96 resultados para CD4 T lymphocytes
Resumo:
Lhpatite autoimmune (HAI) est une maladie grave affectant le foie et prsentant un haut taux de mortalit lorsque non traite. Les traitements disponibles sont efficaces, mais de graves effets secondaires leur sont associs. Ces effets secondaires sont gnralement le rsultat d'une forte immunosuppression et dautres sont spcifiques chaque mdicament. Aucune immunothrapie spcifique nest prsentement disponible pour le traitement de lHAI. Rcemment, un modle murin dHAI a t dvelopp dans notre laboratoire par xnoimmunisation des souris C57BL/6 avec les antignes humains de l'HAI de type 2. Ce modle prsente la plupart des caractristiques biochimiques et cliniques retrouves chez les patients atteints d'HAI de type 2. Dans cette tude, nous avons value lefficacit de deux types de traitement pour lHAI de type 2 laide de notre modle murin. Dans un premier temps, lanticorps anti-CD3 a t tudi en prophylaxie et en traitement. Nous avons montr quune posologie de 5g danti-CD3 i.v. par jour pendant 5 jours conscutifs induit une rmission chez les souris avec HAI de type 2 tablie (traitement). Cette rmission est caractrise par une normalisation des niveaux dalanine aminotransfrase et une diminution significative de linflammation hpatique. Cette rmission semble tre associe une dpltion partielle et transitoire des lymphocytes T CD3+ dans la priphrie et une augmentation des lymphocytes T rgulateurs CD4+, CD25+ et Foxp3+ dans le foie. La mme posologie lorsquelle est applique en prophylaxie na pas russi prvenir lapparition de lHAI de type 2. La deuxime voie de traitement consiste en ladministration par voie intranasale dun forte dose de formiminotransfrase cyclodsaminase murin (mFTCD), un autoantigne reconnu dans lHAI de type 2. Une administration en prophylaxie par voie intranasale de 100g de mFTCD par jour durant 3 jours conscutifs arrive prvenir lHAI de type 2 en diminuant linflammation hpatique au bout de deux semaines post-traitement.
Resumo:
Le benzo-a-pyrne (BaP) est un cancrogne reconnu pour l'homme, contaminant prsent dans notre environnement. Il cause des dommages l'ADN que nous avons mesurs dans les lymphocytes exposs de faibles concentrations de BaP, provenant de 20 jeunes volontaires non fumeurs et en sant. Suite lexposition, la frquence des micronoyaux (MN) augmente significativement et dcrit une courbe dose-rponse non linaire, suggrant le dclenchement du processus de dtoxification et la rparation de lADN. Des diffrences entre les individus et entre les sexes sont prsentes dans la rponse gnotoxique produite par le BaP. Le test des aberrations chromosomiques montre que le pourcentage de chromosomes casss augmente significativement dans les cellules exposes au BaP. Combins avec l'augmentation de la frquence des MN, nos rsultats confirment l'effet clastogne du BaP dj rapport dans la littrature. Lhybridation in situ en fluorescence (FISH) des MN avec une sonde pancentromrique est aussi utilise pour tablir leur mcanisme de formation. La FISH rvle que la majorit des MN forms aprs une exposition au BaP contient un centromre et plus, ce qui est significativement diffrent de la condition non expose. Plus prcisment, dans nos conditions exprimentales, les MN induits par le BaP contiennent surtout trois centromres et plus, indiquant galement la prsence d'un effet aneugne. L'effet clastogne du BaP est reli son rle d'initiateur dans la cancrogense, alors que l'effet aneugne le relierait l'tape de progression. Ces rsultats sont importants puisque l'exposition aux composs de la classe du BaP est de longue dure (cigarette, air pollu).
Resumo:
La transplantation de sang de cordon ombilical (TSCO) est utilise pour traiter les enfants atteints de maladies hmatologiques en labsence de donneurs apparents compatibles. Elle est associe avec des risques plus levs dchec de greffe et dinfections opportunistes dans les premiers mois qui suivent la transplantation en comparaison avec une greffe de moelle osseuse. Par contre, la TSCO comporte un risque plus faible de maladie du greffon contre lhte et une incidence comparable de rechute de leucmie. Ces quatre complications impliquent directement les lymphocytes T. Dans le but de mieux comprendre le schma particulier des vnements qui suivent la TSCO et damliorer le pronostic des patients, nous avons tudi le potentiel fonctionnel, la persistance et la reconstitution antivirale des lymphocytes T au sein dun groupe denfants transplants de sang de cordon ombilical (SCO). tant donn que le SCO contient une majorit de lymphocytes T nafs, nous avons tudi les lymphocytes T spcifiques au HLA-A2:Melan-A26-35 A27L; seul rpertoire naf et abondant caractris chez lhomme. Nous avons observ que les lymphocytes T du SCO se diffrencient en populations effectrices, soligoclonalisent, produisent de lIFN- et lysent spcifiquement leur cible suite la stimulation. Nanmoins, ces cellules produisent moins dIFN- et sont moins bifonctionnelles que leurs homologues issus du sang priphrique dadultes. Chez les patients, les lymphocytes T du SCO spuisent aprs la TSCO : ils soligoclonalisent dramatiquement, sont principalement en diffrenciation terminale, et une importante frquence exprime PD-1 ( programmed death-1 ) dans les 3 6 premiers mois post-greffe. Trs peu de patients sont capables de dvelopper des rponses antivirales durant cette priode et la frquence de lymphocytes T qui expriment PD-1 semble aussi avoir un impact sur le risque subsquent de faire une rechute de leucmie. La deuxime vague de lymphocytes T mergeant 6 mois post-TSCO mne une population fonctionnelle et diversifie. En conclusion, la fonctionnalit des lymphocytes T prsents dans les 3 6 premiers mois post-TSCO doit tre rtablie pour amliorer les risques dinfections opportunistes et de rechute de leucmie.
Resumo:
La transplantation allognique de cellules souches hmatopotiques est une technique trs efficace pour traiter diffrents cancers du sang. Malheureusement la raction du greffon contre lhte (GVHD) demeure la cause principale de morbidit et de mortalit post-greffe. La GVHD entrane une diminution de la reconstitution immunitaire ce qui accentue considrablement limmunosuppression associe ce traitement et de ce fait augmente les risques dinfection et de rechute. Notre laboratoire a dmontr prcdemment que les niveaux levs dIL-7 dans des htes lymphopniques interfraient avec la capacit des cellules dendritiques (DC) soutenir la prolifration homostatique (PH) des lymphocytes T CD4+. Puisque les niveaux dIL-7 sont aussi levs dans un contexte de GVHD, nous avons mis lhypothse que la signalisation de lIL-7 sur les DC pouvait contribuer diminuer la reconstitution immunitaire des lymphocytes T CD4+. Pour rpondre cette question, nous avons utilis le modle murin de GVHD C57BL/6 (B6) dans B6D2F1. Afin de rgnrer une niche hmatopotique permissive la PH des lymphocytes T CD4+, nous avons transplant des souris B6D2F1 avec de la moelle osseuse de souris B6 IL-7R-/-. La GVHD a t induite en transfrant des lymphocytes T B6 ractifs aux cellules B6D2F1. Dans les souris contrles, la PH des lymphocytes T CD4+ est maintenue. Par contre, la PH est absente dans les souris en GVHD malgr la prsence dune niche priphrique qui ne rpond pas lIL-7. Labsence de PH des lymphocytes T CD4+ durant la GVHD est associe une diminution du nombre de DC. En utilisant un test de cytotoxicit in vivo nous dmontrons que les DC B6 gnres dans une hte B6D2F1 sont limines par les lymphocytes T B6 alloractifs. En conclusion, nos rsultats dmontrent que limmunosuppression associe la GVHD est en partie cause par une limination des DC par les lymphocytes T allogniques. Nous postulons donc que la perte des DC, et non la signalisation de lIL-7 sur les DC, est le facteur limitant la PH des lymphocytes T CD4+ durant la GVHD.
Resumo:
Linfection VIH-1 est associe une forte dpltion des lymphocytes T CD4+ polarisation Th17 au niveau des tissus lymphodes associs aux muqueuses intestinales (GALT, gut-associated lymphoid tissues). Ceci conduit la translocation microbienne, qui est une cause dactivation immunitaire chronique et de progression de la maladie. Les cellules pithliales (CE) jouent un rle critique dans le maintien de lintgrit et de lhomostasie au niveau des muqueuses intestinales via le recrutement des cellules de limmunit inne (e.g., neutrophiles) et adaptative (e.g., cellules Th17). Les neutrophiles produisent des molcules antivirales (e.g., dfensines-) et ont la capacit de limiter la rplication virale au niveau des muqueuses. Les cellules Th17 jouent un double rle lors de linfection VIH. Elles contribuent dune part la dfense contre diffrents pathognes opportunistes en augmentant, via la production dIL-17, la capacit des CE attirer les cellules Th17 et les neutrophiles. Dautre part, les cellules Th17 jouent un rle dltre en tant que cibles de rplication virale et sources de cytokines pro-inflammatoires. La frquence des cellules Th17 est diminue dans les GALT mais pas dans les poumons des patients infects par le VIH, suggrant quil existe des mcanismes diffrents par lesquels les cellules Th17 sont recrutes vers ces sites anatomiques. Nous avons test lhypothse selon laquelle le VIH interfre avec la capacit des CE intestinales et non pas pulmonaires produire des chimiokines (CK) responsables de lattraction des cellules Th17 et des neutrophiles. Nous avons dmontr que les CE intestinales et pulmonaires produisent des CK spcifiques pour les cellules Th17 (CCL20) et les neutrophiles (CXCL8) en rponse des stimuli pro-inflammatoires tels que lIL-1 et le TNF-. Le TNF- agit en synergie avec lIL-17, un signal de danger rcemment identifi, et augmente la capacit des CE intestinales mais pas pulmonaires produire la chimiokine CCL20. Cette synergie sexplique par laugmentation prfrentielle de lexpression du rcepteur lIL-17 la surface des CE intestinales suite la stimulation par le TNF-. Lexposition au VIH naffecte pas la production de CCL20 et de CXCL8 par les CE intestinales, mais altre la capacit des CE alvolaires produire ces chimiokines en accord avec la permissivit slective de ces dernires linfection par le VIH. En conclusion, nos rsultats dmontrent que (i) le VIH ninterfre pas directement avec la capacit des CE intestinales recruter des cellules Th17 et des neutrophils et que (ii) la production de CCL20 par ces cellules est dpendantes de la synergie entre le TNF- et lIL-17. Ainsi, la dpltion des cellules Th17 et la pnurie en IL-17 dans les GALT des sujets infects pourrait causer de faon prfrentielle des altrations fonctionnelles au niveau des CE intestinales, se traduisant par laltration du recrutement des cellules Th17 en rponse au CCL20.
Resumo:
Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
Resumo:
Cryptococcus neoformans var. grubii est responsable de la majeure partie des infections au Cryptococcus chez les individus infects au VIH-1. Cryptococcus gattii infecte gnralement les personnes immunocomptentes. Afin de comprendre les mcanismes responsables de la susceptibilit diffrentielle de ces espces lors de linfection au VIH-1, nous avons tabli et caractris un modle novateur de la cryptococcose chez des souris transgniques (Tg) CD4C/HIVMutA exprimant des gnes du VIH-1, et qui dveloppent une maladie similaire au SIDA. Les objectifs sont de dmontrer une diffrence significative au niveau de la survie, de la rponse inflammatoire et du recrutement cellulaire pulmonaire en fonction de la prsence du transgne et de lespce de Cryptococcus inocule. Des analyses de survie, dhistopathologie et de cytomtrie en flux sur les populations cellulaires pulmonaires ont t effectues. Les souris Tg infectes avec C. neoformans H99 ou C23 ont dmontr une survie rduite et une augmentation de la dissmination comparativement aux souris non-Tg, contrairement aux souris Tg infectes au C. gattii R265 ou R272. Lexamen histopathologique des poumons de souris Tg infectes au H99 a montr une faible rponse inflammatoire, contrairement aux souris non-Tg. Pour la souche R265, il y avait une trs faible rponse inflammatoire chez les deux types de souris. Enfin, ltude des populations cellulaires du poumon a rvl chez les souris Tg une augmentation des pourcentages de macrophages interstitiels et de cellules polymorphonuclaires, ainsi quune diminution des lymphocytes T CD4+ et CD8+, indpendamment de linfection au Cryptococcus. Ce modle novateur reprsente donc un outil trs pertinent pour ltude de limmunopathogense de la cryptococcose dans le contexte du VIH.
Resumo:
Le CD40 ligand (CD40L) est un rgulateur important de la rponse immunitaire et un contributeur cl dans les maladies auto-immunes. Nous avons rapport prcdemment que le CD40L se liait lintgrine 51, toutefois, les consquences fonctionnelles de cette interaction demeurent inconnues. Les lymphocytes T sont au centre de la pathognse des maladies auto-immunes. Ils expriment, lors de celles-ci, des quantits aberrantes dintgrines 1 faisant en sorte que la liaison CD40L/51 pourrait tre dune haute importance dans les rponses inflammatoires. Dans cette tude, nous avons dmontr que la forme soluble du CD40L (sCD40L) se liait aux lymphocytes T primaires ainsi quaux cellules Jurkat E6.1 et ce, dpendamment de lintgrine 51. Linteraction du CD40L avec l51 lymphocytaire a induit lactivation des voies anti-apoptotiques dont les MAPKs (les protines kinases mitogne active) et les PI3 kinases (PI3K). La liaison du sCD40L l51 na pas induit son changement structural ni son adhsion la FN (fibronectine). Ceci pourrait avoir des consquences directes sur la survie des cellules T lors de la progression des maladies inflammatoires. Ces rsultats soulignent limpact de linteraction CD40L/51 sur la fonction biologique des lymphocytes T et ils pourraient expliquer leur survie et leur persistance au niveau des sites dinflammations durant les maladies auto- immunes.
Resumo:
Les molcules classiques du CMH de classe II sont responsables de la prsentation de peptides exognes par les cellules prsentatrices dantigne aux lymphocytes T CD4+. Cette prsentation antignique est essentielle ltablissement dune rponse immunitaire adaptative. Cependant, la reconnaissance dauto-antignes ainsi que llimination des cellules du Soi sont des problmes lorigine de nombreuses maladies auto-immunes. Notamment, le diabte et la sclrose en plaque. Dventuels traitements de ces maladies pourraient impliquer la manipulation de la prsentation antignique chez les cellules dont la reconnaissance et llimination engendrent ces maladies. Il est donc primordial dapprofondir nos connaissances en ce qui concerne les mcanismes de rgulation de la prsentation antignique. La prsentation antignique est rgule tant au niveau transcriptionnel que post-traductionnel. Au niveau post-traductionnel, diverses cytokines affectent le processus. Parmi celles-ci, lIL-10, une cytokine anti-inflammatoire, cause une rtention intracellulaire des molcules du CMH II. Son mcanisme daction consiste en lubiquitination de la queue cytoplasmique de la chane bta des molcules de CMH II. Cette modification protique est effectue par MARCH1, une E3 ubiquitine ligase dont lexpression est restreinte aux organes lymphodes secondaires. Jusqu tout rcemment, il y avait trs peu de connaissance concernant la structure et les cibles de MARCH1. Considrant son impact majeur sur la prsentation antignique, nous nous sommes intress la structure-fonction de cette molcule afin de mieux caractriser sa rgulation ainsi que les diverses conditions ncessaires son fonctionnement. Dans un premier article, nous avons tudi la rgulation de lexpression de MARCH1 au niveau protique. Nos rsultats ont rvl lautorgulation de la molcule par formation de dimres et son autoubiquitination. Nous avons galement dmontr limportance des domaines transmembranaires de MARCH1 dans la formation de dimres et linteraction avec le CMH II. Dans un second article, nous avons investigu limportance de la localisation de MARCH1 pour sa fonction. Les rsultats obtenus montrent la fonctionnalit des motifs de localisation de la portion C-terminale de MARCH1 ainsi que la prsence dautres lments de localisation dans la portion N-terminale de la protine. Les nombreux mutants utiliss pour ce projet nous ont permis didentifier un motif VQNC, situ dans la portion cytoplasmique C-terminale de MARCH1, dont la valine est requise au fonctionnement optimal de la molcule. En effet, la mutation de la valine engendre une diminution de la fonction de la molcule et des expriences de BRET ont dmontr une modification de lorientation spatiale des queues cytoplasmiques. De plus, une recherche dhomologie de squence a rvl la prsence de ce mme motif dans dautres ubiquitines ligases, dont Parkin. Parkin est fortement exprime dans le cerveau et agirait, entre autre, sur la dgradation des agrgats protiques. La dysfonction de Parkin cause laccumulation de ces agrgats, nomms corps de Lewy, qui entranent des dficiences au niveau du fonctionnement neural observ chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. La valine comprise dans le motif VQNC a dailleurs t identifie comme tant mute au sein dune famille o cette maladie est gntiquement transmise. Nous croyons que limportance de ce motif ne se restreint pas MARCH1, mais serait gnralise dautres E3 ligases. Ce projet de recherche a permis de caractriser des mcanismes de rgulation de MARCH1 ainsi que de dcouvrir divers lments structuraux requis sa fonction. Nos travaux ont permis de mieux comprendre les mcanismes de contrle de la prsentation antignique par les molcules de CMH II.
Resumo:
Les cellules T mmoires (Tm) protgent lorganisme contre les rinfections de pathognes quil a dj combattu. Les Tm possdent plusieurs proprits en commun avec les cellules souches hmatopotiques (CSH), notamment la capacit de se diffrencier, de sauto-renouveler et de maintenir une population relativement constante au sein de lorganisme via des mcanismes homostatiques. Il a t dmontr que Hoxb4, un membre de la famille des facteurs de transcription Hox, tait capable dinduire lexpansion des CSH in vivo et in vitro de faon rapide. Au vu de ces parallles, nous avons pos lhypothse que la surexpression de Hoxb4 pourrait induire lexpansion de populations de Tm. Nous avons analys les populations de Tm et lymphocytes T nafs (Tn) dans les organes lymphodes de souris transgniques surexprimant Hoxb4 et les avons compares des souris de type sauvage (wt). Alors que la frquence des cellules T matures Hoxb4 diminuait avec lge, leur phnotype ainsi que leur viabilit demeuraient inchangs. Ensuite, nous avons procd des transplantations en comptition de Tm (CD4+CD44hi) Hoxb4 et wt chez des htes dpourvus de lymphocytes T (CD3-/-) dans le but dvaluer leur contribution la reconstitution du compartiment T aprs 2 mois. Au final, les Tm wt avait contribu un peu plus que les Tm Hoxb4 la reconstitution (~60%). Des analyses fonctionnelles et phnotypiques ont montr que les Tm Hoxb4 possdaient une fonctionnalit normale, mais se distinguaient des Tm wt par la prsence dune faible population qui prsentait un phnotype mmoire central (Tcm), confrant habituellement une longvit accrue. Les cellules des ganglions lymphatiques totaux des htes furent transplantes de faon srielle chez trois gnrations de nouveaux htes. Le phnotype Tcm observs chez les Tm Hoxb4 tait rcapitul chez les htes secondaires uniquement. Les ratios sont demeurs en faveur des Tm wt lors des deux transplantations suivantes, mais les Tm Hoxb4 ont commenc montrer un avantage comptitif chez certains htes quaternaires. Une transplantation en comptition court terme de Tm Hoxb4 et wt marqus avec un marqueur cytoplasmique ont dmontr la prsence chez les Tm Hoxb4 seulement dune faible population CD62Lhi prolifrant lentement. Ainsi, lexpansion prfrentielle de Tcm CD4 par le biais dune slection ou dune diffrenciation induite par la surexpression de Hoxb4 pourrait potentiellement leur permettre de maintenir un tat de quiescence leur permettant de persister plus longtemps suite des transplantations srielles.
Resumo:
Linterleukine 6 (IL-6) est une cytokine qui joue un rle essentiel dans linflammation. Son rcepteur (IL-6R) est compos de la chane non signaltique IL-6R et de la chane transductrice du signal gp130, commune aux cytokines de la famille IL-6. La liaison de lIL-6 son rcepteur permet lactivation de plusieurs voies de signalisation, notamment des voies Jak/STAT1 et prfrentiellement Jak/STAT3. De faon complmentaire, nous avons dmontr que lIL-6 est capable dactiver la voie Jak/STAT5 dans les lymphocytes T CD4. Lactivation de cette voie de signalisation pourrait tre implique dans le rtrocontrle des effets pro-inflammatoires de lIL-6 sur les cellules T CD4. Le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) et la cardiotrophin-like cytokine/cytokine-like factor 1 (CLC/CLF) sont deux cytokines de la famille de lIL-6 qui signalent travers un rcepteur commun, le rcepteur au CNTF (CNTFR), compos du CNTFR, leukaemia inhibitory factor receptor (LIFR) et gp130. Toutes deux exercent des actions au niveau du systme immunitaire, or la chane CNTFR de leur rcepteur ny est pas exprime. Il a t montr que le CNTFR humain peut galement activer un rcepteur form des sous-units IL-6R, LIFR et gp130. Nous avons compar les effets du CNTF et du CLC/CLF de souris sur des transfectants exprimant LIFR et gp130 et les chaines connues de la famille IL-6 (IL-6R, IL-11R et CNTFR). Nos rsultats indiquent que le CNTF de souris, comme le CNTF humain est capable dactiver un rcepteur form de lIL-6R, LIFR et gp130. Toutefois cette proprit nest pas partage par CLC/CLF et le rcepteur impliqu dans les effets de cette cytokine sur le systme immunitaire reste donc identifier. LIL-27 appartient la famille de lIL-6 compose dune sous-unit cytokinique, p28, associe un rcepteur soluble lEpstein-Barr virus-induced gene 3 (EBI3). La sous-unit p28 peut sassocier avec le rcepteur soluble CLF pour former une cytokine capable dactiver les lymphocytes T. Dans le but de caractriser cette cytokine, nous avons montr que p28/CLF agit aussi sur les lymphocytes B et permet leur diffrenciation en plasmocytes. Le partage de lIL-6R par lIL-6 et p28/CLF semble tre lorigine de la similarit des effets de ces deux cytokines. De plus, nous avons observ des effets semblables ceux de lIL-6 suite lassociation de la sous-unit p28 seule avec la chane IL-6R. En effet, afin de mieux caractriser la cytokine p28/CLF, nous avons tudi les effets dus au recrutement de la chane IL-6R par la sous-unit p28. Les cytokines de la famille de lIL-6 sont composes de quatre hlices disposes de faon anti-parallle deux deux. La sous-unit p28 possde, au niveau dune boucle reliant deux hlices , un motif de plusieurs acides glutamiques conscutifs (motif polyE) qui nest retrouv dans aucune autre cytokine de cette famille. Nous avons dmontr que ce motif est impliqu dans la liaison de cette sous-unit avec lhydroxyapatite et los. Cette caractristique de p28 pourrait permettre un ciblage de lIL-27 (p28/EBI3) et de p28/CLF prfrentiellement vers la niche endostale des cellules souches et des cellules immunitaires.
Resumo:
Les vaccins base de cellules dendritiques (DCs) constituent une avenue trs populaire en immunothrapie du cancer. Alors que ces cellules peuvent prsenter des peptides exognes ajouts au milieu, lefficacit de chargement de ces peptides au le complexe majeur d'histocompatibilit (CMH) de classe II est limite. En effet, la majorit des molcules du CMH II la surface des DCs sont trs stable et lchange de peptide spontan est minime. Confine aux vsicules endosomales, HLA-DM (DM) retire les peptides des molcules du CMH II en plus de leur accorder une conformation rceptive au chargement de peptides. Il est possible, cependant, de muter le signal de rtention de DM de faon ce que la protine saccumule en surface. Nous avons mis lhypothse que ce mutant de DM (DMY) sera aussi fonctionnel la surface que dans la voie endosomale et quil favorisera le chargement de peptides exognes aux DCs. Nous avons utilis un vecteur adnoviral pour exprimer DMY dans des DCs et avons montrer que la molcule augmente le chargement de peptides. Laugmentation du chargement peptidique par DMY est autant qualitatif que quantitatif. DMY amliore la rponse T auxiliaire (Th) du cot Th1, ce qui favorise limmunit anti-cancer. Du ct qualitatif, le chargement de peptides rsulte en des complexes peptide-CMHII (pCMH) dune conformation suprieure (conformre). Ce conformre (Type A) est le prfr pour la vaccination et DMY dite avec succs les complexes pCMH la surface en liminant ceux de type B, lesquels sont indsirables. La fonction de DM est rgule par HLA-DO (DO). Ce dernier inhibe lhabilit de DM changer le peptide CLIP (peptide drive de la chane invariante) en fonction du pH, donc dans les endosomes tardifs. Mes rsultats indiquent que la surexpression de DO influence la prsentation des superantignes (SAgs) dpendants de la nature du peptide. Il est probable que DO amliore indirectement la liaison de ces SAgs au pCMH d laccumulation de complexe CLIP-CMH, dautant plus quil neutralise la polarisation Th2 normalement observe par CLIP. Ensemble, ces rsultats indiquent que DMY est un outil intressant pour renforcer le chargement de peptides exognes sur les DCs et ainsi gnrer des vaccins efficaces. Un effet inattendu de DO sur la prsentation de certains SAgs a aussi t observ. Davantage de recherche est ncessaire afin de rsoudre comment DMY et DO influence la polarisation des lymphocytes T auxiliaires. Cela conduira une meilleure comprhension de la prsentation antignique et de son troite collaboration avec le systme immunitaire.
Resumo:
Le Streptocoque de groupe B (GBS) est un important agent dinfection invasive pouvant mener la mort et demeure la cause principale de septicmie nonatale ce jour. Neuf srotypes ont t officiellement dcrits bass sur la composition de la capsule polysaccharidique (CPS). Parmi ces srotypes, le type III est considr le plus virulent et frquemment associ aux maladies invasives graves, telle que la mningite. Malgr que plusieurs recherches aient t effectues au niveau des interactions entre GBS type III et les cellules du systme immunitaire innes, aucune information nest disponible sur la rgulation de la rponse immunitaire adaptative dirige contre ce dernier. Notamment, le rle de cellules T CD4+ dans limmuno-pathogense de linfection cause par GBS na jamais t tudi. Dans cet tude, trois diffrents modles murins dinfection ont t dvelopp pour valuer lactivation et la modulation des cellules T CD4+ rpondantes au GBS de type III : ex vivo, in vivo, et in vitro. Les rsultats dinfections ex vivo dmontrent que les splnocytes totaux rpondent linfection en produisant des cytokines de type-1 pro-inflammatoires. Une forte production dIL-10 accompagne cette cascade inflammatoire, probablement dans leffort de lhte de maintenir lhomostasie. Les rsultats dmontrent aussi que les cellules T sont activement recrutes par les cellules rpondantes du systme inn en produisant des facteurs chimiotactiques, tels que CXCL9, CXCL10, et CCL3. Plus spcifiquement, les rsultats obtenus partir des cellules isoles T CD4+ provenant des infections ex vivo ou in vivo dmontrent que ces cellules participent la production dIFN- et de TNF- ainsi que dIL-2, suggrant un profil dactivation Th1. Les cellules isoles T CD4+ ntaient pas des contributeurs majeurs dIL-10. Ceci indique que cette cytokine immuno-rgulatrice est principalement produite par les cellules de limmunit inne de la rate de souris infectes. Le profil Th1 des cellules T CD4+ a t confirm en utilisant un modle in vitro. Nos rsultats dmontrent aussi que la CPS de GBS a une role immuno-modulateur dans le dveloppement de la rponse Th1. En rsum, cette tude adresse pour la premire fois, la contribution des cellules T CD4+ dans la production dIFN- lors dune infection GBS et donc, dans le dveloppement dune rponse de type Th1. Ces rsultats renforcent davantage le rle central de cette cytokine pour un control efficace des infections causes par ce pathogne.
Resumo:
La thymectomie est un geste chirurgical frquemment ncessaire lors des interventions cardiaques en priode nonatale. Il est connu que la rsection du thymus entrane une lymphopnie ne semblant pas avoir de consquences cliniques graves. La lymphopnie constate serait plus importante chez les patients ayant eu une chirurgie cardiaque de type Fontan. Toutefois, on ignore si la lymphopnie est uniquement secondaire la thymectomie ou si elle est lie ce type particulier de chirurgie cardiaque. La prsente recherche porte sur 19 patients oprs selon l'approche Fontan; ils ont t compars 6 patients "contrle" ayant eu une thymectomie au cours d'une chirurgie cardiaque d'un autre type. Les rsultats indiquent que les patients de type Fontan accusent une diminution du nombre de cellules naves CD4+ et CD8+ et plus particulirement une baisse de leurs migrants thymiques (CD45RA+CD31+/CD4+). On note en contrepartie une expansion du rpertoire mmoire (CD45RO+). Ces altrations lymphocytaires sont comparables aux contrles. Il semble donc que les anomalies lymphocytaires releves soient relies principalement la thymectomie et non pas au type de chirurgie. Les infections plus importantes chez les Fontan, quant elles, pourraient s'expliquer par une volution post-opratoire dfavorable.
Resumo:
Limmunosuppression optimale aprs greffe dorgane solide est une balance dlicate et propre chaque individu entre le risque de rejet et les risques lis une surexposition au traitement immunosuppresseur. Lvaluation de la fonction rsiduelle des lymphocytes T aprs stimulation par un mitogne (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer leffet direct des mdicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons tudi diffrents paramtres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pdiatriques de greffe dorganes solides traits par tacrolimus et mycophnolate. Les tests proposs dans ce travail sont adapts au milieu pdiatrique et une ralisation en temps rel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activs par lOKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degr dimmunosuppression. Lge mdian est plus bas et la concentration plasmatique mdiane en MPA plus leve dans le groupe de patients plus fortement immunosupprims. Ltude des paramtres immunologiques pouvant influencer la rponse (scrtion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T nafs et Trg) ainsi que ltude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par lIl-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilits interindividuelles observes. Ces rsultats devront tre confirms sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intrt en pratique clinique.
