Conséquences d’une restriction de croissance intra-utérine sur la réactivité aortique chez le rat en fonction de l’âge et du sexe biologique

Antécédents. Le tonus vasculaire est régulé par plusieurs mécanismes et réagit à plusieurs composés endogènes et exogènes, dont les hormones circulantes et les substances vasoactives libérées par l’endothélium. Plusieurs études ont démontré que les femmes pré-ménopausées seraient moins à risque d’avoir des maladies cardiovasculaires que les hommes et que cette protection serait due aux hormones stéroïdiennes oestrogéniques. De plus, des études démontrent que les artères gagnent en rigidité avec l’âge différemment selon le sexe et que la restriction de croissance intra-utérine (RCIU) prédispose au développement de maladies cardiovasculaires à l’âge adulte différemment chez les hommes et chez les femmes. On a cherché à savoir si la réactivité vasculaire aortique dépend du sexe biologique, de l’âge et de l’environnement intra-utérin et si la rigidité aortique est différente entre les mâles et les femelles. Méthode. Des anneaux d’aorte thoracique de rats mâles ou femelles, témoins ou RCIU, de 5, 12 et 20 semaines avec endothélium ont été montés dans des bains à organe isolé. La contraction à des doses croissantes de phényléphrine (Phe) avec ou sans L-Name ainsi que la relaxation à des doses croissantes de carbachol (Cbc) ou de nitroprussiate de sodium (SNP) ont été enregistrées afin d’évaluer la réactivité vasculaire de l’aorte et de comparer les différents groupes. Des anneaux d’aorte thoracique de rats mâles et femelles âgés entre 13 et 17 semaines ont été utilisées pour évaluer la rigidité artérielle. Résultats. Chez les rats mâles seulement, la contraction maximale à la Phe en absence et en présence du L-Name est augmentée à 20 semaines chez les témoins et à 12 et 20 semaines chez les RCIU. Chez les femelles, la contraction maximale n’est pas affectée par l’âge et la RCIU. Par contre, un effet du L-Name est observé à l’âge adulte, autant chez les femelles témoins que RCIU. L’effet du L-Name est plus prononcé chez les femelles que chez les mâles. Dans tous les groupes RCIU, la relaxation maximale au Cbc est réduite. Par contre, aucune différence entre les différents groupes n’est observée avec le SNP et aucune différence de rigidité n’est observée entre les mâles et les femelles. Conclusion. Les résultats au L-Name suggèrent un rôle plus important du NO chez les femelles et les résultats à la Phe suggèrent que les mâles sont plus réactifs aux stimulis vasoconstricteurs avec l’âge et que ceci est encore plus prononcé lorsque l’environnement intra-utérin a été défavorable. La différence de contraction maximale entre les mâles et les femelles n’est pas due à la rigidité artérielle.

Asymmetric cell division intersects with cell geometry : a method to extrapolate and quantify geometrical parameters of sensory organ precursors

La division cellulaire asymétrique (DCA) consiste en une division pendant laquelle des déterminants cellulaires sont distribués préférentiellement dans une des deux cellules filles. Par l’action de ces déterminants, la DCA générera donc deux cellules filles différentes. Ainsi, la DCA est importante pour générer la diversité cellulaire et pour maintenir l’homéostasie de certaines cellules souches. Pour induire une répartition asymétrique des déterminants cellulaires, le positionnement du fuseau mitotique doit être très bien contrôlé. Fréquemment ceci génère deux cellules filles de tailles différentes, car le fuseau mitotique n’est pas centré pendant la mitose, ce qui induit un positionnement asymétrique du sillon de clivage. Bien qu’un complexe impliquant des GTPases hétérotrimériques et des protéines liant les microtubules au cortex ait été impliqué directement dans le positionnement du fuseau mitotique, le mécanisme exact induisant le positionnement asymétrique du fuseau durant la DCA n'est pas encore compris. Des études récentes suggèrent qu’une régulation asymétrique du cytosquelette d’actine pourrait être responsable de ce positionnement asymétrique du faisceau mitotique. Donc, nous émettons l'hypothèse que des contractions asymétriques d’actine pendant la division cellulaire pourraient déplacer le fuseau mitotique et le sillon de clivage pour créer une asymétrie cellulaire. Nos résultats préliminaires ont démontré que le blebbing cortical, qui est une indication de tension corticale et de contraction, se produit préférentiellement dans la moitié antérieure de cellule précurseur d’organes sensoriels (SOP) pendant le stage de télophase. Nos données soutiennent l'idée que les petites GTPases de la famille Rho pourraient être impliqués dans la régulation du fuseau mitotique et ainsi contrôler la DCA des SOP. Les paramètres expérimentaux développés pour cette thèse, pour étudier la régulation de l’orientation et le positionnement du fuseau mitotique, ouvrirons de nouvelles avenues pour contrôler ce processus, ce qui pourrait être utile pour freiner la progression de cellules cancéreuses. Les résultats préliminaires de ce projet proposeront une manière dont les petites GTPases de la famille Rho peuvent être impliqués dans le contrôle de la division cellulaire asymétrique in vivo dans les SOP. Les modèles théoriques qui sont expliqués dans cette étude pourront servir à améliorer les méthodes quantitatives de biologie cellulaire de la DCA.

Abdominal aortic aneurysm follow-up after endovascular repair in a canine model with non-invasive vascular elastography

Le traitement chirurgical des anévrismes de l'aorte abdominale est de plus en plus remplacé par la réparation endovasculaire de l’anévrisme (« endovascular aneurysm repair », EVAR) en utilisant des endoprothèses (« stent-grafts », SGs). Cependant, l'efficacité de cette approche moins invasive est compromise par l'incidence de l'écoulement persistant dans l'anévrisme, appelé endofuites menant à une rupture d'anévrisme si elle n'est pas détectée. Par conséquent, une surveillance de longue durée par tomodensitométrie sur une base annuelle est nécessaire ce qui augmente le coût de la procédure EVAR, exposant le patient à un rayonnement ionisants et un agent de contraste néphrotoxique. Le mécanisme de rupture d'anévrisme secondaire à l'endofuite est lié à une pression du sac de l'anévrisme proche de la pression systémique. Il existe une relation entre la contraction ou l'expansion du sac et la pressurisation du sac. La pressurisation résiduelle de l'anévrisme aortique abdominale va induire une pulsation et une circulation sanguine à l'intérieur du sac empêchant ainsi la thrombose du sac et la guérison de l'anévrisme. L'élastographie vasculaire non-invasive (« non-invasive vascular elastography », NIVE) utilisant le « Lagrangian Speckle Model Estimator » (LSME) peut devenir une technique d'imagerie complémentaire pour le suivi des anévrismes après réparation endovasculaire. NIVE a la capacité de fournir des informations importantes sur l'organisation d'un thrombus dans le sac de l'anévrisme et sur la détection des endofuites. La caractérisation de l'organisation d'un thrombus n'a pas été possible dans une étude NIVE précédente. Une limitation de cette étude était l'absence d'examen tomodensitométrique comme étalon-or pour le diagnostic d'endofuites. Nous avons cherché à appliquer et optimiser la technique NIVE pour le suivi des anévrismes de l'aorte abdominale (AAA) après EVAR avec endoprothèse dans un modèle canin dans le but de détecter et caractériser les endofuites et l'organisation du thrombus. Des SGs ont été implantés dans un groupe de 18 chiens avec un anévrisme créé dans l'aorte abdominale. Des endofuites de type I ont été créés dans 4 anévrismes, de type II dans 13 anévrismes tandis qu’un anévrisme n’avait aucune endofuite. L'échographie Doppler (« Doppler ultrasound », DUS) et les examens NIVE ont été réalisés avant puis à 1 semaine, 1 mois, 3 mois et 6 mois après l’EVAR. Une angiographie, une tomodensitométrie et des coupes macroscopiques ont été réalisées au moment du sacrifice. Les valeurs de contrainte ont été calculées en utilisant l`algorithme LSME. Les régions d'endofuite, de thrombus frais (non organisé) et de thrombus solide (organisé) ont été identifiées et segmentées en comparant les résultats de la tomodensitométrie et de l’étude macroscopique. Les valeurs de contrainte dans les zones avec endofuite, thrombus frais et organisé ont été comparées. Les valeurs de contrainte étaient significativement différentes entre les zones d'endofuites, les zones de thrombus frais ou organisé et entre les zones de thrombus frais et organisé. Toutes les endofuites ont été clairement caractérisées par les examens d'élastographie. Aucune corrélation n'a été trouvée entre les valeurs de contrainte et le type d'endofuite, la pression de sac, la taille des endofuites et la taille de l'anévrisme.

Development and plasticity of locomotor circuits in the zebrafish spinal cord

A fundamental goal in neurobiology is to understand the development and organization of neural circuits that drive behavior. In the embryonic spinal cord, the first motor activity is a slow coiling of the trunk that is sensory-independent and therefore appears to be centrally driven. Embryos later become responsive to sensory stimuli and eventually locomote, behaviors that are shaped by the integration of central patterns and sensory feedback. In this thesis I used a simple vertebrate model, the zebrafish, to investigate in three manners how developing spinal networks control these earliest locomotor behaviors. For the first part of this thesis, I characterized the rapid transition of the spinal cord from a purely electrical circuit to a hybrid network that relies on both chemical and electrical synapses. Using genetics, lesions and pharmacology we identified a transient embryonic behavior preceding swimming, termed double coiling. I used electrophysiology to reveal that spinal motoneurons had glutamate-dependent activity patterns that correlated with double coiling as did a population of descending ipsilateral glutamatergic interneurons that also innervated motoneurons at this time. This work (Knogler et al., Journal of Neuroscience, 2014) suggests that double coiling is a discrete step in the transition of the motor network from an electrically coupled circuit that can only produce simple coils to a spinal network driven by descending chemical neurotransmission that can generate more complex behaviors. In the second part of my thesis, I studied how spinal networks filter sensory information during self-generated movement. In the zebrafish embryo, mechanosensitive sensory neurons fire in response to light touch and excite downstream commissural glutamatergic interneurons to produce a flexion response, but spontaneous coiling does not trigger this reflex. I performed electrophysiological recordings to show that these interneurons received glycinergic inputs during spontaneous fictive coiling that prevented them from firing action potentials. Glycinergic inhibition specifically of these interneurons and not other spinal neurons was due to the expression of a unique glycine receptor subtype that enhanced the inhibitory current. This work (Knogler & Drapeau, Frontiers in Neural Circuits, 2014) suggests that glycinergic signaling onto sensory interneurons acts as a corollary discharge signal for reflex inhibition during movement. v In the final part of my thesis I describe work begun during my masters and completed during my doctoral degree studying how homeostatic plasticity is expressed in vivo at central synapses following chronic changes in network activity. I performed whole-cell recordings from spinal motoneurons to show that excitatory synaptic strength scaled up in response to decreased network activity, in accordance with previous in vitro studies. At the network level, I showed that homeostatic plasticity mechanisms were not necessary to maintain the timing of spinal circuits driving behavior, which appeared to be hardwired in the developing zebrafish. This study (Knogler et al., Journal of Neuroscience, 2010) provided for the first time important in vivo results showing that synaptic patterning is less plastic than synaptic strength during development in the intact animal. In conclusion, the findings presented in this thesis contribute widely to our understanding of the neural circuits underlying simple motor behaviors in the vertebrate spinal cord.

Role of Nuclear Angiotensin-II Receptor Mediated Signalling in Cardiovascular Remodelling

Le remodelage cardiaque est le processus par lequel la structure ou la fonction cardiaque change en réponse à un déséquilibre pathophysiologique tel qu'une maladie cardiaque, un contexte d'arythmie prolongée ou une modification de l'équilibre hormonal. Le système rénine-angiotensine (SRA) est un système hormonal largement étudié et il est impliqué dans de nombreuses activités associées au remodelage cardiovasculaire. L’existence d'un système circulatoire couplé à un système de tissus locaux est une représentation classique, cependant de nouvelles données suggèrent un SRA indépendant et fonctionnellement actif à l'échelle cellulaire. La compréhension de l'activité intracellulaire du SRA pourrait mener à de nouvelles pistes thérapeutiques qui pourraient prévenir un remodelage cardiovasculaire défavorable. L'objectif de cette thèse était d'élucider le rôle du SRA intracellulaire dans les cellules cardiaques. Récemment, les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), les protéines G et leurs effecteurs ont été détectés sur des membranes intracellulaires, y compris sur la membrane nucléaire, et les concepts de RCPG intracellulaires fonctionnels sont en voie d'être acceptés comme une réalité. Nous avons dès lors fait l'hypothèse que la signalisation du SRA délimitant le noyau était impliquée dans le contrôle de l'expression des gènes cardiaques. Nous avons démontré la présence de récepteurs d'angiotensine de type-1 (AT1R) et de type-2 (AT2R) nucléaires dans les cardiomyocytes ventriculaires adultes et dans une fraction nucléaire purifiée de tissu cardiaque. Des quantités d'Ang II ont été détectées dans du lysat de cardiomyocytes et des microinjections d'Ang-II-FITC ont donné lieu à des liaisons préférentielles aux sites nucléaires. L'analyse transcriptionnelle prouve que la synthèse d'ARN de novo dans des noyaux isolés stimulés à l'Ang-II, et l'expression des ARNm de NF-κB étaient beaucoup plus importants lorsque les noyaux étaient exposés à de l'Ang II par rapport aux cardiomyocytes intacts. La stimulation des AT1R nucléaires a engendré une mobilisation de Ca2+ via les récepteurs de l'inositol trisphosphate (IP3R), et le blocage des IP3R a diminué la réponse transcriptionnelle. Les méthodes disponibles actuellement pour l'étude de la signalisation intracrine sont limitées aux méthodes indirectes. L'un des objectifs de cette thèse était de synthétiser et caractériser des analogues d'Ang-II cellule-perméants afin d’étudier spécifiquement dans les cellules intactes l'activité intracellulaire du SRA. Nous avons synthétisé et caractérisé pharmacologiquement des analogues photosensibles Ang-II encapsulée en incorporant un groupement 4,5-diméthoxy-2-nitrobenzyl (DMNB) photoclivable sur les sites actifs identifiés du peptide. Chacun des trois analogues d'Ang II encapsulée synthétisés et purifiés: [Tyr(DMNB)4]Ang-II, Ang-II-ODMNB et [Tyr(DMNB)4]Ang-II-ODMNB a montré une réduction par un facteur deux ou trois de l'affinité de liaison envers AT1R et AT2R dans les dosages par liaison compétitive et une activité réduite dans la contraction de l'aorte thoracique. La photostimulation de [Tyr(DMNB)4]Ang-II dans des cellules HEK a augmenté la phosphorylation d'ERK1/2 (via AT1R) et la production de cGMP (via AT2R) alors que dans les cardiomyocytes isolés elle générait une augmentation de Ca2+ nucléoplasmique et initiait la synthèse d'ARNr 18S et d'ARNm du NF-κB. Les fibroblastes sont les principaux générateurs de remodelage cardiaque structurel, et les fibroblastes auriculaires sont plus réactifs aux stimuli profibrotiques que les fibroblastes ventriculaires. Nous avons émis l'hypothèse que l’Ang-II intracellulaire et l'activation des AT1R et AT2R nucléaires associés contrôlaient les profils d'expression des gènes des fibroblastes via des systèmes de signalisation distincts et de ce fait jouaient un rôle majeur dans le développement de la fibrose cardiaque. Nous avons remarqué que les fibroblastes auriculaires expriment l’AT1R et l’AT2R nucléaire et l'Ang-II au niveau intracellulaire. L’expression d'AT1R nucléaire a été régulés positivement dans les cas d’insuffisance cardiaque (IC), tandis que l'AT2R nucléaire a été glycosylé post-traductionnellement. La machinerie protéique des protéines G, y compris Gαq/11, Gαi/3, et Gβ, a été observée dans des noyaux isolés de fibroblastes. AT1R et AT2R régulent l'initiation de la transcription du fibroblaste via les voies de transduction de signal d'IP3R et du NO. La photostimulation de [Tyr(DMNB)4]Ang-II dans une culture de fibroblastes auriculaire déclenche la libération de Ca2+ nucléoplasmique, la prolifération, et la synthèse et sécrétion de collagène qui ne sont pas inhibées par les bloqueurs d'AT1R et/ou AT2R extracellulaires.

Impact du stress sur la survie des lymphocytes T CD8+ mémoires dans le contexte des missions spatiales.

La mémoire immunitaire permet à l’organisme de se souvenir de tous les agents pathogènes rencontrés afin de pouvoir monter une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace en cas de réinfection. Après la phase de contraction de la réponse primaire, les lymphocytes T CD8 mémoires survivent grâce à la présence de cytokines telle que l’interleukine 15 (IL-15). Ces cellules permettent aussi au système immunitaire de contrôler les virus latents n’ayant pas été totalement éliminés de l’hôte. Les situations de stress chronique affectent le système immunitaire provoquant la réactivation des virus latents. Des titres viraux élevés de virus de la famille Herspeviridea ont été observés chez les astronautes à leur retour de mission, suggérant que les hormones libérées en situation de stress auraient un impact négatif sur les lymphocytes T CD8+ mémoires. Un modèle de stress chronique in vitro chez la souris a été élaboré en ajoutant de la corticostérone à des lymphocytes T CD8+ mémoires. Il a ainsi été démontré que l’hormone de stress avait un effet pro-apoptotique sur ces cellules et que cet effet était partiellement inhibé par l’IL-15. Des cibles moléculaires ont aussi été identifiées afin de suivre la fonction immunitaire mémoire lors des vols spatiaux à l’aide du cytomètre en flux Microflow1, une nouvelle plateforme portative de diagnostic biomédical. Les résultats des tests en laboratoire puis dans la Station Spatiale Internationale (SSI) démontrent qu’il sera possible de suivre la fonction immunitaire mémoire et les marqueurs de stress en temps réel lors des vols spatiaux.

Fixed point results for multivalued contractions on graphs and their applications

Nous présentons dans cette thèse des théorèmes de point fixe pour des contractions multivoques définies sur des espaces métriques, et, sur des espaces de jauges munis d’un graphe. Nous illustrons également les applications de ces résultats à des inclusions intégrales et à la théorie des fractales. Cette thèse est composée de quatre articles qui sont présentés dans quatre chapitres. Dans le chapitre 1, nous établissons des résultats de point fixe pour des fonctions multivoques, appelées G-contractions faibles. Celles-ci envoient des points connexes dans des points connexes et contractent la longueur des chemins. Les ensembles de points fixes sont étudiés. La propriété d’invariance homotopique d’existence d’un point fixe est également établie pour une famille de Gcontractions multivoques faibles. Dans le chapitre 2, nous établissons l’existence de solutions pour des systèmes d’inclusions intégrales de Hammerstein sous des conditions de type de monotonie mixte. L’existence de solutions pour des systèmes d’inclusions différentielles avec conditions initiales ou conditions aux limites périodiques est également obtenue. Nos résultats s’appuient sur nos théorèmes de point fixe pour des G-contractions multivoques faibles établis au chapitre 1. Dans le chapitre 3, nous appliquons ces mêmes résultats de point fixe aux systèmes de fonctions itérées assujettis à un graphe orienté. Plus précisément, nous construisons un espace métrique muni d’un graphe G et une G-contraction appropriés. En utilisant les points fixes de cette G-contraction, nous obtenons plus d’information sur les attracteurs de ces systèmes de fonctions itérées. Dans le chapitre 4, nous considérons des contractions multivoques définies sur un espace de jauges muni d’un graphe. Nous prouvons un résultat de point fixe pour des fonctions multivoques qui envoient des points connexes dans des points connexes et qui satisfont une condition de contraction généralisée. Ensuite, nous étudions des systèmes infinis de fonctions itérées assujettis à un graphe orienté (H-IIFS). Nous donnons des conditions assurant l’existence d’un attracteur unique à un H-IIFS. Enfin, nous appliquons notre résultat de point fixe pour des contractions multivoques définies sur un espace de jauges muni d’un graphe pour obtenir plus d’information sur l’attracteur d’un H-IIFS. Plus précisément, nous construisons un espace de jauges muni d’un graphe G et une G-contraction appropriés tels que ses points fixes sont des sous-attracteurs du H-IIFS.

Mortalité par suicide au Canada depuis le début du XXe siècle : perspectives sociodémographiques et macroéconomiques

Robert Bourbeau, département de démographie (Directeur de recherche) Marianne Kempeneers, département de sociologie (Codirectrice de recherche)

On the dynamic effects of fiscal policy

Dans le sillage de la récession mondiale de 2008-09, plusieurs questions ont été soulevées dans la littérature économique sur les effets à court et à long terme de la politique budgétaire sur l’activité économique par rapport à son signe, sa taille et sa durée. Ceux-ci ont des implications importantes pour mieux comprendre les canaux de transmission et l’efficacité des politiques budgétaires, avec la politique monétaire étant poursuivi, ainsi que pour leurs retombées économiques. Cette thèse fait partie de ce regain d’intérêt de la littérature d’examiner comment les changements dans la politique budgétaire affectent l’activité économique. Elle repose alors sur trois essais: les effets macroéconomiques des chocs de dépenses publiques et des recettes fiscales, les résultats macroéconomiques de l’interaction entre les politiques budgétaire et monétaire et le lien entre la politique budgétaire et la répartition des revenus. Le premier chapitre examine les effets des chocs de politique budgétaire (chocs de dépenses publiques et chocs de recettes fiscales) sur l’économie canadienne au cours de la période 1970-2010, en s’appuyant sur la méthode d’identification des restrictions de signe développée par Mountford et Uhlig [2009]. En réponse à la récession mondiale, les autorités fiscales dans les économies avancées, dont le Canada ont généralement mis en oeuvre une approche en deux phases pour la politique budgétaire. Tout d’abord, ils ont introduit des plans de relance sans précédent pour relancer leurs économies. Par exemple, les mesures de relance au Canada, introduites à travers le Plan d’action économique du Canada, ont été projetées à 3.2 pour cent du PIB dans le budget fédéral de 2009 tandis que l’ "American Recovery and Reinvestment Act"(ARRA) a été estimé à 7 pour cent du PIB. Par la suite, ils ont mis en place des plans d’ajustement en vue de réduire la dette publique et en assurer la soutenabilité à long terme. Dans ce contexte, évaluer les effets multiplicateurs de la politique budgétaire est important en vue d’informer sur l'efficacité de telles mesures dans la relance ou non de l'activité économique. Les résultats montrent que les multiplicateurs d'impôt varient entre 0.2 et 0.5, tandis que les multiplicateurs de dépenses varient entre 0.2 et 1.1. Les multiplicateurs des dépenses ont tendance à être plus grand que les multiplicateurs des recettes fiscales au cours des deux dernières décennies. Comme implications de politique économique, ces résultats tendent à suggérer que les ajustements budgétaires par le biais de grandes réductions de dépenses publiques pourraient être plus dommageable pour l'économie que des ajustements budgétaires par la hausse des impôts. Le deuxième chapitre, co-écrit avec Constant Lonkeng Ngouana, estime les effets multiplicateurs des dépenses publiques aux Etats-Unis en fonction du cycle de la politique monétaire. Les chocs de dépenses publiques sont identifiés comme étant des erreurs de prévision du taux de croissance des dépenses publiques à partir des données d'Enquêtes des prévisionnistes professionnels et des informations contenues dans le "Greenbook". L'état de la politique monétaire est déduite à partir de la déviation du taux des fonds fédéraux du taux cible de la Réserve Fédérale, en faisant recours à une fonction lisse de transition. L'application de la méthode des «projections locales» aux données trimestrielles américaines au cours de la période 1965-2012 suggère que les effets multiplicateurs des dépenses fédérales sont sensiblement plus élevées quand la politique monétaire est accommodante que lorsqu'elle ne l'est pas. Les résultats suggèrent aussi que les dépenses fédérales peuvent stimuler ou non la consommation privée, dépendamment du degré d’accommodation de la politique monétaire. Ce dernier résultat réconcilie ainsi, sur la base d’un cadre unifié des résultats autrement contradictoires à première vue dans la littérature. Ces résultats ont d'importantes implications de politique économique. Ils suggèrent globalement que la politique budgétaire est plus efficace lorsqu'on en a le plus besoin (par exemple, lorsque le taux de chômage est élevé), si elle est soutenue par la politique monétaire. Ils ont également des implications pour la normalisation des conditions monétaires dans les pays avancés: la sortie des politiques monétaires non-conventionnelles conduirait à des multiplicateurs de dépenses fédérales beaucoup plus faibles qu'autrement, même si le niveau de chômage restait élevé. Ceci renforce la nécessité d'une calibration prudente du calendrier de sortie des politiques monétaires non-conventionnelles. Le troisième chapitre examine l'impact des mesures d'expansion et de contraction budgétaire sur la distribution des revenus dans un panel de 18 pays d'Amérique latine au cours de la période 1990-2010, avec un accent sur les deniers 40 pour cent. Il explore alors comment ces mesures fiscales ainsi que leur composition affectent la croissance des revenus des dernier 40 pour cent, la croissance de leur part de revenu ainsi que la croissance économique. Les mesures d'expansion et de contraction budgétaire sont identifiées par des périodes au cours desquels il existe une variation significative du déficit primaire corrigé des variations conjoncturelles en pourcentage du PIB. Les résultats montrent qu'en moyenne l'expansion budgétaire par la hausse des dépenses publiques est plus favorable à la croissance des revenus des moins bien-nantis que celle par la baisse des impôts. Ce résultat est principalement soutenu par la hausse des dépenses gouvernementales de consommation courante, les transferts et subventions. En outre ces mesures d’expansion budgétaire sont favorables à la réduction des inégalités car elles permettent d'améliorer la part des revenus des moins bien-nantis tout en réduisant la part des revenus des mieux-nantis de la distribution des revenus. En outre ces mesures d’expansion budgétaire sont favorables à la réduction des inégalités car elles permettent d'améliorer la part des revenus des moins bien-nantis tout en réduisant la part des revenus des mieux-nantis de la distribution des revenus. Cependant, l'expansion budgétaire pourrait soit n'avoir aucun effet sur la croissance économique ou entraver cette dernière à travers la hausse des dépenses en capital. Les résultats relatifs à la contraction budgétaire sont quelque peu mitigés. Parfois, les mesures de contraction budgétaire sont associées à une baisse de la croissance des revenus des moins bien nantis et à une hausse des inégalités, parfois l'impact de ces mesures est non significatif. Par ailleurs, aucune des mesures n’affecte de manière significative la croissance du PIB. Comme implications de politique économique, les pays avec une certaine marge de manœuvre budgétaire pourraient entamer ou continuer à mettre en œuvre des programmes de "filets de sauvetage"--par exemple les programmes de transfert monétaire conditionnel--permettant aux segments vulnérables de la population de faire face à des chocs négatifs et aussi d'améliorer leur conditions de vie. Avec un potentiel de stimuler l'emploi peu qualifié, une relance budgétaire sage par les dépenses publique courantes pourrait également jouer un rôle important pour la réduction des inégalités. Aussi, pour éviter que les dépenses en capital freinent la croissance économique, les projets d'investissements publics efficients devraient être prioritaires dans le processus d'élaboration des politiques. Ce qui passe par la mise en œuvre des projets d'investissement avec une productivité plus élevée capable de générer la croissance économique nécessaire pour réduire les inégalités.

Altérations synaptiques à la jonction neuromusculaire dans un modèle murin de sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative fatale caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones moteurs centraux et périphériques. L’un des premiers signes de la maladie est la dénervation de la jonction neuromusculaire (JNM). Les diverses unités motrices (UM) ne présentent toutefois pas la même vulnérabilité à la dénervation dans la SLA: les UM rapide fatigables sont en fait les plus vulnérables et les UM lentes sont les plus résistantes. Alors que des études précédentes ont démontré dans plusieurs modèles animaux de la SLA de nombreuses variations synaptiques, les découvertes ont été contradictoires. Par ailleurs, le type d’UM n’a pas été tenu en compte dans ces divers travaux. Nous avons donc émis l’hypothèse que la présence de la mutation SOD1 pourrait affecter différemment la transmission synaptique des UM, en accord avec leur vulnérabilité sélective. En effectuant des enregistrements électrophysiologiques et de l’immunohistochimie, nous avons étudié la transmission synaptique des différents types d’UM du muscle à contraction rapide Extensor Digitorum Longus (EDL; rapide fatigable (FF) MU) et du muscle à contraction lente Soleus (SOL; lente (S) and rapide fatigue-résistante (FR) MU) de la souris SOD1G37R et leur congénères WT. Pour identifier le type d’UM, un marquage par immunohistochimie des chaînes de myosine a été effectué. Un triple marquage de la JNM a également été effectué pour vérifier son intégrité aux différents stades de la maladie. À P160, dans la période asymptomatique de la maladie, alors qu’aucune altération morphologique n’était présente, l’activité évoquée était déjà altérée différemment en fonction des UM. Les JNMs FF mutantes ont démontré une diminution de l’amplitude des potentiels de plaque motrice (PPM) et du contenu quantique, alors que les JNMs lentes démontraient pratiquement le contraire. Les JNMs FR montraient quant à elles une force synaptique semblable au WT. À P380, dans la période présymtomatique, de nombreuses altérations morphologiques ont été observées dans le muscle EDL, incluant la dénervation complète, l’innervation partielle et les extensions du nerf. La transmission synaptique évoquée des UM FF étaient toujours réduites, de même que la fréquence des potentiels de plaque motrice miniatures. À P425, à l’apparition des premiers symptômes, l’activité synaptique des JNMs S était redevenue normale alors que les JNMs FR ont montré à ce moment une diminution du contenu quantique par rapport au contrôle. De manière surprenante, aucun changement du ratio de facilitation n’a été observé malgré les changements flagrants de la force synaptique. Ces résultats révèlent que la fonction de la JNM est modifiée différemment en fonction de la susceptibilité des UM dans l’ALS. Cette étude fournit des pistes pour une meilleure compréhension de la physiologie de la JNM durant la pathologie qui est cruciale au développement d’une thérapie adéquate ciblant la JNM dans la SLA.

Modifications post-traductionnelles des canaux calciques cardiaques de type L : identification des résidus asparagine qui participent à la glycosylation de la sous-unité auxiliaire CaVα2δ1

Les canaux calciques de type L CaV1.2 sont principalement responsables de l’entrée des ions calcium pendant la phase plateau du potentiel d’action des cardiomyocytes ventriculaires. Cet influx calcique est requis pour initier la contraction du muscle cardiaque. Le canal CaV1.2 est un complexe oligomérique qui est composé de la sous-unité principale CaVα1 et des sous-unités auxiliaires CaVβ et CaVα2δ1. CaVβ joue un rôle déterminant dans l’adressage membranaire de la sous-unité CaVα1. CaVα2δ1 stabilise l’état ouvert du canal mais le mécanisme moléculaire responsable de cette modulation n’a pas été encore identifié. Nous avons récemment montré que cette modulation requiert une expression membranaire significative de CaVα2δ1 (Bourdin et al. 2015). CaVα2δ1 est une glycoprotéine qui possède 16 sites potentiels de glycosylation de type N. Nous avons donc évalué le rôle de la glycosylation de type-N dans l’adressage membranaire et la stabilité de CaVα2δ1. Nous avons d’abord confirmé que la protéine CaVα2δ1 recombinante, telle la protéine endogène, est significativement glycosylée puisque le traitement à la PNGase F se traduit par une diminution de 50 kDa de sa masse moléculaire, ce qui est compatible avec la présence de 16 sites Asn. Il s’est avéré par ailleurs que la mutation simultanée de 6/16 sites (6xNQ) est suffisante pour 1) réduire significativement la densité de surface de! CaVα2δ1 telle que mesurée par cytométrie en flux et par imagerie confocale 2) accélérer les cinétiques de dégradation telle qu’estimée après arrêt de la synthèse protéique et 3) diminuer la modulation fonctionnelle des courants générés par CaV1.2 telle qu’évaluée par la méthode du « patch-clamp ». Les effets les plus importants ont toutefois été obtenus avec les mutants N663Q, et les doubles mutants N348Q/N468Q, N348Q/N812Q, N468Q/N812Q. Ensemble, ces résultats montrent que Asn663 et à un moindre degré Asn348, Asn468 et Asn812 contribuent à la biogenèse et la stabilité de CaVα2δ1 et confirment que la glycosylation de type N de CaVα2δ1 est nécessaire à la fonction du canal calcique cardiaque de type L.

Modulation allostérique du récepteur FP dans le cancer colorectal

Les prostaglandines modulent d’importants rôles physiologiques. Elles sont aussi impliquées dans le développement d’une variété de conditions pathologiques telles l’inflammation, la douleur et le cancer. La prostaglandine PGF2α et son récepteur (récepteur FP) se trouvent impliqué dans la modulation de nombreuses pathologies tels lors de l’accouchement préterme et le cancer colorectal. Récemment, nous avons fait partie d’un groupe de recherche ayant développé des modulateurs allostériques du récepteur FP. Dans une première étude, l’action du PGF2α sur le déclenchement des contractions myométriales a été évaluée, car peu d’information est connue sur la signalisation de cette prostaglandine lors de l’accouchement. Ainsi, nous avons utilisé un peptidomimétique de la deuxième boucle extracellulaire, dénommée PDC113.824. Nos résultats ont démontré que le PDC113.824 permettait de retarder la mise bas chez des souris gestantes, mais agissait de manière différente sur les multiples voies de signalisation de la PGF2α. Ainsi, le PDC113.824 inhibait la voie RhoA-ROCK, dépendante de l’activation de la protéine Gα12 par le. Les protéines RhoA-ROCK sont des acteurs clés dans le remodelage du cytosquelette d’actine et des contractions myométriales lors de l’accouchement. De plus, le PDC113.824 en présence de PGF2α agit comme un modulateur positif sur la voie dépendante de l’activation de la protéine Gαq. Le PDC113.824 serait donc un modulateur allostérique non compétitif possédant des actions à la fois de modulateurs positifs et négatifs sur la signalisation du récepteur FP Dans une seconde étude, des analogues du PDC113.824 ont été conçus et analysés dans un second modèle pathologique, le cancer colorectal. Ce cancer possède de hauts niveaux de récepteur FP. Nous avons donc étudié le rôle du récepteur FP dans le développement et la progression du cancer colorectal et l’effet de modulateurs allostériques. Il est généralement accepté que dans le cancer colorectal, la prostaglandine PGE2 permet la croissance et l’invasion tumorale, ainsi que l’angiogenèse. Toutefois, peu d’informations sont connues sur le rôle du PGF2α dans le cancer colorectal. C’est dans ce contexte que nous avons décidé d’examiner la contribution de ce récepteur dans la progression du cancer colorectal et cherché à déterminer si la modulation des fonctions du récepteur FP a un impact sur la croissance de tumeurs colorectales. Nos recherches ont révélé que l’activation du récepteur FP permet la migration et la prolifération de plusieurs lignées cellulaires humaines et murines d’adénocarcinomes colorectaux. Dans ce contexte, nos expériences ont démontré que la migration des cellules cancéreuses était dépendante de l’activation de la voie Rho. Nos résultats démontrent qu’en effet, l’activation de RhoA, une petite GTPase clé de la voie Gα12, est inhibée de façon sélective par nos composés. De plus, nos molécules allostériques sont également efficaces pour inhiber la voie de signalisation de la ß-caténine, une protéine impliquée dans la genèse du cancer colorectal. In vivo, le traitement de souris avec un des ces modulateurs a permis une inhibition effective de la croissance tumorale. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent donc que les modulateurs allostériques des récepteurs FP pourraient constituer une nouvelle classe de médicaments utilisés pour le traitement du cancer colorectal.