Les réseaux de neurones un outil de sélection de variables : Le cas des facteurs de risque de la maladie du cancer du sein

Ce papier utilise les réseaux de neurones avec un algorithme incrémental comme outil de sélection des facteurs de risques les plus pertinents dans la maladie du cancer du sein. Les résultats témoignent de la pertinence de l’approche neuronale avec un algorithme incrémentale dans ce domaine de recherche. A partir d’un échantillon de 248 patientes atteintes par cette maladie, il nous a été possible de déterminer la combinaison optimale des facteurs permettant d’atteindre une bonne performance prédictive du type de tumeur maligne et bénigne.

Relation entre la structure et la fonction des artères cérébrales dans l’athérosclérose : impact des traitements cardioprotecteurs

Thèse réalisée en cotutelle avec Dre Christine Des Rosiers

Modulation de la néovascularisation post-ischémique en présence de facteurs de risque cardiovasculaire

L’athérosclérose est la principale cause d’infarctus du myocarde, de mort subite d’origine cardiaque, d’accidents vasculaires cérébraux et d’ischémie des membres inférieurs. Celle-ci cause près de la moitié des décès dans les pays industrialisés. Lorsque les obstructions artérielles athérosclérotiques sont tellement importantes que les techniques de revascularisation directe ne peuvent être effectuées avec succès, la sévérité de l’ischémie tissulaire résiduelle dépendra de l’habilité de l’organisme à développer spontanément de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation). La néovascularisation postnatale est le résultat de deux phénomènes : la formation de nouveaux vaisseaux à partir de la vasculature existante (angiogenèse) et la formation de vaisseaux à partir de cellules souches progénitrices (vasculogenèse). Notre laboratoire a démontré que plusieurs facteurs de risque associés aux maladies cardiovasculaires (tabagisme, vieillissement, hypercholestérolémie) diminuaient également la réponse angiogénique suite à une ischémie. Cependant, les mécanismes précis impliqués dans cette physiopathologie sont encore inconnus. Un point commun à tous ces facteurs de risque cardiovasculaire est l’augmentation du stress oxydant. Ainsi, le présent ouvrage visait à élucider l’influence de différents facteurs de risque cardiovasculaire et du stress oxydant sur la néovascularisation. Nos résultats démontrent que l’exposition à la fumée de cigarette et le vieillissement sont associés à une diminution de la néovascularisation en réponse à l’ischémie, et que ceci est au moins en partie causé par une augmentation du stress oxydant. De plus, nous démontrons que les acides gras dérivés de la diète peuvent affecter la réponse à l’ischémie tissulaire. La première étude du projet de recherche visait à évaluer l’impact de l’exposition à la fumée de cigarette sur la néovascularisation post-ischémique, et l’effet d’une thérapie antioxydante. L’exposition à la fumée de cigarette a été associée à une réduction significative de la récupération du flot sanguin et de la densité des vaisseaux dans les muscles ischémiques. Cependant, une récupération complète de la néovascularisation a été démontrée chez les souris exposées à la fumée de cigarette et traitées au probucol ou aux vitamines antioxydantes. Nous avons démontré qu’une thérapie antioxydante administrée aux souris exposées à la fumée de cigarette était associée à une réduction significative des niveaux de stress oxydant dans le plasma et dans les muscles ischémiques. De plus, les cellules endothéliales progénitrices (EPCs) exposées à de l’extrait de fumée de cigarette in vitro présentent une diminution significative de leur activité angiogénique (migration, adhésion et incorporation dans les tissus ischémiques) qui a été complètement récupérée par le probucol et les vitamines antioxydantes. La deuxième étude avait pour but d’investiguer le rôle potentiel de la NADPH oxydase (Nox2) pour la modulation de la néovascularisation post-ischémique dans le contexte du vieillissement. Nous avons trouvé que l’expression de la Nox2 est augmentée par le vieillissement dans les muscles ischémiques des souris contrôles. Ceci est associé à une réduction significative de la récupération du flot sanguin après l’ischémie chez les vieilles souris contrôles comparées aux jeunes. Nous avons aussi démontré que la densité des capillaires et des artérioles est significativement réduite dans les muscles ischémiques des animaux vieillissants alors que les niveaux de stress oxydant sont augmentés. La déficience en Nox2 réduit les niveaux de stress oxydant dans les tissus ischémiques et améliore la récupération du flot sanguin et la densité vasculaire chez les animaux vieillissants. Nous avons aussi démontré que l’activité fonctionnelle des EPCs (migration et adhésion à des cellules endothéliales matures) est significativement diminuée chez les souris vieillissantes comparée aux jeunes. Cependant, la déficience en Nox2 est associée à une récupération de l’activité fonctionnelle des EPCs chez les animaux vieillissants. Nous avons également démontré une augmentation pathologique du stress oxydant dans les EPCs isolées d’animaux vieillissants. Cette augmentation de stress oxydant dans les EPCs n’est pas présente chez les animaux déficients en Nox2. La troisième étude du projet de recherche a investigué l’effet des acides gras dérivés de la diète sur la néovascularisation postnatale. Pour ce faire, les souris ont reçu une diète comprenant 20% d’huile de maïs (riche en oméga-6) ou 20% d’huile de poisson (riche en oméga-3). Nos résultats démontrent qu’une diète riche en oméga-3 améliore la néovascularisation post-ischémique au niveau macro-vasculaire, micro-vasculaire et clinique comparée à une diète riche en oméga-6. Cette augmentation de la néovascularisation postnatale est associée à une réduction du ratio cholestérol total/cholestérol HDL dans le sérum et à une amélioration de la voie VEGF/NO dans les tissus ischémiques. De plus, une diète riche en acides gras oméga-3 est associée à une augmentation du nombre d’EPCs au niveau central (moelle osseuse) et périphérique (rate). Nous démontrons aussi que l’activité fonctionnelle des EPCs (migration et incorporation dans des tubules de cellules endothéliales matures) est améliorée et que le niveau de stress oxydant dans les EPCs est réduit par la diète riche en oméga-3. En conclusion, nos études ont permis de déterminer l’impact de différents facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme et vieillissement) et des acides gras dérivés de la diète (oméga-3) sur la néovascularisation post-ischémique. Nous avons aussi identifié plusieurs mécanismes qui sont impliqués dans cette physiopathologie. Globalement, nos études devraient contribuer à mieux comprendre l’effet du tabagisme, du vieillissement, des oméga-3, et du stress oxydant sur l’évolution des maladies vasculaires ischémiques.

Hommes atteints de cancer : leurs perceptions d'eux-mêmes et de leur expérience face à la maladie

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Caractérisation épidémiologique de la maladie de Crohn au Québec

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La signification des effets qu'engendre la maladie chronique lorsqu'une personne est atteinte de néphropathie diabétique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Processus de gestion de la maladie coronarienne par le couple après leur participation à un programme de prévention secondaire

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'utilisation de la musique comme support de nouveaux apprentissages dans le vieillissement normal et la maladie d'Alzheimer

L’objectif de ce travail de thèse est d’évaluer le potentiel de la musique comme support mnémotechnique pour l’acquisition de nouvelles informations chez des personnes âgées saines et atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA). Les bénéfices de la musique sur la cognition ont souvent été mis en évidence, y compris chez des populations âgées ou atteintes de démence. Parallèlement, chez des sujets jeunes, l’idée que la musique peut servir de support pour la mémoire a été largement débattue. Pourtant, très peu d’études ont posé cette question auprès de populations âgées ou dans la démence, malgré le besoin persistant de stratégies d’intervention dans ce domaine. Dans le présent travail, deux études sont menées dans une cohorte de 8 participants atteints d’un stade léger de la maladie d’Alzheimer, et 7 participants âgés sains appariés en âge et niveau de scolarité. La première étude porte sur la mémoire verbale, et compare l’apprentissage et la rétention de paroles (textes inconnus) présentées de manière récitée ou chantée. Lorsque les paroles sont chantées, différents degrés de familiarité de la mélodie sont contrastés. Aussi, l’action motrice étant intimement liée à l’écoute musicale, nous contrastons deux procédures d’apprentissage impliquant (ou non) la production synchronisée des paroles à mémoriser pendant l’encodage : le participant est invité à chanter à l’unisson avec un modèle (ou à écouter simplement sans chanter). Les résultats de cette étude sont présentés et discutés dans les deux premiers articles de la partie expérimentale. Ils suggèrent globalement que la musique n’aide pas l’apprentissage en rappel immédiat ; un effet délétère est même observé lorsque la mélodie utilisée est non familière. Par contre, la musique favorise la rétention à long terme des paroles, principalement pour les participants MA. Elle ne semble cependant pas interagir avec la procédure d’apprentissage impliquant le chant à l’unisson. La seconde étude porte sur l’apprentissage de séquences de gestes. Suivant la même logique que dans la première étude, nous explorons l’influence d’un accompagnement musical (versus apprentissage en silence) et d’une procédure d’apprentissage avec production synchronisée (versus observation) des gestes durant l’encodage. Les résultats (article 3) ne montrent pas non plus d’interaction entre l’accompagnement et la procédure d’apprentissage, mais différents effets de chaque composante sur les deux groupes de participants. Effectuer les gestes en synchronie avec un modèle lors de l’encodage est bénéfique pour les sujets Contrôles, mais plutôt délétère pour les participants MA. Par contre, l’accompagnement musical favorise davantage l’apprentissage chez les sujet MA que chez les Contrôles. En discussion générale, nous discutons les implications de ces résultats pour la neuropsychologie fondamentale et clinique, et proposons notamment différentes recommandations visant à maximiser ces effets et à les rendre pertinents pour l’usage thérapeutique en stimulation cognitive.

Malformation Chiari-Like : l’investigation d’une maladie complexe par l’utilisation d’un modèle canin

La malformation de Chiari type 1 (MCI) est une anomalie congénitale de la jonction cranio-cérébrale fréquente avec une incidence de 1:1280. MCI est caractérisée par la descente des amygdales cérébelleuses à travers le foramen magnum et est souvent associée à la syringomyélie. Les causes de cette maladie semblent être multifactorielles incluant des facteurs génétiques. La MCI est similaire à une malformation fréquente chez la race des Griffon Bruxellois (GB) connue sous le nom de Malformation Chiari-like (MCL). Le modèle canin offre l’avantage d’une forte homogénéité génétique réduisant ainsi la complexité de la maladie et facilitant l’identification d’un locus causatif. Une étude d’association du génome entier sur une cohorte de 56 GB suivie d’une cartographie fine sur une cohorte de 217 GB a identifié un locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 2 (22 SNPs, valeur P= 7 x 10-8) avec un haplotype de 1.9 Mb plus fréquent chez les non affectés. Une seconde étude d’association du génome entier sur une cohorte de 113 GB a permis d’identifier un 2 ème locus fortement associé à la MCL sur le chromosome 13 (25 SNPs , valeur P= 3 x 10 -7) avec un haplotype de 4 Mb surreprésenté chez les non affectés. Ces régions candidates constituent la première étape vers l’identification de gènes causatifs pour la MCL. Notre étude offre un point d’entrée vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogénèse de la MCI humaine.

Pourparlers d'aide informelle : la négociation des services entre les acteurs formels et informels du soutien à domicile d’un aîné atteint de la maladie d’Alzheimer

À ce jour, 80% des aînés restent à domicile grâce au soutien d’une proche-soignante(Ducharme, Lebel et Bergman, 2001; Colinet, Clepkens et Meire, 2003; Laporthe, 2005). Dans une large proportion des cas, la condition de l’aîné requiert des soins spécifiques et le recours aux services formels s’impose. Lorsque tel est le cas, les acteurs formels et informels se côtoient. Cette recherche aborde la relation entre les intervenantes et les proches-soignantes d’un aîné dont la condition requiert des services formels, sous l’angle de la négociation des services. Plus précisément, elle vise à vérifier la présence de négociation dans les échanges entre les acteurs, à comprendre comment les proches-soignantes tentent de négocier les services et à découvrir l’objet de cette négociation ainsi que la forme de son expression, implicite ou explicite. Enfin, elle cherche à explorer par l’analyse des échanges, les techniques de négociations utilisées par les acteurs informels du soutien à l’aîné. Dans le cadre de cette étude qualitative, quatre entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de proches-soignantes d’aînés atteints de la maladie d’Alzheimer. Les résultats indiquent qu’il y a présence de négociation et que celle-ci émerge du processus de réception des services. Elle résulte d’apprentissages tirés des expériences vécues avec les intervenantes et les services. Elle est utilisée par les proches-soignantes pour négocier plusieurs dimensions des services et s’actualise dans l’usage de diverses techniques de négociation.

Stress oxydatif, fonction mitochondriale et maladie inflammatoire de l'intestin

CONTEXTE: Bien que la dysfunction mitochondriale et le stress oxydant jouent des rôles prépondérants dans plusieurs conditions pathologiques, ils n’ont pas été étudiés de façon extensive au niveau du tube digestif qui est constamment exposé aux oxydants (provenant de l’alimentation) et à divers agents pathogènes. L’ingestion simultanée de sels ferreux et d’acide ascorbique peut causer le dommage des macromolécules par oxydation. Le ‘’Nuclear factor erythroid 2 related factor’’ (Nrf2) est un important facteur de transcription sensible au potentiel redox et qui protège contre le stress oxydant en induisant des gènes anti-oxydants et de detoxification par sa liaison à l’élément de réponse antioxydante (ARE). Les fonctions anti-oxydantes et anti-inflammatoires de Nrf2 ont été décrites dans une variété de types cellulaires et de tissus. Cependant son rôle est très peu connu au niveau du tube digestif. OBJECTIFS: Les objectifs sont d’évaluer comment la peroxydation lipidique médiée par le fer/ascorbate (FE/ASC) affecte les fonctions mitochondriales dans les cellules Caco-2/15, et de déterminer l’ampleur de l’implication de Nrf2. MÉTHODES: Le stress oxydant a été induit dans les cellules Caco2/15 en les traitant avec 0.2mm/2mm de FE/ASC. L’augmentation de l’expression de Nrf2 a été obtenue suite au prétraitement des cellules Caco2/15 avec 50 μM d’Olitpraz (OPZ), un puissant activateur. L’invalidation du gène de Nrf2 a été réalisée dans les cellules par transfection avec un vecteur lentiviral contenant un shRNA contre Nrf2. RÉSULTATS: Nos résultats montrent que le traitement des cellules Caco-2/15 avec du FE/ASC (0.2 mm/2 mm) augmente les niveaux du malondialdehyde (MDA), réduit la production d’ATP, entraîne une surcharge mitochondriale de calcium, active l’expression protéique du cytochrome C et de l’AIF (apoptotic inducing factor), réduit l’activité des complexes I, II, 2 III et IV de la chaîne respiratoire mitochondriale, augmente les niveaux de 8-OHdG, un marqueur des dommages à l’ADN mitochondrial, diminue la DNA glycosylase, et altère les expressions génique et protéique des facteurs de transcription mitochondriaux (mtTFA, mtTFB1, mtTFB2). De plus, nos observations montrent que l’induction et l’activation de Nrf2 dans les cellules Caco-2/15 résultent en: une augmentation des enzymes anti-oxydantes endogènes (catalase, glutathion peroxydase, et superoxyde dismutase), une réduction du facteur nucléaire NFκβ et de TNF-α, une augmentation de la production d’ ATP et de l’activité des complexes respiratoires (I, II, III, IV) et de PGC-1α, et une régulation des niveaux de la prohibitine mitochondriale, du Bcl-2 anti-apoptotique et de l’occludine. CONCLUSION: Dans l’ensemble, nos résultats montrent que l’exposition aigüe des cellules Caco-2/15 à la peroxydation par le FE/ASC entraîne des effets pathologiques sur les fonctions mitochondriales et l’intégrité de l’ADN, qui sont abolis par l’induction de Nrf2. Il en ressort que Nrf2 joue un rôle majeur dans la protection de l’épithélium intestinal contre le stress oxydant.

L’expression de l’identité d’aidant dont le proche est atteint de la maladie d’Alzheimer.

Nous ne pouvons, désormais, ignorer l’implication des aidants familiaux au sein du dispositif des soins de santé. Lors de l’apparition d’une maladie chronique, telle une démence de type Alzheimer, certains aidants prennent considérablement part dans les soins, au risque de sacrifier leur propre santé physique et mentale. Cette population est maintenant considérée vulnérable sur les plans physiques, psychologiques et sociaux, et requiert un soutien adapté à ses besoins. Par ailleurs, la gestion de la prise en charge, ainsi que les stratégies employées par les aidants, sont loin d’être homogènes et varient d’un aidant à un autre. Objectif : Afin d’améliorer le soutien destiné aux aidants, ce mémoire vise à illustrer l’importance de considérer les types de soutien adoptés et à analyser le sens donné par l’aidant dans le soutien envers un proche atteint de démence de type Alzheimer. Sujets : Six aidants familiaux soutenant un proche (conjoint(e) ou parent) atteint de démence de type Alzheimer ont été rencontrés à plusieurs reprises, à un intervalle d’une année et demi, et ce jusqu’au décès du proche. Méthode : L’approche qualitative longitudinale a permis l’analyse des 16 entretiens afin de mieux cerner les types de soutien employés par les aidants à partir des typologies d’aidants élaborées par Clément, Gagnon, & Rolland (2005) et Pennec (2002) et l’identité d’amour de compassion détaillée par Underwood (2009). Les identités décrites par ces auteurs s’avèrent être des idéaltypes inexistants tels quels dans la réalité. Résultats : À l’exception d’un sujet, tous les aidants ont adopté des traits et des stratégies de gestion de prise en charge se rapportant à plus d’une identité d’aidant. Dans le cas de l’aidante à qui nous n’avons pas pu apposer une identité, peu d’information au niveau de ses stratégies dans la gestion de la prise en charge a été partagée. Ceci serait probablement dû au fait que l’aidante est très peu organisée dans le soutien et qu’elle prend peu d’initiatives, étant elle-même atteinte de démence de type Alzheimer. Conclusion : Afin de mieux adapter les services et le soutien destinés aux aidants familiaux, il importe de mieux comprendre les stratégies de soutien des aidants et leur évolution.

Étude numérique des premières étapes d'agrégation du peptide amyloïde GNNQQNY, impliqué dans une maladie à prion.

Les protéines amyloïdes sont impliquées dans les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson et les maladies à prions et forment des structures complexes, les fibres amyloïdes. Le mécanisme de formation de ces fibres est un processus complexe qui implique plusieurs espèces d’agrégats intermédiaires. Parmi ces espèces, des petits agrégats, les oligomères, sont reconnus comme étant l’espèce amyloïde toxique, mais leur mécanisme de toxicité et d’agrégation sont mal compris. Cette thèse présente les résultats d’une étude numérique des premières étapes d’oligomérisation d’un peptide modèle GNNQQNY, issu d’une protéine prion, pour des systèmes allant du trimère au 50-mère, par le biais de simulations de dynamique moléculaire couplée au potentiel gros-grain OPEP. Nous trouvons que le mécanisme d’agrégation du peptide GNNQQNY suit un processus complexe de nucléation, tel qu’observé expérimentalement pour plusieurs protéines amyloïdes. Nous observons aussi que plusieurs chemins de formation sont accessibles à l’échelle du 20-mère et du 50-mère, ce qui confère aux structures un certain degré de polymorphisme et nous sommes capable de reproduire, dans nos simulations, des oligomères protofibrillaires qui présentent des caractéristiques structurelles observées expérimentalement chez les fibres amyloïdes.

Nur77 au sein des désordres dopaminergiques inhérents à la schizophrénie, la maladie de Parkinson ou la dépendance aux drogues d'abus

Cette thèse vise à mieux comprendre le rôle du facteur de transcription Nur77 au sein des fonctions physiologiques et pathologiques des voies de neurotransmission dopaminergiques des gaglions de la base. Nous basant sur une implication motrice de Nur77 au sein des dyskinésies induites à la L-DOPA (LIDs), nous avons voulu tester in vivo son implication éventuelle dans les phénomènes moteurs et de sensibilisation associés à l’amphétamine ainsi qu’une implication possible du récepteur nucléaire aux rétinoïdes RXR dont nous avons déjà démontré une implication dans les effets moteurs des antipsychotiques. Un deuxième volet de la recherche à consisté en l’étude de l’implication des extracellular signal-regulated kinase (ERK) et de la protéine kinase C (PKC) dans l’induction de l’ARNm des membres de la famille des Nurs suite à l’activation des cascades de signalisation des récepteurs dopamiergiques D1 et D2 in vivo pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopatholoiques liés aux désordres dopaminergiques. Pour ce faire, nous avons, premièrement, soumis des souris sauvages et Nur77-/- à un paradigme de sensibilisation à l’amphétamine ainsi qu’a différents agonistes antagonistes RAR/RXR afin de tester l’implication de Nur77 et d’un éventuel complexe Nur77/RXR dans les effets de l’amphétamine. Deuxièmement, soumis des souris sauvages à une combinaison d’agonistes D1/D2 ou une injection d’antagoniste D2 avec ou sans inhibiteur (ERK1/2 ou PKC) afin de tester l’implication de ces kinases sur l’induction de l’ARNm des membres de la famille des Nurs par hybridation in situ. Nous avons ainsi pu démontrer 1- un rôle moteur de Nur77 dans les effets liés à l’amphétamine notamment avec une absence de stéréotypies et un allongement de la durée de la phase de locomotion chez les souris Nur77-/-; ainsi qu’un rôle éventuel du complexe potentiel Nur77/RXR dans les D1 à mieux définir. 2- un rôle des kinases ERKs et PKCs dans les cascades de signalisation des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 menant à l’induction des ARNms de Nur77, Nor-1 et Nurr-1. En perspective, ces résultats nous ouvrent la voie vers une implication éventuelle de Nur77 dans les mécanismes d’apprentissage que sont le Long Terme Potentiation (LTP) et la Long Terme Depotentialisation (LTD) liés aux LIDs et à l’amphétamine.

Facteurs génétiques de prédisposition à la maladie coeliaque et l'oesophagite éosinophilique

Les maladies immunitaires chroniques incluant les maladies auto-immunes et inflammatoires touchent 20 à 25% de la population des pays occidentaux. La comparaison des taux de concordance chez les jumeaux ou l’histoire familiale de sujets atteints de la maladie cœliaque (maladie auto-immune de l’intestin) ou de l’œsophagite éosinophilique (maladie inflammatoire de l’œsophage) indiquent que des facteurs génétiques et environnementaux interviennent dans la susceptibilité à ces maladies. Cependant, ces études ne distinguent pas de manière claire la prédisposition génétique selon l’hétérogénéité clinique (enfants versus adultes) ou ethnique (stratification des populations). Méthodes. Les haplotypes HLA de prédisposition à la maladie cœliaque et les polymorphismes des gènes candidats IL-13 (R130Q), IL-5 (-746 T/G) et IL-5R (-80A/G) impliqués dans la physiopathologie de l’œsophagite éosinophilique, ont été caractérisés par la technique PCR-SSP sur l’ADN génomique. Résultats: Nos études familiales et cas-contrôles réalisées chez une population Québécoises avec un fond génétique très homogène nous a permis : i) d’éviter le problème de stratification des populations, ii) de confirmer que les gènes HLA sont également associés à la maladie cœliaque (enfants et adultes) au Québec comme dans les autres populations Caucasiennes, iii) de mettre en évidence le rôle du gène IL-13 dans la prédisposition à l’œsophagite éosinophilique (garçons et filles) et d’exclure les gènes IL-5 et IL-5R comme facteurs de susceptibilité dans notre population. Conclusion: Ce travail confirme pour la première fois l’impact des gènes HLA dans la prédisposition à la maladie cœliaque et le rôle du facteur génétique dans l’œsophagite éosinophilique chez une population Canadienne Française avec un fond génétique ayant un fort effet fondateur.