Nous affirmons que la classification bayésienne, basée sur la distribution marginale des observations, tiendrait compte des particularités du modèle, ce qui se traduirait par une meilleure performance. Plusieurs méthodes de classification sont comparées au moyen d'une étude de simulation, et la méthode proposée est appliquée à des données de précipitation agrégées provenant de 28 stations de mesure en Colombie-Britannique.

Calculs de modèles d'atmosphères hors-ETL avec métaux pour les étoiles de type sdO : le cas particulier de SDSS J1600+0748

Nous présentons nos grilles de modèles d'atmosphères pour les étoiles sous-naines chaudes de type O (sdO) soit : des modèles classiques hors-ETL H, He, des modèles hors-ETL avec, en plus, du C, N, O et finalement des modèles incluant C, N, O, Fe. En utilisant les raies de Balmer et d'hélium dans le domaine du visible, nous avons fait des comparaisons entre les spectres théoriques de nos différentes grilles afin de caractériser les effets des métaux. On trouve que ces effets dépendent à la fois de la température et de la gravité. De plus, l'abondance d'hélium a une influence importante sur les effets des métaux; une abondance d'hélium faible (log N(He)/N(H) < -1,5) occasionne des effets assez importants alors qu'une abondance plus élevée tend à réduire ces mêmes effets. Nous avons aussi trouvé que l'ajout du fer (en abondance solaire) ne cause que des changements relativement faibles à la structure en température et, par le fait même, aux profils des raies d'hydrogène et d'hélium, par rapport aux changements déjà produits par le C, N, O (en abondance solaire). Nous avons utilisé nos grilles pour faire une analyse spectroscopique du spectre à haut signal sur bruit (180) et basse résolution (9 Å) de SDSS J160043.6+074802.9 obtenu au télescope Bok. Notre meilleure ajustement a été obtenu avec notre grille de spectres synthétiques incluant C, N, O et Fe en quantité solaire, menant aux paramètres suivants : Teff = 68 500 ± 1770 K, log g = 6,09 ± 0,07, and log N(He)/N(H) = -0,64 ± 0,05, où les incertitudes proviennent uniquement de la procédure d'ajustement. Ces paramètres atmosphériques, particulièrement la valeur de l'abondance d'hélium, placent notre étoile dans une région où les effets des métaux ne sont pas très marqués.

Les migrations contemporaines en Amérique latine : le cas de l’Argentine

Ce mémoire a pour but de comprendre la façon dont s’articulent les mouvements migratoires et les politiques qui s’y rattachent, d’abord au plan international puis au niveau des migrations régionales vers l’Argentine. Depuis les quarante dernières années, l’Argentine présente des caractéristiques sociales et économiques qui agissent comme facteurs d’attraction pour des milliers d’immigrants latino-américains. Ces flux migratoires appelés limitrophes s’inscrivent dans un système migratoire caractérisé par la constance des mouvements migratoires régionaux. De plus, la nouvelle visibilité accordée aux immigrants limitrophes en Argentine est, par extension, une conséquence de la rigidité qu’ont acquiert les législations migratoires des pays de destinations classiques (Europe occidentale, États-Unis, Canada, Australie, etc.). Ce durcissement des cadres légaux lié aux migrations internationales a en effet déjà fait surgir de nouveaux pays de destination (Espagne, Italie, Grèce notamment), lesquels ont, face aux nouveaux flux migratoires non planifiés, élaboré les lois calquées sur celles des pays de destinations classique. Ces nouveaux pays de destination, qui étaient avant la fin des années 1970 exclusivement expulseurs d’immigrants sont progressivement devenus des pays récepteurs en bonne et due forme. Aujourd’hui, ils ont adopté l’approche restrictive préconisée à l’échelle mondiale, ce qui représente de nouveaux défis en matière de souveraineté et de cohésion sociale pour de nombreux pays dont l’Argentine. Le contexte actuel de mondialisation a engendré une crise migratoire à l’échelle mondiale dans la mesure où, les immigrants voient leurs possibilités de migrer grandement réduites par la recrudescence des politiques migratoires dites restrictives. C’est donc aujourd’hui que les migrations régionales se convertissent en de très intéressants objets d’étude puisqu’elles sont la preuve de la réduction des options de destination pour les potentiels immigrants. C’est pour cette raison que nous avons étudié les flux migratoires limitrophes vers l’Argentine, afin de comprendre les causes qui les motivent et les conséquences qu’ils entraînent au sein de la société argentine contemporaine. Notre étude nous a permis de conclure que d’une part, les migrations régionales vers l’Argentine et les politiques qui s’y rattachent sont intimement liées au contexte économique de la région, et ensuite, que l’adoption de mesures restrictives à l’égard de ces flux était mieux comprise si l’on tenait compte de la vision collective des Argentins en ce qui a trait à la composition ethnique du pays.

De combattants à ex-combattants : interprétations des ex-combattants des groupes paramilitaires colombiens sur leur participation au conflit armé

Ce mémoire s’intéresse aux récits des ex-combattants des groupes paramilitaires Autodéfenses unies de Colombie sur leur participation au conflit armé. Ces narrations, construites dans un contexte de réintégration à la société, permettent de réfléchir à la construction de la vérité par les ex-combattants dans les contextes post-conflit. Nous avons analysé les histoires de vie de 18 ex-combattants qui participaient au Programme de réintégration à la vie civile à Bogota. Nos interviewés ont adopté une position de victimes, en élaborant des discours justificateurs visant à se déresponsabiliser. Ces discours montrent une normalisation de la violence qui revient à la notion de « banalité du mal » d’Hannah Arendt. Nos interviewés ont employé plusieurs rhétoriques des groupes paramilitaires afin de justifier la violence. Ces rhétoriques font partie de la construction psychologique de l’ennemi par les groupes et elles invitent à analyser le rôle du langage dans la construction d’une culture paramilitaire. Néanmoins, certains interviewés ont condamné la violence exercée par leur groupe. Nous avons observé qu’il existe plusieurs interprétations de la manière dont nos interviewés disaient avoir réagi aux contextes de violence de masse, ce qui nous a amenés à réfléchir aux notions de culpabilité morale et juridique.

Superintégrabilité avec séparation de variables en coordonnées polaires et intégrales du mouvement d’ordre supérieur à deux

Dans cette thèse, nous proposons de nouveaux résultats de systèmes superintégrables séparables en coordonnées polaires. Dans un premier temps, nous présentons une classification complète de tous les systèmes superintégrables séparables en coordonnées polaires qui admettent une intégrale du mouvement d'ordre trois. Des potentiels s'exprimant en terme de la sixième transcendante de Painlevé et de la fonction elliptique de Weierstrass sont présentés. Ensuite, nous introduisons une famille infinie de systèmes classiques et quantiques intégrables et exactement résolubles en coordonnées polaires. Cette famille s'exprime en terme d'un paramètre k. Le spectre d'énergie et les fonctions d'onde des systèmes quantiques sont présentés. Une conjecture postulant la superintégrabilité de ces systèmes est formulée et est vérifiée pour k=1,2,3,4. L'ordre des intégrales du mouvement proposées est 2k où k ∈ ℕ. La structure algébrique de la famille de systèmes quantiques est formulée en terme d'une algèbre cachée où le nombre de générateurs dépend du paramètre k. Une généralisation quasi-exactement résoluble et intégrable de la famille de potentiels est proposée. Finalement, les trajectoires classiques de la famille de systèmes sont calculées pour tous les cas rationnels k ∈ ℚ. Celles-ci s'expriment en terme des polynômes de Chebyshev. Les courbes associées aux trajectoires sont présentées pour les premiers cas k=1, 2, 3, 4, 1/2, 1/3 et 3/2 et les trajectoires bornées sont fermées et périodiques dans l'espace des phases. Ainsi, les résultats obtenus viennent renforcer la possible véracité de la conjecture.

Les traits de personnalité peuvent-ils distinguer différents types de décrocheurs scolaires potentiels à l'adolescence?

Le décrochage scolaire des adolescents est un phénomène alarmant qui occasionne de multiples conséquences négatives, tant pour le jeune que pour la société. Des recherches empiriques ont soulevé l’importance de considérer les décrocheurs comme un groupe aux profils hétérogènes. En conséquence, quelques chercheurs ont proposé des typologies des décrocheurs scolaires à l’adolescence, dont Janosz (1994; Janosz, Le Blanc, Boulerice, & Tremblay 2000). À partir de trois indicateurs de l’adaptation scolaire des adolescents (engagement scolaire, indiscipline scolaire et performance scolaire), Janosz et ses collègues ont identifié quatre types de décrocheurs scolaires potentiels, soient les Discrets, les Désengagés, les Sous-performants et les Inadaptés. Les études prédictives conduites jusqu’à maintenant ont permis de déterminer que les différents types proposés par cette typologie se distinguent sur différents facteurs de risque du décrochage d’ordre individuel et environnemental. Toutefois, il n’est pas connu si ces types de décrocheurs potentiels se distinguent des adolescents non à risque de décrocher sur un facteur important, soit les traits de personnalité. Cette étude visait donc à évaluer si les traits de personnalité des adolescents (Ouverture, Extraversion, Contrôle, Amabilité et Stabilité émotionnelle) permettaient de prédire l’appartenance aux quatre types de décrocheurs potentiels proposés par Janosz et ses collègues (2000), en contrôlant l’effet de plusieurs autres facteurs de risque classique du décrochage. Les données provenaient de l’étude Stratégie d’Intervention Agir Autrement (SIAA), qui compte plus de 40 000 adolescents provenant de 69 écoles secondaires au Québec. L’échantillon qui a été utilisé dans cette étude (N = 4980) était composé d’élèves de 14 à 16 ans évalués en 2006-2007. Les adolescents ont rempli des questionnaires en groupe durant une période de classe. Différents modèles de régression logistique multinomiale contrôlant pour la nature hiérarchique des données ont confirmé que les traits de personnalité ont prédit l’appartenance à différents types de décrocheurs, et ce, au-delà de l’effet de plusieurs facteurs de risque classiques du décrochage scolaire. Ces résultats suggèrent que les théories du décrochage scolaire pourraient intégrer les traits de personnalité et que ces derniers pourraient être utilisés pour le dépistage des adolescents à risque de décrochage.

Le libéralisme politique et l’éducation à l’autonomie individuelle

Ce mémoire explore la question des conséquences de l’interprétation rawlsienne du pluralisme éthique pour la légitimité de l’autonomie individuelle comme objectif d’éducation publique. Rawls (1993, 2003) soutient que seuls des objectifs éducatifs strictement politiques peuvent guider l’élaboration des politiques publiques en matière d’éducation obligatoire et justifier une intervention étatique dans l’éducation des enfants. Or, puisque Rawls définit l’autonomie individuelle comme un idéal éthique privé, il conclut qu’elle n’est pas un objectif légitime d’éducation publique. La thèse principale qui est défendue dans le cadre de ce mémoire est que Rawls est aveugle aux implications réelles de sa propre théorie politique en matière d’éducation commune, qui, contrairement à ce qu’il soutient, exigent précisément la promotion de l’autonomie individuelle comme idéal éthique (et non politique). Cette thèse remet en question le principe de neutralité de l’État envers toutes les doctrines éthiques, y compris l’idéal d’autonomie individuelle, qui caractérise et distingue la théorie rawlsienne des versions classiques du libéralisme. La deuxième partie de cette étude considère une stratégie possible pour sauver la neutralité du libéralisme politique, qui consiste à définir le concept d’autonomie individuelle de manière procédurale et éthiquement neutre. Ce chapitre montre que, indépendamment de la plausibilité strictement conceptuelle d’une telle caractérisation de l’autonomie individuelle, elle n’est pas appropriée au projet éducatif rawlsien, parce que celui-ci demande la valorisation de la pensée critique, et comporte donc un élément éthique incontournable. Enfin, la troisième partie de cette étude explore la problématique des moyens de promotion de l’autonomie individuelle et, plus spécifiquement, de la légitimité des écoles séparées religieuses. Elle soutient, d’un côté que l’école religieuse peut avoir une importante valeur instrumentale vis-à-vis du développement de l’autonomie individuelle, mais de l’autre côté, que l’école commune est nécessaire à un certain stade de développement.

Identidty, displacement and embodiment in women's independent cinema

Ma thèse examine les déplacements multiples – déportation, exil, voyage – et l‟expérience diasporique de différentes communautés ethniques dans le cinéma indépendant de trois réalisatrices et artistes contemporaines : Julie Dash, Rea Tajiri et Trinh T. Minh-ha. J‟analyse la déconstruction et reconstruction de l‟identité à travers le voyage et autres déplacements physiques ainsi que les moyens d‟expression et stratégies cinématographiques utilisées par ces artistes pour articuler des configurations identitaires mouvantes. Je propose de nouvelles lectures de la position des femmes dans des milieux culturels différents en considérant la danse comme une métaphore de la reconfiguration de l‟identité féminine qui se différencie et s‟émancipe des traditions culturelles classiques. Les expériences de l‟histoire et de la mémoire, qui sont vécues dans les corps des femmes, sont aussi exprimées par le biais des relations intermédiales entre la photographie, la vidéo et le film qui proposent des images de femmes variées et complexes.

Étude de facteurs génétiques prédictifs dans le neuroblastome, en particulier les anomalies du chromosmoe 14q

Le neuroblastome (NB) représente 8% de tous les cancers pédiatriques et est caractérisé par sa grande hétérogénéité clinique. Afin d’évaluer son pronostic, plusieurs facteurs génétiques sont utilisés : amplification de MYCN, délétion 1p, gain 11q et gain 17q. Les buts de notre travail étaient d’abord de vérifier si l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) permet une analyse complète de ces anomalies et ensuite, en utilisant une analyse globale du génome telle le polymorphisme nucléotidique simple (SNP), de vérifier la concordance avec les résultats de la FISH et le pronostic potentiel des anomalies du 14q, en particulier du gène AKT. Nous avons donc établi un panel de sondes pour la FISH qui a été appliqué sur 16 tumeurs non-fixées. Après isolation de l’ADN de 36 tumeurs, nous avons effectué une analyse génotypique par SNP utilisant les puces « Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 » contenant 945,826 sondes non polymorphiques et 906,000 sondes polymorphiques. Nos résultats ont démontré que la FISH permet l’évaluation complète des anomalies génétiques importantes du NB et que les anomalies déséquilibrées sont détectées très précisément par SNP. Les anomalies du 14q tendent à être associées avec des facteurs cliniques comme le grade et l’évolution, contrairement aux anomalies d’AKT. L’analyse du 14q a révélé trois gènes d’intérêt, MAX, BCL11B et GPHN, qui devraient être analysés sur un plus grand échantillon. Ainsi, l’étude par FISH semble adaptée pour détecter les anomalies génétiques classiques du NB, alors que celles retrouvées en 14q représentent de potentielles cibles thérapeutiques pour cette tumeur.

Implication de la voie ERK3/4-MK5 dans la phase G2/M du cycle cellulaire

La division cellulaire est influencée par les différents stimuli provenant de l’extérieur ou de l’intérieur de la cellule. Plusieurs réseaux enzymatiques élaborés au cours de l’évolution relayent l’information générée par ces signaux. Les modules MAP kinases sont extrêmement importants au sein de la cellule. Chez l’humain, 14 MAP kinases sont regroupées en sept voies distinctes intervenant dans le contrôle d’une myriade de processus cellulaires. ERK3/4 sont des homologues de ERK1/2 pour lesquelles on ne connaît que très peu de choses concernant leurs fonctions et régulation. Ces MAP kinases sont dites atypiques puisqu’elles ont des particularités structurales et des modes de régulation qui diffèrent des autres MAP kinases classiques. Ainsi, notre laboratoire a démontré que l’activité de ERK3 est régulée par le système ubiquitine-protéasome et qu’elle pourrait avoir un rôle à jouer dans le contrôle de la différenciation et la prolifération cellulaire. La première étude présentée décrit la régulation de ERK3 au cours du cycle cellulaire. Nous avons observé que ERK3 est hyperphosphorylée et s’accumule spécifiquement au cours de la mitose. Des analyses de spectrométrie de masse ont mené à l’identification de quatre sites de phosphorylation situés à l’extrémité du domaine C-terminal. Nous avons pu démontrer que la kinase mitotique CDK1/cycline B phosphoryle ces sites et que les phosphatases CDC14A et CDC14B les déphosphorylent. Finalement, nous démontrons que la phosphorylation mitotique de ERK3 a pour effet de la stabiliser. Au début de mes études doctorales, la kinase MK5 fut identifiée comme premier partenaire et substrat de ERK3. MK5 a très peu de fonctions connues. Des données dans la littérature suggèrent qu’elle peut moduler le cycle cellulaire dans certaines conditions. Par exemple, MK5 a récemment été identifié comme inducteur de la sénescence induite par l’oncogène Ras. Dans la deuxième étude, nous décrivons une nouvelle fonction de MK5 dans le contrôle du cycle cellulaire. Nous démontrons par des expériences de gain et perte de fonction que MK5 ralentit l’entrée en mitose suite à un arrêt de la réplication. Cette fonction est dépendante de l’activité enzymatique de MK5 qui régule indirectement l’activité de CDK1/cycline B. Finalement, nous avons identifié Cdc25A comme un nouveau substrat in vitro de MK5 dont la surexpression supprime l’effet de MK5 sur l’entrée en mitose. En conclusion, nos résultats décrivent un nouveau mécanisme de régulation de ERK3 au cours de la mitose, ainsi qu’une nouvelle fonction pour MK5 dans le contrôle de l’entrée en mitose en réponse à des stress de la réplication. Ces résultats démontrent pour la première fois l’implication de ces protéines au cours de la transition G2/M. Nos travaux établissent de nouvelles pistes d’études pour mieux comprendre les rôles encore peu définis des kinases ERK3/4-MK5.

Une sagesse qui ne vient jamais : esthétique, politique et personnalité dans l’œuvre de Guy Debord

Cette thèse se propose de réévaluer l’œuvre de Guy Debord en privilégiant la lecture de ses autoportraits littéraires et cinématographiques. Cette recherche favorise une réception de Debord mettant en lumière l’importance de l’écriture de soi dans l’ensemble de sa production. L’inscription de soi, chez Debord, passe en effet par la création d’une légende. L’introduction démontre comment la trajectoire singulière de Debord témoigne d’un brouillage entre les frontières traditionnelles séparant l’esthétique et le politique. Elle explore les moyens pris par Debord afin de redéfinir le statut de l’artiste et la fonction de l’écriture dans le cadre d’une transformation d’une vie quotidienne. Dans ce cadre, la production artistique se subordonne entièrement au caractère de Debord, une personnalité qui se manifeste d’abord à travers la création d’un Grand style qui lui est propre. En célébrant le primat du vécu sur l’œuvre, la manœuvre de Debord s’inscrit dans la tradition moderniste de l’art. Le chapitre II montre comment Debord souhaita participer à l’entreprise de politisation de l’esthétique qui définit l’action des avant-gardes historiques. On y explique notamment comment l’œuvre de Debord s’est construite à partir des ruines du surréalisme. Pour se distinguer de ses ancêtres, le mouvement situationniste rejeta cependant l’esthétique surréaliste du rêve au profit d’une nouvelle poétique de l’ivresse se basant sur la dérive et sur l’intensification du moi. La dernière section de ce chapitre se consacre à la question de la création d’un mythe moderne, volonté partagée par les deux groupes. La troisième partie de cette thèse traite spécifiquement de la construction mythologique de Debord. Ce chapitre situe le projet mémorialiste de Debord dans la tradition littéraire française de l’écriture du moi. Il explore ensuite l’économie des sources classiques de Debord, en soulignant l’importance chez lui d’une éthique aristocratique issue du Grand siècle, éthique qui met de l’avant la distinction individuelle. Enfin, l’importance de la mentalité baroque est abordée conjointement à la question primordiale de la stratégie et de la manipulation. Le quatrième chapitre aborde la question de l’identification. Quand Debord décide de parler de sa vie, il le fait toujours en employant des éléments qui lui sont extérieurs : des « détournements ». Son « mode d’emploi » des détournements est défini dans la perspective d’un dévoilement de soi. On explore par la suite la question de l’imaginaire politique de Debord, imaginaire qui convoque sans cesse des représentations issues du XIXe siècle (classes dangereuses, conspirateur, bohème). Ce dernier chapitre se termine sur un essai d’interprétation approfondissant l’utilisation répétée de certaines figures criminelles, notamment Lacenaire. On mettra de l’avant la fonction centrale qu’occupent le crime et la transgression dans la sensibilité de Debord.

Étude de la relation entre les conformations et la signalisation des 7TMRs

L’interaction d’un ligand avec un récepteur à sept domaines transmembranaires (7TMR) couplé aux protéines G, mène à l’adoption de différentes conformations par le récepteur. Ces diverses conformations pourraient expliquer l’activation différentielle des voies de signalisation. Or, le lien entre la conformation et l’activité du récepteur n’est pas tout à fait claire. Selon les modèles classiques pharmacologiques, comme le modèle du complexe ternaire, il n’existe qu’un nombre limité de conformations qu’un récepteur peut adopter. Afin d’établir un lien entre la structure et la fonction des récepteurs, nous avons choisi dans un premier temps, le récepteur de chimiokine CXCR4 comme récepteur modèle. Ce dernier, est une cible thérapeutique prometteuse, impliqué dans l’entrée du VIH-1 dans les cellules cibles et dans la dissémination de métastases cancéreuses. Grâce au transfert d’énergie par résonance de bioluminescence (BRET) nous pouvons détecter les changements conformationnels des homodimères constitutifs de CXCR4 dans les cellules vivantes. En conséquence, nous avons mesuré les conformations de mutants de CXCR4 dont les mutations affecteraient sa fonction. Nous montrons que la capacité des mutants à activer la protéine Galphai est altérée suite au traitement avec l’agoniste SDF-1. Notamment, ces mutations altèrent la conformation du récepteur à l’état basal ainsi que la réponse conformationnelle induite suite au traitement avec l’agoniste SDF-1, l’agoniste partiel AMD3100 ou l’agoniste inverse TC14012. Ainsi, différentes conformations de CXCR4 peuvent donner lieu à une activation similaire de la protéine G, ce qui implique une flexibilité des récepteurs actifs qui ne peut pas être expliquée par le modèle du complexe ternaire (Berchiche et al. 2007). Également, nous nous sommes intéressés au récepteur de chimiokine CCR2, exprimé à la surface des cellules immunitaires. Il joue un rôle important dans l’inflammation et dans des pathologies inflammatoires telles que l’asthme. CCR2 forme des homodimères constitutifs et possède différents ligands naturels dont la redondance fonctionnelle a été suggérée. Nous avons étudié le lien entre les conformations et les activations d’effecteurs (fonctions) de CCR2. Notre hypothèse est que les différents ligands naturels induisent différentes conformations du récepteur menant à différentes fonctions. Nous montrons que les réponses de CCR2 aux différents ligands ne sont pas redondantes au niveau pharmacologique et que les chimiokines CCL8, CCL7 et CCL13 (MCP-2 à MCP-4) sont des agonistes partiels de CCR2, du moins dans les systèmes que nous avons étudiés. Ainsi, l’absence de redondance fonctionnelle parmi les chimiokines liant le même récepteur, ne résulterait pas de mécanismes complexes de régulation in vivo, mais ferait partie de leurs propriétés pharmacologiques intrinsèques (Berchiche et al. 2011). Enfin, nous nous sommes intéressés au récepteur de chimiokine CXCR7. Récemment identifié, CXCR7 est le deuxième récepteur cible de la chimiokine SDF-1. Cette chimiokine a été considérée comme étant capable d’interagir uniquement avec le récepteur CXCR4. Notamment, CXCR4 et CXCR7 possèdent un patron d’expression semblable dans les tissus. Nous avons évalué l’effet de l’AMD3100, ligand synthétique de CXCR4, sur la conformation et la signalisation de CXCR7. Nos résultats montrent qu’AMD3100, tout comme SDF-1, lie CXCR7 et augmente la liaison de SDF-1 à CXCR7. Grâce au BRET, nous montrons aussi qu’AMD3100 seul est un agoniste de CXCR7 et qu’il est un modulateur allostérique positif de la liaison de SDF-1 à CXCR7. Aussi, nous montrons pour la première fois le recrutement de la beta-arrestine 2 à CXCR7 en réponse à un agoniste. L’AMD3100 est un ligand de CXCR4 et de CXCR7 avec des effets opposés, ce qui appelle à la prudence lors de l’utilisation de cette molécule pour l’étude des voies de signalisation impliquant SDF-1 (Kalatskaya et al. 2009). En conclusion, nos travaux amènent des évidences qu’il existe plusieurs conformations actives des récepteurs et appuient les modèles de structure-activité des récepteurs qui prennent en considération leur flexibilité conformationnelle.

Normativité et responsabilité sociale des entreprises : L’illustration d’une construction polysémique du droit de part et d’autre de l’Atlantique

Les thèmes de la RSE et du développement durable et ses implications au plan juridique se font ressentir avec acuité dans le contexte financier difficile rencontré par les économies des plus grandes puissances industrielles. La crise économique est indéniablement protéiforme et se double d’une crise sociétale : tant sociale qu’environnementale. Cette crise est une alerte d’ampleur dont les organisations supranationales et les Etats ne doivent pas ignorer le signal. Les mauvais calculs et les déraisons de l’homme économique n’amènent-ils pas à repenser les modèles néo-classiques ? Pour le juriste constatant les mutations économiques, culturelles, sociologiques, environnementales et sociales des sociétés modernes, une question se pose : quelle est la part du droit dans cette évolution ? Les principes ordinaires, les catégories usuelles, sont bouleversés par un droit composite, protéiforme, aux contours flous, sans cesse remanié. Au regard de la multiplicité des normes qui interviennent sur le terrain de la RSE (normes internationales, nationales, et locales ; normes publiques, privées, et semi-privées), il est proposé au lecteur de dresser un bilan de la construction juridique dont la RSE est l’objet. Dans ce cadre, la norme est comprise au-delà de la notion stricto sensu de règle de droit dans une acception large comme un instrument de référence. Au regard des évolutions contemporaines de la construction du droit, ce sont les nouveaux attributs du droit et l’apparition de nouveaux modèles régulatoires que nous nous proposons de mettre en lumière au travers de l’exemple de la RSE. Dans cette étude, nous montrons que la normativité entourant la RSE constitue un exemple contemporain de droit postmoderne.

Design thinking and the precautionary principle : development of a theoretical model complementing preventive judgment for design for sustainability enriched through a study of architectural competitions adopting LEED

Cette thèse contribue à une théorie générale de la conception du projet. S’inscrivant dans une demande marquée par les enjeux du développement durable, l’objectif principal de cette recherche est la contribution d’un modèle théorique de la conception permettant de mieux situer l’utilisation des outils et des normes d’évaluation de la durabilité d’un projet. Les principes fondamentaux de ces instruments normatifs sont analysés selon quatre dimensions : ontologique, méthodologique, épistémologique et téléologique. Les indicateurs de certains effets contre-productifs reliés, en particulier, à la mise en compte de ces normes confirment la nécessité d’une théorie du jugement qualitatif. Notre hypothèse principale prend appui sur le cadre conceptuel offert par la notion de « principe de précaution » dont les premières formulations remontent du début des années 1970, et qui avaient précisément pour objectif de remédier aux défaillances des outils et méthodes d’évaluation scientifique traditionnelles. La thèse est divisée en cinq parties. Commençant par une revue historique des modèles classiques des théories de la conception (design thinking) elle se concentre sur l’évolution des modalités de prise en compte de la durabilité. Dans cette perspective, on constate que les théories de la « conception verte » (green design) datant du début des années 1960 ou encore, les théories de la « conception écologique » (ecological design) datant des années 1970 et 1980, ont finalement convergé avec les récentes théories de la «conception durable» (sustainable design) à partir du début des années 1990. Les différentes approches du « principe de précaution » sont ensuite examinées sous l’angle de la question de la durabilité du projet. Les standards d’évaluation des risques sont comparés aux approches utilisant le principe de précaution, révélant certaines limites lors de la conception d’un projet. Un premier modèle théorique de la conception intégrant les principales dimensions du principe de précaution est ainsi esquissé. Ce modèle propose une vision globale permettant de juger un projet intégrant des principes de développement durable et se présente comme une alternative aux approches traditionnelles d’évaluation des risques, à la fois déterministes et instrumentales. L’hypothèse du principe de précaution est dès lors proposée et examinée dans le contexte spécifique du projet architectural. Cette exploration débute par une présentation de la notion classique de «prudence» telle qu’elle fut historiquement utilisée pour guider le jugement architectural. Qu’en est-il par conséquent des défis présentés par le jugement des projets d’architecture dans la montée en puissance des méthodes d’évaluation standardisées (ex. Leadership Energy and Environmental Design; LEED) ? La thèse propose une réinterprétation de la théorie de la conception telle que proposée par Donald A. Schön comme une façon de prendre en compte les outils d’évaluation tels que LEED. Cet exercice révèle cependant un obstacle épistémologique qui devra être pris en compte dans une reformulation du modèle. En accord avec l’épistémologie constructiviste, un nouveau modèle théorique est alors confronté à l’étude et l’illustration de trois concours d'architecture canadienne contemporains ayant adopté la méthode d'évaluation de la durabilité normalisée par LEED. Une série préliminaire de «tensions» est identifiée dans le processus de la conception et du jugement des projets. Ces tensions sont ensuite catégorisées dans leurs homologues conceptuels, construits à l’intersection du principe de précaution et des théories de la conception. Ces tensions se divisent en quatre catégories : (1) conceptualisation - analogique/logique; (2) incertitude - épistémologique/méthodologique; (3) comparabilité - interprétation/analytique, et (4) proposition - universalité/ pertinence contextuelle. Ces tensions conceptuelles sont considérées comme autant de vecteurs entrant en corrélation avec le modèle théorique qu’elles contribuent à enrichir sans pour autant constituer des validations au sens positiviste du terme. Ces confrontations au réel permettent de mieux définir l’obstacle épistémologique identifié précédemment. Cette thèse met donc en évidence les impacts généralement sous-estimés, des normalisations environnementales sur le processus de conception et de jugement des projets. Elle prend pour exemple, de façon non restrictive, l’examen de concours d'architecture canadiens pour bâtiments publics. La conclusion souligne la nécessité d'une nouvelle forme de « prudence réflexive » ainsi qu’une utilisation plus critique des outils actuels d’évaluation de la durabilité. Elle appelle une instrumentalisation fondée sur l'intégration globale, plutôt que sur l'opposition des approches environnementales.

Rôles des kinases IKK et IKK-related dans les maladies inflammatoires chroniques : implications dans l’athérosclérose et la réponse hypoxique

L’inflammation est un procédé complexe qui vise l’élimination de l’agent causal de dommages tissulaires en vue de faciliter la réparation du tissu affecté. La persistance de l’agent causal ou l’incapacité à résoudre l’inflammation mène à un dérèglement homéostatique chronique qui peut avoir une incidence sur la morbidité et la mortalité. L’athérosclérose est une condition inflammatoire chronique des vaisseaux sanguins dont l’origine est multifactorielle. L’hypertension et l’état infectieux représentent respectivement des facteurs de risque classiques et émergents du développement de cette maladie. Les fondements initiaux de l’inflammation font intervenir l’immunité innée, la première ligne de défense dont disposent les cellules pour répondre à un signal de danger. Le but de cette thèse est d’examiner le rôle pro-inflammatoire d’une famille de kinases essentielles à l’immunité innée, soit celle des kinases de IkappaB (IKK) et des kinases IKK-related. Les kinases IKKalpha et IKKbeta forment le complexe IKK avec la molécule adaptatrice NEMO/IKKgamma. Ce complexe est chargé d’effectuer la phosphorylation de l’inhibiteur de NF-kappaB, IkappaBalpha, ce qui mène à sa dégradation et à la libération du facteur de transcription NF-kappaB. Nous montrons que le peptide vasoactif angiotensine II (AngII) induit l’activité phosphotransférase d’IKKbeta dans les VSMC par immunoprécipitation de NEMO puis essai kinase in vitro. Grâce à une approche ARN interférence (ARNi) dirigée contre IKK, nous montrons que cette kinase est responsable de la phosphorylation de p65/RelA. Nous montrons que le mécanisme d’induction de NF-kappaB par l’AngII est atypique, puisqu’il ne module pas IkappaBalpha, et montrons à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques que l’activation de p65 est indépendante des voies MEK-ERK-RSK, PI3K et de la transactivation du récepteur de l’EGF. Les kinases IKK-related Tank-binding kinase 1 (TBK1) et IKK-i sont quant à elles principalement activées suite à une infection bactérienne ou virale. Ces kinases phosphorylent directement le facteur de transcription interferon regulatory factor (IRF)-3. Nous montrons que le cytomégalovirus humain, un pathogène associé à l’athérosclérose, a la capacité d’induire l’activation de TBK1 dans les VSMC. L’usage d’ARNi dirigé contre TBK1 et IKKi montre que les 2 kinases sont impliquées dans l’activation d’IRF-3. De plus, nous montrons à l’aide d’une lignée de VSMC exprimant une version dominante négative d’IRF-3 que ce dernier est essentiel à la synthèse des chimiokines RANTES et IP-10, tel qu’analysé par RT-PCR. Par ailleurs, il a récemment été montré que les kinases IKK-related étaient étroitement liées à la transformation oncogénique, et que TBK1 était pro-angiogénique. Or, l’angiogenèse est le plus souvent modulée par la réponse hypoxique qui est d’ailleurs commune à la majorité des processus inflammatoires. Le facteur de transcription hypoxia inducible factor (HIF)-1 module l’angiogenèse, l’inflammation et la survie cellulaire. Nous montrons à l’aide de cellules Tbk1 et Ikbke -/- et d’une approche lentivirale que TBK1 est spécifiquement impliquée dans l’induction traductionnelle de HIF-1alpha en condition de stress hypoxique. L’expression de TBK1 est induite sous ces conditions, et cette kinase module la phosphorylation de ERK, RSK, Akt et TSC1. Les résultats originaux présentés dans cette thèse montrent donc que les kinases IKK et IKK-related exercent leurs actions pro-inflammatoires par des mécanismes distincts.