Conception des réseaux maillés sans fil à multiples-radios multiples-canaux

Généralement, les problèmes de conception de réseaux consistent à sélectionner les arcs et les sommets d’un graphe G de sorte que la fonction coût est optimisée et l’ensemble de contraintes impliquant les liens et les sommets dans G sont respectées. Une modification dans le critère d’optimisation et/ou dans l’ensemble de contraintes mène à une nouvelle représentation d’un problème différent. Dans cette thèse, nous nous intéressons au problème de conception d’infrastructure de réseaux maillés sans fil (WMN- Wireless Mesh Network en Anglais) où nous montrons que la conception de tels réseaux se transforme d’un problème d’optimisation standard (la fonction coût est optimisée) à un problème d’optimisation à plusieurs objectifs, pour tenir en compte de nombreux aspects, souvent contradictoires, mais néanmoins incontournables dans la réalité. Cette thèse, composée de trois volets, propose de nouveaux modèles et algorithmes pour la conception de WMNs où rien n’est connu à l’ avance. Le premiervolet est consacré à l’optimisation simultanée de deux objectifs équitablement importants : le coût et la performance du réseau en termes de débit. Trois modèles bi-objectifs qui se différent principalement par l’approche utilisée pour maximiser la performance du réseau sont proposés, résolus et comparés. Le deuxième volet traite le problème de placement de passerelles vu son impact sur la performance et l’extensibilité du réseau. La notion de contraintes de sauts (hop constraints) est introduite dans la conception du réseau pour limiter le délai de transmission. Un nouvel algorithme basé sur une approche de groupage est proposé afin de trouver les positions stratégiques des passerelles qui favorisent l’extensibilité du réseau et augmentent sa performance sans augmenter considérablement le coût total de son installation. Le dernier volet adresse le problème de fiabilité du réseau dans la présence de pannes simples. Prévoir l’installation des composants redondants lors de la phase de conception peut garantir des communications fiables, mais au détriment du coût et de la performance du réseau. Un nouvel algorithme, basé sur l’approche théorique de décomposition en oreilles afin d’installer le minimum nombre de routeurs additionnels pour tolérer les pannes simples, est développé. Afin de résoudre les modèles proposés pour des réseaux de taille réelle, un algorithme évolutionnaire (méta-heuristique), inspiré de la nature, est développé. Finalement, les méthodes et modèles proposés on été évalués par des simulations empiriques et d’événements discrets.

Dépistage de la prééclampsie au premier trimestre de la grossesse

OBJECTIF: évaluer un modèle prédictif de prééclampsie associant des marqueurs cliniques, biologiques (Inhibine A, PP-13, hCG, ADAM12, PAPP-A et PlGF) et du Doppler des artères utérines (DAU) au 1er trimestre de la grossesse. METHODE : étude prospective de cohorte de 893 nullipares chez qui DAU et prélèvement sanguin étaient réalisés à 11-14 semaines. RESULTATS : 40 grossesses se sont compliquées de prééclampsie (4,5%) dont 9 de prééclampsie précoce (1,0%) et 16 de prééclampsie sévère (1,8%). Le meilleur modèle prédictif de la prééclampsie sévère associait les marqueurs cliniques, PAPP-A et PlGF (taux de détection 87,5% pour 10% de faux positif). Le DAU étant corrélé à la concentration de PAPP-A (r=-0,117 ; p<0,001), il n’améliorait pas la modélisation. CONCLUSION : la combinaison de marqueurs cliniques et biologiques (PlGF et PAPP-A) au 1er trimestre permet un dépistage performant de la prééclampsie sévère. Le DAU n’est pas un instrument efficace de dépistage au 1er trimestre dans cette population.

Identification et caractérisation d'un domaine de transactivation dans l’hélicase E1 des papillomavirus humains

Les papillomavirus sont des virus à ADN qui infectent la peau et les muqueuses. Ils causent des verrues et peuvent aussi mener au développement de cancers, dont le cancer du col de l’utérus. La réplication de leur génome nécessite deux protéines virales : l’hélicase E1 et le facteur de transcription E2, qui recrute E1 à l’origine de réplication virale. Pour faciliter l’étude de la réplication du génome viral, un essai quantitatif et à haut débit basé sur l’expression de la luciférase a été développé. Parallèlement, un domaine de transactivation a été identifié dans la région régulatrice N-terminale de la protéine E1. La caractérisation de ce domaine a montré que son intégrité est importante pour la réplication de l’ADN. Cette étude suggère que le domaine de transactivation de E1 est une région protéique intrinsèquement désordonnée qui permet la régulation de la réplication du génome viral par son interaction avec diverses protéines.

Étude moléculaire de la fonction du gène Bmi1 dans le processus de sénescence du système nerveux

Des études présentées dans cette thèse ont permis de démontrer que le gène du groupe Polycomb (PcG) Bmi1 est essentiel à l’auto-renouvellement des progéniteurs rétiniens immatures et pour le développement rétinien après la naissance. Ce travail illustre chez l’embryon que Bmi1 est hautement enrichie dans une sous-population de progéniteurs rétiniens exprimant le marqueur de surface SSEA-1 et différents marqueurs de cellules souches. À tous les stades de développement analysés, l’absence de Bmi1 résulte en une diminution de la prolifération et de l’auto-renouvellement des progéniteurs immatures. Pour mieux comprendre la cascade moléculaire en absence de Bmi1, nous avons inactivé p53 dans les colonies Bmi1-/-. Cette inactivation a permis une restauration partielle du potentiel d’auto-renouvellement. De plus, en absence de Bmi1, la prolifération et la maintenance de la population de progéniteurs rétiniens immatures localisés dans le corps ciliaire sont aussi affectées après la naissance. Bmi1 permet donc de distinguer les progéniteurs immatures de la population principale de progéniteurs, et est requis pour le développement normal de la rétine. Nous avons également démontré que l’oncogène Bmi1 est requis dans les neurones pour empêcher l’apoptose et l’induction d’un programme de vieillissement prématuré, causé par une baisse des défenses anti-oxydantes. Nous avons observé dans les neurones Bmi1-/- une augmentation des niveaux de p53, de la concentration des ROS et de la sensibilité aux agents neurotoxiques. Nous avons démontré ainsi que Bmi1 contrôle les défenses anti-oxydantes dans les neurones en réprimant l’activité pro-oxydante de p53. Dans les neurones Bmi1-/-, p53 provoque la répression des gènes anti-oxydants, induisant une augmentation des niveaux de ROS. Ces résultats démontrent pour la première fois que Bmi1 joue un rôle critique dans la survie et le processus de vieillissement neuronal.

Étude de l’impact de la charge de travail sur les indicateurs biologiques d’exposition de l’acétone et du styrène par la modélisation toxicocinétique

L’effort physique a été reconnu comme l’un des déterminants majeurs qui affecte l’absorption pulmonaire et la cinétique des solvants industriels, composés volatils très répandus dans le milieu de travail. L’objectif global de ce projet était de caractériser la relation entre divers niveaux de charge de travail et les concentrations biologiques de l’acétone et du styrène ou de ses métabolites utilisés comme des indicateurs biologiques de l’exposition (IBEs) à ces solvants. Des modèles pharmacocinétiques à base physiologique ont été développés et validés afin de reproduire une exposition professionnelle à l’acétone et au styrène, individuellement et en combinaison, durant une semaine complète de travail (8h/jour, 5 jours). Les simulations ont été effectuées suivant une exposition aux valeurs limite d’exposition (500 ppm et 20 ppm, respectivement) et à des charges de travail de 12,5 W (repos), 25 W et 50 W. Les valeurs prédites par les modèles ont été comparées aux valeurs de référence des IBEs actuels. Le niveau d’acétone dans l’urine obtenu à la fin du dernier quart de travail était 3,5 fois supérieur à la valeur au repos (28 mg/L) pour un effort de 50 W, tandis que les niveaux de styrène dans le sang veineux et de ses métabolites dans l’urine ont augmenté d’un facteur d’environ 3,0 en comparaison avec les valeurs au repos, respectivement de 0,17 mg/L et 144 mg/g créatinine. Pour une co-exposition à des concentrations de 20 ppm de styrène et 200 ppm d’acétone et à une activité physique de 50 W, les simulations ont montré une augmentation de 10% du styrène sanguin et une faible diminution de ses métabolites dans l’urine. Les valeurs simulées par les modèles pour l’acétone ou le styrène montrent que des travailleurs dont la charge de travail équivaut à plus de 25 W sont susceptibles d’avoir des concentrations internes pouvant dépasser les valeurs de référence des IBEs respectifs de ces solvants et peuvent être à risque. Les résultats soulignent ainsi l’importance de tenir compte de la charge de travail dans la détermination d’une valeur de référence pour la surveillance biologique de l’acétone et du styrène.

Comparative safety respiratory pharmacology : validation of a head-out plethysmograph – pneumotachometer testing device in male Sprague–Dawley rats, Beagle dogs and Cynomolgus monkeys

Le but de cette étude était d’évaluer les qualifications de performance du système FlexiWare® chez le rat male Sprague Dawley et le singe Cynomolgus éveillés, ainsi que chez le chien Beagle éveillé et anesthésié, suite à l’administration de produits ayant une activité pharmacologique connue. Les produits utilisés incluaient l’albutérol administré par inhalation, la méthacholine, et le rémifentanil administrés par voie intraveineuse. Une solution saline administré par voie intraveneuse, a été utilisée comme substance témoin. Différentes variables ont servi à évaluer la réponse des animaux (rats, chien, singe). Ces dernières comprenaient la fréquence respiratoire (RR), le volume courant (TV), la ventilation minute (MV). Des paramètres additionnels ont été évalués chez le rat, soit les temps d’inspiration (IT) et d’expiration (ET), le temps du pic de débit expiratoire, les pics de débits inspiratoire et expiratoire, le ratio inspiratoire:expiratoire (I:E), le ratio inspiratoire sur respiration totale (I:TB), et l’écoulement expiratoire moyen (EF50). Les résultats obtenus ont démontré que le système FlexiWare® était suffisamment sensible et spécifique pour dépister, chez les espèces animales utilisées, les effets bronchodilateur, bronchoconstricteur et dépresseur central des substances testées. Il pourrait faire partie des méthodes (ICH 2000) utilisées en pharmacologie de sécurité lors de l’évaluation de substances pharmacologiques sur le système respiratoire des animaux de laboratoire. Les espèces animales utilisées ont semblé s’adapter aisément aux procédures de contention. Les paramètres évalués, RR, TV et MV ont permis de caractériser la réponse des animaux suite à l’administration de produits pharmacologiques à effets connus, judicieusement complétés par les variables de débit. L’ajout de paramètres du temps n’était pas primordiale pour détecter les effets des drogues, mais offre des outils complémentaires d’interpréter les changements physiologiques. Cependant, chez le rat conscient, la période d’évaluation ne devrait pas s’étendre au-delà d’une période de deux heures post traitement. Ces études constituent une évaluation des qualifications de performance de cet appareil et ont démontré de manière originale, la validation concurrentielle, en terme de précision (sensibilité et spécificité) et fiabilité pour différentes variables et sur différentes espèces.

Utilisation du concept de connectivité en hydrologie : définitions, approches expérimentales et éléments de modélisation

Alors que certains mécanismes pourtant jugés cruciaux pour la transformation de la pluie en débit restent peu ou mal compris, le concept de connectivité hydrologique a récemment été proposé pour expliquer pourquoi certains processus sont déclenchés de manière épisodique en fonction des caractéristiques des événements de pluie et de la teneur en eau des sols avant l’événement. L’adoption de ce nouveau concept en hydrologie reste cependant difficile puisqu’il n’y a pas de consensus sur la définition de la connectivité, sa mesure, son intégration dans les modèles hydrologiques et son comportement lors des transferts d’échelles spatiales et temporelles. Le but de ce travail doctoral est donc de préciser la définition, la mesure, l’agrégation et la prédiction des processus liés à la connectivité hydrologique en s’attardant aux questions suivantes : 1) Quel cadre méthodologique adopter pour une étude sur la connectivité hydrologique ?, 2) Comment évaluer le degré de connectivité hydrologique des bassins versants à partir de données de terrain ?, et 3) Dans quelle mesure nos connaissances sur la connectivité hydrologique doivent-elles conduire à la modification des postulats de modélisation hydrologique ? Trois approches d’étude sont différenciées, soit i) une approche de type « boite noire », basée uniquement sur l’exploitation des données de pluie et de débits sans examiner le fonctionnement interne du bassin versant ; ii) une approche de type « boite grise » reposant sur l’étude de données géochimiques ponctuelles illustrant la dynamique interne du bassin versant ; et iii) une approche de type « boite blanche » axée sur l’analyse de patrons spatiaux exhaustifs de la topographie de surface, la topographie de subsurface et l’humidité du sol. Ces trois approches sont ensuite validées expérimentalement dans le bassin versant de l’Hermine (Basses Laurentides, Québec). Quatre types de réponses hydrologiques sont distingués en fonction de leur magnitude et de leur synchronisme, sachant que leur présence relative dépend des conditions antécédentes. Les forts débits enregistrés à l’exutoire du bassin versant sont associés à une contribution accrue de certaines sources de ruissellement, ce qui témoigne d’un lien hydraulique accru et donc d’un fort degré de connectivité hydrologique entre les sources concernées et le cours d’eau. Les aires saturées couvrant des superficies supérieures à 0,85 ha sont jugées critiques pour la genèse de forts débits de crue. La preuve est aussi faite que les propriétés statistiques des patrons d’humidité du sol en milieu forestier tempéré humide sont nettement différentes de celles observées en milieu de prairie tempéré sec, d’où la nécessité d’utiliser des méthodes de calcul différentes pour dériver des métriques spatiales de connectivité dans les deux types de milieux. Enfin, la double existence de sources contributives « linéaires » et « non linéaires » est mise en évidence à l’Hermine. Ces résultats suggèrent la révision de concepts qui sous-tendent l’élaboration et l’exécution des modèles hydrologiques. L’originalité de cette thèse est le fait même de son sujet. En effet, les objectifs de recherche poursuivis sont conformes à la théorie hydrologique renouvelée qui prône l’arrêt des études de particularismes de petite échelle au profit de l’examen des propriétés émergentes des bassins versants telles que la connectivité hydrologique. La contribution majeure de cette thèse consiste ainsi en la proposition d’une définition unifiée de la connectivité, d’un cadre méthodologique, d’approches de mesure sur le terrain, d’outils techniques et de pistes de solution pour la modélisation des systèmes hydrologiques.

La néoglucogenèse rénale : un nouvel aspect dans la restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Bien que l’environnement intra-utérin défavorable soit associé à des conditions pathologiques à l’âge adulte, les mécanismes mis en place in utero ne sont pas encore élucidés. Nous avons établi un modèle de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) en donnant une diète faible en sodium à la rate pendant la dernière semaine de gestation. Ce modèle se caractérise par une diminution de perfusion placentaire et une redistribution du flot sanguin, favorisant l’irrigation des organes nobles (cœur et cerveau) au détriment du rein fœtal. De plus, l’expression rénale du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) est diminuée chez le fœtus. L’hypothèse de travail est que la néoglucogenèse hépatique et rénale augmente chez les fœtus RCIU afin de compenser la diminution de perfusion placentaire, et que l’expression rénale des récepteurs de VEGF (Flt-1 et Flk-1) est altérée à la suite de la redistribution du flot sanguin. Nos objectifs étaient de comparer l’expression protéique des enzymes de la néoglucogenèse et des récepteurs de VEGF entre les fœtus témoins et RCIU. L’aldolase B, la fructose-1,6-biphosphatase et la glucose-6-phosphatase augmentent dans les reins de fœtus RCIU par rapport aux témoins alors qu’aucun changement n’est observé dans le foie. De plus, l’expression de ces enzymes est différente selon le sexe du fœtus. Une diminution de Flt-1 est notée dans les reins de fœtus RCIU. Nos résultats démontrent que des adaptations surviennent chez le fœtus à la suite d’une insulte intra-utérine favorisant sa survie mais ayant des conséquences telles que la dysfonction rénale observée chez les adultes de ce modèle animal. À long terme, ces travaux pourront permettre d’entrevoir des avenues pour mieux identifier les approches de prévention lors de naissance à la suite d’une RCIU.

Évaluation et contrôle de l'irrégularité de la prise médicamenteuse : proposition et développement de stratégies rationnelles fondées sur une démarche de modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'hétérogénéité de réponses dans un groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament, vise à contrôler en amont cette irrégularité. L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique. Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse. De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité comme outil de contrôle de l'antibiorésistance. Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble donner des temps d'échantillonnage convenables à la fois pour l'employé et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable. De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublis

Taux quotidiens d’inhalation et paramètres cardio-pulmonaires chez l’humain selon les données publiées en rapport au double marquage des molécules d’eau pour l’analyse du risque

L’objectif de cette étude est de déterminer certains paramètres respiratoires et cardiovasculaires chez des sujets de tous âges pour utilisation, à titre d’intrants physiologiques, en modélisation toxicocinétique et en analyse du risque toxique. La base de données utilisée est tirée de la littérature. Il s’agit de mesures portant sur la dépense d’énergie quotidienne de base et la dépense d’énergie quotidienne de totale obtenues, l’une par calorimétrie indirecte, l’autre par double marquage isotopique des molécules d’eau. Selon le type d’unité retenu, les valeurs les plus élevées au 99e centile des taux quotidiens d’inhalation sont obtenues chez des adolescentes et des femmes âgées de 11 à 55 ans souffrant d’embonpoint ou d’obésité, durant leur 36e semaine de grossesse (47,31 m³/jour), ainsi que chez des garçons de poids corporel normal âgés de 2,6 à moins de 6 mois (1,138 m³/kg-jour) et de 10 à moins de 16,5 ans (22,29 m³/m²-jour). Chez les enfants et les adolescents de poids corporel normal âgés de 5 à moins de 16.5 ans, les valeurs pour l’écart entre le 2,5e au 99e centile sont généralement plus élevées que celles obtenues chez les sujets plus âgés : taux de ventilation minute, 0,132 à 0,774 L/kg-min ou 4,42 à 21,69 L/m²-min versus 0,076 à 0,461 L/kg-min ou 2,80 à 16,99 L/m²-min; taux de ventilation alvéolaire, 0,093 à 0,553 L/kg-min ou 3,09 à 15,53 L/m²-min versus 0,047 à 0,312 L/kg-min ou 1,73 à 11,63 L/m²-min; débit cardiaque, 0,065 à 0,330 L/kg-min ou 2,17 à 9,46 L/m²-min versus 0,045 à 0,201 L/kg-min ou 1,63 à 7,24 L/m²-min; ratio de ventilation-perfusion, 1,12 à 2,16 versus 0,78 à 2,40. Il faut conclure que les apports inhalés en polluants, exprimés en ug/kg-min ou ug/m²-min sont plus élevés chez les enfants que chez les sujets plus âgés pour des concentrations d’exposition comparables. D’autres données montrent qu’il en est de même pour les apports inhalés par unité de poids corporel chez les femmes enceintes et les femmes qui allaitent par rapport à des sujets males d’âge comparable. L’ensemble des résultats obtenus suggère notamment que les valeurs des NOAELH de Santé Canada pourraient être abaissées par un facteur de 2,6 par utilisation du 99e centile le plus élevé des taux quotidiens d’inhalation chez les enfants; le taux de ventilation minute de 20,83 L/min approximé pour une journée de travail de 8 heures peut être considéré comme étant conservateur ; par contre, l’utilisation du taux quotidien d’inhalation de 0,286 m³/kg-jour (c.-à-d. 20 m³/jour pour un adulte de poids corporel de 70 kg) est inappropriée en analyse et gestion du risque lorsqu’appliquée à l’ensemble de la population.

Importance du stress oxydant dans le diabète secondaire à la fibrose kystique

Introduction : La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique mortelle qui touche principalement les poumons et l’appareil digestif. Elle est causée par des mutations sur le gène codant la protéine du CFTR, un canal chlore exprimé à la surface des organes à sécrétions exocrines. Les fonctions principales du CFTR sont les suivantes: 1) la régulation de l’homéostasie ionique des sécrétions; 2) le maintien de la fluidité des sécrétions et; 3) le transport du glutathion. Le dysfonctionnement de la protéine du CFTR rend les sécrétions visqueuses et épaisses, avec des phénomènes obstructifs qui sont responsables de l’apparition de fibrose au sein des divers organes. Dans le poumon, l’accumulation du mucus épais rend difficile l’élimination des bactéries inhalées, ces dernières établissent alors des cycles d’infection qui endommagent les tissus pulmonaires à travers des processus inflammatoires. Dans le tube digestif, le mucus épais entrave l’absorption d’une quantité suffisante d’éléments nutritifs incluant les principaux antioxydants. L’infection et l’inflammation des poumons favorisent l’apparition d’un stress oxydant qui détruit davantage le tissu pulmonaire. Le déficit en glutathion, probablement lié au dysfonctionnement de la proteine du CFTR, et la malabsorption des antioxydants favorisent l’augmentation du stress oxydant. Une augmentation du stress oxydant a été démontrée au cours du diabète et les produits dérivés du stress oxydant ont été mis en évidence dans la pathogenèse des complications associées au diabète. Une augmentation du stress oxydant a également été montrée durant la FK, mais sans pour autant expliquer la survenue du diabète secondaire à la FK dont la prévalence augmente sans cesse. Objectifs : Notre étude consiste à évaluer l’impact du stress oxydant dans les anomalies du métabolisme du glucose durant la FK, et à étudier son rôle dans les mécanismes de sécrétion d’insuline induite par le glucose. Pour ce faire, nous avons déterminé l’impact de la peroxydation lipidique sur la tolérance au glucose et la défense antioxydante globale, in vivo, chez des patients FK présentant une altération du métabolisme du glucose. De plus, nous avons évalué le rôle du stress oxydatif sur la synthèse et la sécrétion d’insuline, in vitro, dans les cellules pancréatiques βTC-tet. Résultats : Dans l’étude in vivo, nous avons démontré que l’intolérance au glucose et le diabète étaient associés à une augmentation de la peroxydation lipidique, traduite par la hausse des niveaux sanguins de 4-hydroxynonenal lié aux protéines (HNE-P). La défense antioxydante évaluée par la mesure du glutathion sanguin démontre que les niveaux de glutathion oxydé restent également élevés avec l’intolérance au glucose. Dans l’étude in vitro, nos résultats ont mis en évidence que l’exposition de la cellule βTC-tet au stress oxydant: 1) induit un processus de peroxydation lipidique; 2) augmente la sécrétion basale d’insuline; 3) diminue la réponse de la sécrétion d’insuline induite par le glucose; et 4) n’affecte que légèrement la synthèse de novo de l’insuline. Nous avons aussi démontré que les cellules pancréatiques βTC-tet résistaient au stress oxydant en augmentant leur synthèse en glutathion tandis que la présence d’un antioxydant exogène pouvait restaurer la fonction sécrétoire de ces cellules. Conclusion : Le stress oxydant affecte le fonctionnement de la cellule pancréatique β de plusieurs manières : 1) il inhibe le métabolisme du glucose dont les dérivés sont nécessaires à la sécrétion d’insuline; 2) il active la voie de signalisation impliquant les gènes pro-inflammatoires et; 3) il affecte l’intégrité membranaire en induisant le processus de peroxydation lipidique.

Gestion adaptative des ressources dans les réseaux maillés sans fil à multiples-radios multiples-canaux

Depuis quelques années, la recherche dans le domaine des réseaux maillés sans fil ("Wireless Mesh Network (WMN)" en anglais) suscite un grand intérêt auprès de la communauté des chercheurs en télécommunications. Ceci est dû aux nombreux avantages que la technologie WMN offre, telles que l'installation facile et peu coûteuse, la connectivité fiable et l'interopérabilité flexible avec d'autres réseaux existants (réseaux Wi-Fi, réseaux WiMax, réseaux cellulaires, réseaux de capteurs, etc.). Cependant, plusieurs problèmes restent encore à résoudre comme le passage à l'échelle, la sécurité, la qualité de service (QdS), la gestion des ressources, etc. Ces problèmes persistent pour les WMNs, d'autant plus que le nombre des utilisateurs va en se multipliant. Il faut donc penser à améliorer les protocoles existants ou à en concevoir de nouveaux. L'objectif de notre recherche est de résoudre certaines des limitations rencontrées à l'heure actuelle dans les WMNs et d'améliorer la QdS des applications multimédia temps-réel (par exemple, la voix). Le travail de recherche de cette thèse sera divisé essentiellement en trois principaux volets: le contrôle d‟admission du trafic, la différentiation du trafic et la réaffectation adaptative des canaux lors de la présence du trafic en relève ("handoff" en anglais). Dans le premier volet, nous proposons un mécanisme distribué de contrôle d'admission se basant sur le concept des cliques (une clique correspond à un sous-ensemble de liens logiques qui interfèrent les uns avec les autres) dans un réseau à multiples-sauts, multiples-radios et multiples-canaux, appelé RCAC. Nous proposons en particulier un modèle analytique qui calcule le ratio approprié d'admission du trafic et qui garantit une probabilité de perte de paquets dans le réseau n'excédant pas un seuil prédéfini. Le mécanisme RCAC permet d‟assurer la QdS requise pour les flux entrants, sans dégrader la QdS des flux existants. Il permet aussi d‟assurer la QdS en termes de longueur du délai de bout en bout pour les divers flux. Le deuxième volet traite de la différentiation de services dans le protocole IEEE 802.11s afin de permettre une meilleure QdS, notamment pour les applications avec des contraintes temporelles (par exemple, voix, visioconférence). À cet égard, nous proposons un mécanisme d'ajustement de tranches de temps ("time-slots"), selon la classe de service, ED-MDA (Enhanced Differentiated-Mesh Deterministic Access), combiné à un algorithme efficace de contrôle d'admission EAC (Efficient Admission Control), afin de permettre une utilisation élevée et efficace des ressources. Le mécanisme EAC prend en compte le trafic en relève et lui attribue une priorité supérieure par rapport au nouveau trafic pour minimiser les interruptions de communications en cours. Dans le troisième volet, nous nous intéressons à minimiser le surcoût et le délai de re-routage des utilisateurs mobiles et/ou des applications multimédia en réaffectant les canaux dans les WMNs à Multiples-Radios (MR-WMNs). En premier lieu, nous proposons un modèle d'optimisation qui maximise le débit, améliore l'équité entre utilisateurs et minimise le surcoût dû à la relève des appels. Ce modèle a été résolu par le logiciel CPLEX pour un nombre limité de noeuds. En second lieu, nous élaborons des heuristiques/méta-heuristiques centralisées pour permettre de résoudre ce modèle pour des réseaux de taille réelle. Finalement, nous proposons un algorithme pour réaffecter en temps-réel et de façon prudente les canaux aux interfaces. Cet algorithme a pour objectif de minimiser le surcoût et le délai du re-routage spécialement du trafic dynamique généré par les appels en relève. Ensuite, ce mécanisme est amélioré en prenant en compte l‟équilibrage de la charge entre cliques.

Optimization and validation of a new 3D-US imaging robot to detect, localize and quantify lower limb arterial stenoses

L’athérosclérose est une maladie qui cause, par l’accumulation de plaques lipidiques, le durcissement de la paroi des artères et le rétrécissement de la lumière. Ces lésions sont généralement localisées sur les segments artériels coronariens, carotidiens, aortiques, rénaux, digestifs et périphériques. En ce qui concerne l’atteinte périphérique, celle des membres inférieurs est particulièrement fréquente. En effet, la sévérité de ces lésions artérielles est souvent évaluée par le degré d’une sténose (réduction >50 % du diamètre de la lumière) en angiographie, imagerie par résonnance magnétique (IRM), tomodensitométrie ou échographie. Cependant, pour planifier une intervention chirurgicale, une représentation géométrique artérielle 3D est notamment préférable. Les méthodes d’imagerie par coupe (IRM et tomodensitométrie) sont très performantes pour générer une imagerie tridimensionnelle de bonne qualité mais leurs utilisations sont dispendieuses et invasives pour les patients. L’échographie 3D peut constituer une avenue très prometteuse en imagerie pour la localisation et la quantification des sténoses. Cette modalité d’imagerie offre des avantages distincts tels la commodité, des coûts peu élevés pour un diagnostic non invasif (sans irradiation ni agent de contraste néphrotoxique) et aussi l’option d’analyse en Doppler pour quantifier le flux sanguin. Étant donné que les robots médicaux ont déjà été utilisés avec succès en chirurgie et en orthopédie, notre équipe a conçu un nouveau système robotique d’échographie 3D pour détecter et quantifier les sténoses des membres inférieurs. Avec cette nouvelle technologie, un radiologue fait l’apprentissage manuel au robot d’un balayage échographique du vaisseau concerné. Par la suite, le robot répète à très haute précision la trajectoire apprise, contrôle simultanément le processus d’acquisition d’images échographiques à un pas d’échantillonnage constant et conserve de façon sécuritaire la force appliquée par la sonde sur la peau du patient. Par conséquent, la reconstruction d’une géométrie artérielle 3D des membres inférieurs à partir de ce système pourrait permettre une localisation et une quantification des sténoses à très grande fiabilité. L’objectif de ce projet de recherche consistait donc à valider et optimiser ce système robotisé d’imagerie échographique 3D. La fiabilité d’une géométrie reconstruite en 3D à partir d’un système référentiel robotique dépend beaucoup de la précision du positionnement et de la procédure de calibration. De ce fait, la précision pour le positionnement du bras robotique fut évaluée à travers son espace de travail avec un fantôme spécialement conçu pour simuler la configuration des artères des membres inférieurs (article 1 - chapitre 3). De plus, un fantôme de fils croisés en forme de Z a été conçu pour assurer une calibration précise du système robotique (article 2 - chapitre 4). Ces méthodes optimales ont été utilisées pour valider le système pour l’application clinique et trouver la transformation qui convertit les coordonnées de l’image échographique 2D dans le référentiel cartésien du bras robotisé. À partir de ces résultats, tout objet balayé par le système robotique peut être caractérisé pour une reconstruction 3D adéquate. Des fantômes vasculaires compatibles avec plusieurs modalités d’imagerie ont été utilisés pour simuler différentes représentations artérielles des membres inférieurs (article 2 - chapitre 4, article 3 - chapitre 5). La validation des géométries reconstruites a été effectuée à l`aide d`analyses comparatives. La précision pour localiser et quantifier les sténoses avec ce système robotisé d’imagerie échographique 3D a aussi été déterminée. Ces évaluations ont été réalisées in vivo pour percevoir le potentiel de l’utilisation d’un tel système en clinique (article 3- chapitre 5).

Développement d'un biosenseur BRET permettant le criblage de drogues qui causent l'activation de canaux Kir3 via les récepteurs couplés aux protéines G

Les récepteurs couplés aux protéines G forment des complexes multimériques comprenant protéines G et effecteurs. Nous cherchons à caractériser de tels complexes comprenant les récepteurs opioïdes delta (DOR) et les canaux Kir3, qui nous sont d’intérêt vu leur implication dans l’analgésie des opioïdes. Des expériences d’immunopurification, de BRET et de liaison GTPgS ont été réalisées à l’intérieur de cellules HEK293 transfectées. Les canaux Kir3 ont été co-immunopurifiés avec les DOR, suggérant une interaction spontanée entre récepteur et effecteur. Des essais BRET ont corroboré que l’interaction était présente dans des cellules vivantes et nous ont permis d’identifier une interaction spontanée et spécifique entre DOR/Gg et Gg/Kir3, indiquant leur coexistence en un même complexe. Puisque l’activation du récepteur implique la présence de changements conformationnels à l’intérieur de celui-ci, nous étions intéressés à vérifier si l’information conformationnelle circule à partir du récepteur lié au ligand jusqu’à l’effecteur en aval. Ainsi, nous avons déterminé l’effet de différents ligands sur le signal BRET généré par les paires suivantes : DOR/Gbg, DOR/Kir3 et Kir3/Gbg. Nous avons constaté une modulation de l’interaction DOR/Gbg et Gbg/Kir3 suivant l’ordre d’efficacité des ligands à stimuler la protéine G, ce que nous n’avons pas observé entre DOR et Kir3. Donc, nous concluons que l’information conformationnelle circule du récepteur au canal Kir3 via la protéine Gbg. Ces résultats nous ont permis de développer un biosenseur BRET (EYFP-Gg2/Kir3.1-Rluc) qui pourrait être utilisé dans le criblage à haut débit afin de détecter de nouvelles molécules ayant une grande efficacité à activer les canaux Kir3.

Rôle de la synthèse de l'acide rétinoïque dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales mammaires

L’acide rétinoïque (AR) est le ligand des récepteurs nucléaires RAR et RXR qui agissent comme facteurs de transcription ligand-inductibles et médient ses effets biologiques. Il est connu que l’AR a des propriétés prodifférenciatrices et antiprolifératives, notamment sur les cellules de l’épithélium mammaire. Une perte de sensibilité de l’AR a toutefois été mise en évidence dans plusieurs lignées cellulaires mammaires cancéreuses, ce qui pourrait faciliter la croissance des tumeurs. Or jusqu’ici cette perte de sensibilité avait été attribuée à des défauts de la voie de signalisation de l’AR, causée par la perte de l’expression des récepteurs à l’AR dans la tumeur, bien que plusieurs lignées de cellules cancéreuses y soient tout de même très sensibles. Peu d’études se sont intéressées au rôle de la voie de synthèse de l’AR dans la transformation des cellules mammaires. En effet, l’AR est synthétisé à partir de la vitamine A, ou rétinol, son précurseur sanguin provenant de la diète. Les cellules de l’épithélium mammaire normales ont la capacité de synthétiser l’AR à partir du rétinol. Nos rapportons pour la première fois que l’épithélium mammaire est probablement le siège de la synthèse et de la signalisation de l’AR. Cela est dû, au moins en partie, à l’expression d’une enzyme de synthèse de l’AR, RALDH3, dans l’épithélium mammaire normal. Dans cette étude, nous démontrons que les cellules cancéreuses de type luminal, qui ont sensibles à l’AR (et qui expriment le récepteur des estrogènes ER, catégorie qui regroupe 75 % des tumeurs diagnostiquées) n’ont au contraire pas la capacité de sythétiser l’AR, probablement en raison d’une faible expression de RALDH3 dans les tumeurs, sous l’effet des estrogènes. Cela pourrait représenter un nouveau mécanisme favorisant la croissance des tumeurs luminales dont les cellules proliférent en présence du rétinol sanguin. RALDH1, une autre enzyme de la voie de synthèse de l’AR, et qui partage 70 % d’identité de séquence avec RALDH3, est un marqueur de tumeurs plus agressives et de la formation de métastase. Nous montrons au contraire, que RALDH3 est un marqueur d’une moindre probabilité de développer des métastases chez les patientes atteintes d’une tumeur luminale. Cela suggère des rôles different pour ces deux enzymes dans la glande mammaire. Nos résultats indiquent que RALDH1 et 3 ont des propriétés enzymatiques très différentes, ce qui est en accord avec cette dernière hypothèse. Nos données suggèrent aussi que RALDH1 et 3 pourraient être des marqueurs de populations distinctes de cellules dans la glande mammaire normale. Nous proposons d’exploiter les diffèrences entre RALDH1 et 3 afin de mettre au point des méthodes de séparation des différentes population de cellules de l’épithélium mammaire ce qui pourrait aider à comprendre le rôle de la synthèse d’AR dans ce tissu.