Étude sur la reconnaissance de l'ubiquitine par les domaines de transactivation acides des activateurs de transcription

Les domaines de transactivation (TAD) acides sont présents dans plusieurs protéines oncogéniques, virales et dans des facteurs de différenciation de cellules souches. Ces domaines acides contrôlent la transcription à travers une myriade d’interactions avec divers partenaires ce qui provoque l’activation de la transcription ou leur propre élimination. Cependant, dans la dernière décennie, de plus en plus de recherches ont démontré que les TAD possédaient un sous-domaine activation/dégradation (DAD) responsable pour une fonction d'activation de la transcription dépendante de la dégradation de la protéine. Un tel phénomène peut être accompli par plusieurs moyens tels que des modifications post-traductionnelles, l’association à des cofacteurs ou la formation d’un réseau d’interaction complexe en chaînes. Or, aucune preuve concrète n’a pu clairement démontrer le fonctionnement de la dépendance paradoxale entre ces deux fonctions sur un activateur de transcription. Le DAD, a été observé dans plusieurs facteurs de transcription incluant la protéine suppresseur de tumeur p53 et le facteur de différenciation érythrocyte EKLF. Un aspect particulier des DAD est que la composition de leur séquence d’acide aminé est fortement similaire à celle des domaines de liaison à l’ubiquitine (UBD) qui jouent un rôle clé dans le contrôle de la transcription à travers leur interaction non-covalente avec l’ubiquitine. Ainsi, dans ce mémoire, nous avons étudié la possibilité que les TAD acides soient capables d’agir comme UBD pour réguler leur fonction paradoxale à travers des interactions non-covalentes avec l’ubiquitine. L’analyse est faite en utilisant la résonnance magnétique nucléaire (RMN) ainsi qu’avec des essais fonctionnels de dégradation. En somme, cette étude amène une plus grande compréhension des protéines impliquées dans le contrôle des TAD et caractérise le tout premier exemple de TAD capable d’interagir avec l’ubiquitine.

Étude in vivo de la relation entre la structure et la fonction de la boucle variable de l'ARN de transfert de la sélénocystéine d'E. coli

La sélénocystéine est le 21e acide aminé encodé génétiquement et on la retrouve à travers les trois domaines de la vie. Elle est synthétisée sur l'ARNtSec par un processus unique. L'ARNtSec se distingue également au niveau structural. La tige acceptrice possède 8 (procaryotes) et 9 (eucaryotes) paires de bases, contrairement aux ARNt canoniques qui ont invariablement 7 paires de bases dans la tige acceptrice. De plus, la tige D a 2 paires de bases additionnelles qui remplacent les interactions tertiaires universelles 8-14, 15-48 qui sont absentes chez l'ARNtSec. D'autre part, la longueur de la boucle variable de l'ARNtSec est plus longue que la majorité des ARNt de type II. Dans ce mémoire, on se concentre sur la région de la boucle variable de l'ARNtSec . La recherche consiste à distinguer les paires de bases de la boucle variable qui sont essentielles à la biosynthèse et l’insertion de la sélénocystéine. De plus, on regarde si la paire de base additionnelle de la tige acceptrice de l'ARNtSec (procaryote) est essentielle pour l'insertion de la sélénocystéine. Pour répondre à ces questions, on a utilisé l'approche expérimentale Évolution Instantanée qui consiste au criblage in vivo d'ARNtSec fonctionnels chez E. coli. Dans ce travail, on montre que l'insertion de la sélénocystéine ne nécessite pas une spécificité de la longueur ou de la séquence de l'ARNtSec. On montre aussi que ni la longueur de la tige acceptrice ou du domaine tige acceptrice/tige T n'est essentielle pour avoir un ARNtSec fonctionnel.

Destins des S-RNases et interactions moléculaires dans le tube pollinique dans le cadre de l’auto-incompatibilité gamétophytique chez Solanum chacoense

L’auto-incompatibilité (AI) est une barrière reproductive prézygotique qui permet aux pistils d’une fleur de rejeter leur propre pollen. Les systèmes d’AI peuvent prévenir l’autofertilisation et ainsi limiter l’inbreeding. Dans l’AI gamétophytique, le génotype du pollen détermine son propre phénotype d’incompatibilité, et dans ce système, les déterminants mâles et femelles de l’AI sont codés par un locus multigénique et multi-allélique désigné le locus S. Chez les Solanaceae, le déterminant femelle de l’AI est une glycoprotéine stylaire extracellulaire fortement polymorphique possédant une activité ribonucléase et désignée S-RNase. Les S-RNases montrent un patron caractéristique de deux régions hypervariables (HVa et HVb), responsables de leur détermination allélique, et cinq régions hautement conservées (C1 à C5) impliquées dans l’activité catalytique ou la stabilisation structurelle de ces protéines. Dans ce travail, nous avons investigué plusieurs caractéristiques des S-RNases et identifié un nouveau ligand potentiel aux S-RNases chez Solanum chacoense. L’objectif de notre première étude était l’élucidation du rôle de la région C4 des S-RNases. Afin de tester l’hypothèse selon laquelle la région C4 serait impliquée dans le repliement ou la stabilité des S-RNases, nous avons généré un mutant dans lequel les quatre résidus chargés présents en région C4 furent remplacés par des résidus glycine. Cette protéine mutante ne s’accumulant pas à des niveaux détectables, la région C4 semble bien avoir un rôle structurel. Afin de vérifier si C4 est impliquée dans une liaison avec une autre protéine, nous avons généré le mutant R115G, dans lequel un acide aminé chargé fût éliminé afin de réduire les affinités de liaison dans cette région. Ce mutant n’affectant pas le phénotype de rejet pollinique, il est peu probable que la région C4 soit impliquée dans la liaison des S-RNases avec un ligand ou leur pénétration à l’intérieur des tubes polliniques. Enfin, le mutant K113R, dans lequel le seul résidu lysine conservé parmi toutes les S-RNases fût remplacé par un résidu arginine, fût généré afin de vérifier si cette lysine était un site potentiel d’ubiquitination des S-RNases. Toutefois, la dégradation des S-RNases ne fût pas inhibée. Ces résultats indiquent que C4 joue probablement un rôle structurel de stabilisation des S-RNases. Dans une seconde étude, nous avons analysé le rôle de la glycosylation des S-RNases, dont un site, en région C2, est conservé parmi toutes les S-RNases. Afin d’évaluer la possibilité que les sucres conjugués constituent une cible potentielle d’ubiquitination, nous avons généré une S11-RNase dont l‘unique site de glycosylation en C2 fût éliminé. Ce mutant se comporte de manière semblable à une S11-RNase de type sauvage, démontrant que l’absence de glycosylation ne confère pas un phénotype de rejet constitutif du pollen. Afin de déterminer si l’introduction d’un sucre dans la région HVa de la S11-RNase pourrait affecter le rejet pollinique, nous avons généré un second mutant comportant un site additionnel de glycosylation dans la région HVa et une troisième construction qui comporte elle aussi ce nouveau site mais dont le site en région C2 fût éliminé. Le mutant comportant deux sites de glycosylation se comporte de manière semblable à une S11-RNase de type sauvage mais, de manière surprenante, le mutant uniquement glycosylé en région HVa peut aussi rejeter le pollen d’haplotype S13. Nous proposons que la forme non glycosylée de ce mutant constitue un allèle à double spécificité, semblable à un autre allèle à double spécificité préalablement décrit. Il est intéressant de noter que puisque ce phénotype n’est pas observé dans le mutant comportant deux sites de glycosylation, cela suggère que les S-RNases ne sont pas déglycosylées à l’intérieur du pollen. Dans la dernière étude, nous avons réalisé plusieurs expériences d’interactions protéine-protéine afin d’identifier de potentiels interactants polliniques avec les S-RNases. Nous avons démontré que eEF1A, un composant de la machinerie de traduction chez les eucaryotes, peut lier une S11-RNase immobilisée sur résine concanavaline A. Des analyses de type pull-down utilisant la protéine eEF1A de S. chacoense étiquetée avec GST confirment cette interaction. Nous avons aussi montré que la liaison, préalablement constatée, entre eEF1A et l’actine est stimulée en présence de la S11-RNase, bien que cette dernière ne puisse directement lier l’actine. Enfin, nous avons constaté que dans les tubes polliniques incompatibles, l’actine adopte une structure agrégée qui co-localise avec les S-RNases. Ces résultats suggèrent que la liaison entre eEF1A et les S-RNases pourrait constituer un potentiel lien fonctionnel entre les S-RNases et l’altération du cytosquelette d’actine observée lors des réactions d’AI. Par ailleurs, si cette liaison est en mesure de titrer les S-RNases disponibles à l’intérieur du tube pollinique, ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi des quantités minimales ou « seuils » de S-RNases sont nécessaires au déclenchement des réactions d’AI.

Nationalisme, construction nationale et «action extérieure» : les entités nationales non souveraines espagnoles et l’Union européenne (1992-2008)

Cette thèse porte sur l’évolution des relations des « nationalités historiques » espagnoles avec l’Union européenne dans les années 1992-2008. L’analyse se concentre sur la genèse d’une paradiplomatie nationaliste européenne dont l’objectif est la reconnaissance de l’identité nationale de ces communautés au sein de l’Union européenne. Après avoir obtenu une certaine reconnaissance nationale et un statut privilégié en Espagne, les élites de ces « nations sans État » ont remarqué que le processus de construction de l’Union européenne a des conséquences négatives sur leur autonomie et, dans ce contexte, ces élites nationalistes sont obligées à concevoir une vraie politique européenne pour protéger leurs intérêts nationaux en Espagne et dans l’Union européenne. À partir de l’étude des rapports établis entre les « nationalités historiques » espagnoles avec l’Union européenne, nous démontrons que l’involution autonomique (en Espagne) et le manque d’empathie de l’Union européenne envers ces communautés nationales sont les principales causes de la genèse de leur politique européenne. Loin d’être simplement associée à une forme de régionalisme ou de néo-régionalisme, cette politique étrangère (« action extérieure ») de ces entités envers l’Union européenne fait partie d’un processus de construction nationale et pourrait être définie comme une paradiplomatie nationaliste. La présente thèse, basée sur une analyse de la politique européenne des « nationalités historiques » entre 1992 et 2008, soutient que les limites du dessein institutionnel de l’Union européenne représentent la principale raison d’être de l’évolution de la paradiplomatie nationaliste vers une protodiplomatie apparemment incohérente. Dans une telle situation, l’inaptitude institutionnelle de l’Union européenne à accommoder les demandes nationalistes serait une cause majeure de l’échec des initiatives nationalistes autonomistes et, en même temps, une cause de l’émergence d’un nouveau courant nationaliste au sein des élites des « nations sans État » occidentales, dont le but est la construction d’un propre État national à l’intérieur de l’Union européenne.

Études des premières étapes d’oligomérisation de la région Non-Aβ Component de l’a-synucléine et de Aβ1-40

Les protéines amyloïdes sont retrouvées sous forme de fibres dans de nombreuses maladies neurodégénératives. En tentant d’élucider le mécanisme de fibrillation, les chercheurs ont découvert que cette réaction se fait par un phénomène de nucléation passant par des oligomères. Il semblerait que ces espèces soient la principale cause de la toxicité observée dans les cellules des patients atteints d’amyloïdose. C’est pourquoi un intérêt particulier est donc porté aux premières étapes d’oligomérisation. Dans ce mémoire, nous nous intéressons à une séquence d’acide aminé fortement hydrophobe de l’α-synucléine appelée composante non β -amyloïde (Non-Amyloid β Component ou NAC). Cette dernière est retrouvée sous forme de fibres dans les corps et les neurites de Lewy des patients atteints de la maladie de Parkinson. De plus, elle constitue une composante minoritaire des fibres impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons observé les changements structuraux qui ont lieu pour le monomère, le dimère et le trimère de la séquence NAC de l’α-synucléine. Nous nous sommes aussi intéressés aux conséquences structurelles observées dans des oligomères hétérogènes qui impliqueraient, Aβ1−40. Pour cela nous utilisons des dynamiques moléculaires, d’échange de répliques couplées au potentiel gros-grain, OPEP. Nous constatons une disparition des hélices α au profit des feuillets β , ainsi que le polymorphisme caractéristique des fibres amyloïdes. Certaines régions se sont démarquées par leurs capacités à former des feuillets β . La disparition de ces régions lorsque NAC est combinée à Aβ laisse entrevoir l’importance de l’emplacement des résidus hydrophobes dans des structures susceptibles de former des fibres amyloïdes.

The regulatory roles of APE1 and Prdx1 interaction

L’apurinic/apyrimidic endonuclease 1 (APE1) est une protéine multifonctionnelle qui joue un rôle important dans la voie de réparation de l’ADN par excision de base. Elle sert également de coactivateur de transcription et est aussi impliquée dans le métabolisme de l’ARN et la régulation redox. APE1 peut cliver les sites AP ainsi que retirer des groupements, sur des extrémités 3’ créées suite à des bris simple brin, qui bloquent les autres enzymes de réparation, permettant de poursuivre la réparation de l’ADN, puisqu’elle possède plusieurs activités de réparation de l’ADN comme une activité phosphodiestérase 3’ et une activité exonucléase 3’→5’. Les cellules de mammifères ayant subi un knockdown d’APE1 présentent une grande sensibilité face à de nombreux agents génotoxiques. APE1 ne possède qu’une seule cystéine située au 65e acide aminé. Celle-ci est nécessaire pour maintenir l’état de réduction de nombreux activateurs de transcription tels que p53, NF-κB, AP-1, c-Jun at c-Fos. Ainsi, elle se retrouve impliquée dans la régulation de l’expression génique. APE1 passe également à travers au moins 4 types de modifications post-traductionnelles : l’acétylation, la désacétylation, la phosphorylation et l’ubiquitylation. La façon dont APE1 est recrutée pour accomplir ses différentes fonctions biologiques demeure un mystère, bien que cela puisse être relié à sa capacité d’interaction avec de multiples partenaires différents. Sous des conditions de croissance normales, il a été démontré qu’APE1 interagit avec de nombreux partenaires impliqués dans de multiples fonctions. Nous émettons l’hypothèse que l’état d’oxydation d’APE1 est ce qui contrôle les partenaires avec lesquels la protéine interagira, lui permettant d’accomplir des fonctions précises. Dans cette étude nous démontrons que le peroxyde d’hydrogène altère le réseau d’interactions d’APE1. Un nouveau partenaire d’interaction d’APE1, Prdx1, un membre de la famille des peroxirédoxines responsable de récupérer le peroxyde d’hydrogène, est caractérisé. Nous démontrons qu’un knockdown de Prdx1 n’affecte pas l’activité de réparation de l’ADN d’APE1, mais altère sa détection et sa distribution cellulaire à l’intérieur des cellules HepG2 conduisant à une induction accrue de l’interleukine 8 (IL-8). L’IL8 est une chimiokine impliquée dans le stress cellulaire en conditions physiologiques et en cas de stress oxydatif. Il a été démontré que l’induction de l’IL-8 est dépendante d’APE1 indiquant que Prdx1 pourrait réguler l’activité transcriptionnelle d’APE1. Il a été découvert que Prdx1 est impliquée dans la régulation redox suite à une réponse initiée par le peroxyde d’hydrogène. Ce dernier possède un rôle important comme molécule de signalisation dans de nombreux processus biologiques. Nous montrons que Prdx1 est nécessaire pour réduire APE1 dans le cytoplasme en réponse à la présence de H2O2. En présence de Prdx1, la fraction d’APE1 présent dans le cytoplasme est réduite suite à une exposition au peroxyde d’hydrogène, et Prdx1 est hyperoxydé suite à l’interaction entre les deux molécules. Cela suggère que le signal, que produit le peroxyde d’hydrogène, sur APE1 passe par Prdx1. Un knockdown d’APE1 diminue la conversion de la forme dimérique de Prdx1 vers la forme monomérique. Cette observation implique qu’APE1 pourrait être impliquée dans la régulation de l’activité catalytique de Prdx1 en accélérant son hyperoxydation.

La nazification de l'Allemagne perçue à travers la presse alsacienne francophone (1933-1939)

À l'aube des années 1930, l'Alsace partage un passé trouble avec la France et l'Allemagne. Alors que la région est redevenue française après la Première Guerre mondiale en 1919, Paris éprouve de la difficulté à la réintégrer à la République, parce qu'il ne comprend pas que les quarante ans de l'Alsace au sein du Reich allemand ont bouleversé la vie régionale aux niveaux politique, culturel, religieux et linguistique. La France ne perçoit pas le particularisme des populations retrouvées et leur volonté de conserver les valeurs qui leur sont chères. L'autonomisme alsacien des années 1920 et la répression du mouvement par les autorités françaises mettent à mal les relations entre Paris et Strasbourg. Alors que le début des années 1930 se déroule sur ce fond de tensions, l'arrivée d'Adolf Hitler au pouvoir en 1933 en Allemagne modifie radicalement la donne. Le présent mémoire s'interroge sur la perception par la presse alsacienne francophone de la montée du nazisme en Allemagne, de 1933 à 1939. L'Alsace remet-elle en question son allégeance à une France qui démontre des signes de faiblesses et qui ne comprend pas la région ou préfère-t-elle une Allemagne forte et stable? En consultant des journaux de différentes orientations politiques et religieuses, soit Les dernières nouvelles de Strasbourg, Le nouvelliste d'Alsace, Le Lorrain et L'éclair de l'Est, nous avons analysé l'opinion de la presse alsacienne sur les événements allemands des années 1930. Il apparaît évident que la presse francophone n'est pas en faveur d'un retour avec le Reich. Néanmoins, l'allégeance à la France n'est pas aussi nette que le laisse croire l'historiographie à ce sujet. Jusqu'en mars 1938, la presse alsacienne francophone ne revendique pas de statut particulier, insatisfaite qu'elle est des options qui s'offrent à elle, autant du côté de la France que de l'Allemagne. Le point de vue de la région change régulièrement. Alors que Hitler attire tous les regards en 1933, la situation politique instable en France ainsi que les décisions du Front populaire sont le point de mire pour la presse alsacienne francophone à partir de 1936. Ce n'est que lorsque la guerre semble inévitable qu'elle se range derrière la République française.

Les relations franco-japonaises de 1859 à 1895.

L’histoire des relations franco-japonaises est source de bien des surprises pour les historiens, ces deux pays n’ayant, à première vue, que peu de raisons de se rapprocher. La France du Second Empire est l’une des premières puissances à se rendre au Japon et elle démontre rapidement un vif intérêt pour le développement du Japon. Dès la signature des premiers traités en 1859, la présence française se développe pour atteindre son sommet quelques années plus tard. Malgré les changements de régime au Japon et en France, cette présence restera forte jusqu’au début des années 1880, avant de décliner. Qu’est-ce qui explique cet intérêt? Et, surtout, qu’est-ce qui explique le désintérêt de la France après les années 1880? Il n’y a que quelques auteurs qui ont tenté d’y trouver des réponses, et celles-ci sont, à notre point de vue, peu concluantes: soit la France agit pour faire grandir son prestige, soit elle agit en fonction de ses représentants. Nous tenterons dans le présent travail de cerner et, si possible, de trouver en utilisant une variété de sources françaises une autre cause plus convaincante comme explication de la position française au Japon. Serait-ce le commerce qui a motivé la France au Japon, notamment à cause de la crise du ver à soie? Serait-ce la religion, avec toute la question des persécutions des chrétiens? Ou encore, est-ce une raison plus globale liée à la colonisation de l’Indochine? Afin d’y répondre, nous avons étudié avec minutie les archives du gouvernement français ainsi que les données économiques de l’époque, afin de cerner l’importance qu’ont eue certaines raisons, telles la crise de la soie, les persécutions religieuses et la présence française en Indochine, dans les décisions du gouvernement français.

Aux frontières du mercenariat : éléments de contexte et trajectoires de trois «affreux» français de la sécession katangaise (1960-1963)

Ce mémoire étudie les origines de l’engagement des combattants de nationalité française en faveur de la sécession du Katanga (1960-63), au moment de l’indépendance du Congo belge. Recrutés pour s’opposer à l’Armée nationale congolaise et aux Casques bleus de l’ONU qui cherchent à faire réintégrer la province par la force, ces hommes aguerris par quinze années de guerre contre-insurrectionnelle vont s’avérer être les éléments clefs du dispositif militaire katangais. Centrée sur les « conditions objectives » de l’action plutôt que sur ses « fondements psychologiques », notre étude vise à mettre en lumière les « forces profondes » au gré desquelles l’intervention des « affreux » a pris forme. Elle s’intéresse en particulier à la trajectoire de trois figures remarquables du point de vue de l'historiographie de l'engagement armé international : Roger Trinquier, Roger Faulques et Bob Denard. Inspirée de la sociologie du champ intellectuel et militant dont elle contribue à montrer la pertinence pour l’étude du fait militaire transnational, notre recherche soutient que le sens de l'engagement ne peut être saisi qu'en replaçant la trajectoire de ces hommes au sein des différents niveaux de contexte dans lesquels elle s’est réalisée. Notre mémoire montre que le recours aux « affreux » coïncide avec le recul des vieilles puissances coloniales sur la scène internationale et avec l'affirmation des nouveaux acteurs que sont les États-Unis, l'URSS et l'ONU. L'engagement de ces hommes, dépourvus de statut officiel, apparaît pour la France comme un moyen détourné de maintenir en Afrique des intérêts et une influence contraire à la dynamique des indépendances.

La presse française et l’adhésion de la Grande-Bretagne à la CEE : des refus à l’acceptation (1961-1973)

À la suite de la Seconde Guerre mondiale, l’Europe est affaiblie et divisée. Les horreurs de la guerre amènent les Européens à repenser leur cohabitation et l’idée d’une Europe, unie par des liens économiques et politiques forts, germe dans l’esprit des Européens. Ils créent alors la CECA en 1951 puis, sept ans plus tard, la Communauté économique européenne. Puisque cette dernière aura du succès, certains pays européens, dont la Grande-Bretagne, demandent à la rejoindre. La France d’alors, sous la présidence de Charles de Gaulle, s’oppose à cette demande d’adhésion à deux reprises, en 1963 et en 1967. Il faut attendre l’arrivée de Georges Pompidou à l’Élysée pour que Londres intègre la CEE. L’élargissement de la Communauté est un évènement important; il a un impact direct sur le rôle de la France en Europe et dans le monde. Il a également une incidence certaine sur le rôle de l’Europe dans le monde bipolaire de l’époque, ainsi que sur ses relations avec l’allié américain. La presse des pays concernés suivra ces évènements avec intérêt, telle la presse quotidienne française, qui commente abondamment les décisions prises par son gouvernement. Le présent mémoire, qui étudie certains journaux d’importance à la lumière des ouvrages d’érudition et des sources primaires, analyse thématiquement la position de journaux français de diverses tendances politiques sur la politique française au cours des trois demandes.

Azabicycloalkanone synthesis by transannular cyclization

Une stratégie de synthèse efficace de différents composés de type azabicyclo[X.Y.0]alkanone fonctionnalisés a été développée. La stratégie synthétique implique la préparation de dipeptides par couplage avec des motifs vinyl-, allyl-, homoallyl- et homohomoallylglycine suivi d’une réaction de fermeture de cycle par métathèse permettant d’obtenir des lactames macrocycliques de 8, 9 et 10 membres, qui subissent une iodolactamisation transannulaire menant à l’obtention de mimes peptidiques bicycliques portant un groupement iode. Des couplages croisés catalysés par des métaux de transition ont été développés pour la synthèse d’acides aminés ω-insaturés énantiomériquement purs à partir de l’iodoanaline. L’étude du mécanisme suggère que l’iodure subit une attaque du coté le moins stériquement encombré de la lactame macrocyclique insaturée pour mener à l’obtention d’un intermédiaire iodonium. La cyclisation se produit ensuite par une route minimisant les interactions diaxiales et la tension allylique. L’iodolactamisation des différentes lactames macrocycliques insaturées a mené à l’obtention regio- et diastéréosélective d’acides aminés 5,5- et 6,6-iodobicycicliques. De plus, une imidate azabicyclo[4.3.1]alkane pontée de type anti-Bredt fut synthétisée à partir d’une lactame macrocyclique insaturé à neuf membres. Les analyses cristallographiques et spectroscopiques des macrocycles à 8, 9 et 10 membres, du composé iodobicyclique 5,5 ainsi que de l’imidate pontée, montrent bien le potentiel de ces dipeptides rigidifiés de servir en tant que mimes des résidus centraux de tours β de type I, II’, II et VI.

Les azasulfurylpeptides : synthèse, analyse conformationnelle et applications biologiques

Les azasulfurylpeptides sont des mimes peptidiques auxquels le carbone en position alpha et le carbonyle d’un acide aminé sont respectivement remplacés par un atome d’azote et un groupement sulfonyle (SO2). Le but premier de ce projet a été de développer une nouvelle méthode de synthèse de ces motifs, également appelés N-aminosulfamides. À cette fin, l’utilisation de sulfamidates de 4-nitrophénol s’est avérée importante dans la synthèse des azasulfuryltripeptides, permettant le couplage d’hydrazides avec l’aide d’irradiation aux micro-ondes (Chapitre 2). Par la suite, en quantité stoechiométrique d’une base et d’un halogénure d’alkyle, les azasulfurylglycines (AsG) formés peuvent être chimiosélectivement alkylés afin d’y insérer diverses chaînes latérales. Les propriétés conformationnelles des N-aminosulfamides à l’état solide ont été élucidées grâce à des études cristallographiques par rayons X : elles possèdent une structure tétraédrique autour de l’atome de soufre, des traits caractéristiques des azapeptides et des sulfonamides, ainsi que du potentiel à favoriser la formation de tours gamma (Chapitre 3). Après le développement d’une méthode de synthèse des N-aminosulfamides en solution, une approche combinatoire sur support solide a également été élaborée sur la résine amide de Rink afin de faciliter la génération d’une librairie d’azasulfurylpeptides. Cette étude a été réalisée en employant le growth hormone releasing peptide 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). Ce dernier est un hexapeptide possédant une affinité pour deux récepteurs, le growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) et le récepteur cluster of differenciation 36 (CD36). Une affinité sélective envers le récepteur CD36 confère des propriétés thérapeutiques dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Six analogues d’azasulfurylpeptides de GHRP-6 utilisés comme ligands du CD36 ont été synthétisés sur support solide, mettant en évidence le remplacement du tryptophane à la position 4 de GHRP-6 (Chapitre 4). Les analogues de GHRP-6 ont été ensuite analysés pour leur capacité à moduler les effets de la fonction et de la cascade de signalisation des ligands spécifiques au Toll-like receptor 2 (TLR2), en collaboration avec le Professeur Huy Ong du département de Pharmacologie à la Faculté de Pharmacie de l’Université de Montréal. Le complexe TLR2-TLR6 est reconnu pour être co-exprimé et modulé par CD36. En se liant au CD36, certains ligands de GHRP-6 ont eu un effet sur la signalisation du TLR2. Par exemple, les azasulfurylpeptides [AsF(4-F)4]- et [AsF(4-MeO)4]-GHRP-6 ont démontré une capacité à empêcher la surproduction du monoxyde d’azote (NO), un sous-produit réactif formé suite à l’induction d’un signal dans les macrophages par des ligands spécifiques liés au TLR2, tel le fibroblast-stimulating lipopeptide 1 (R-FSL-1) et l’acide lipotéichoïque (LTA). En addition, la sécrétion du tumor necrosis factor alpha (TNFa) et du monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), ainsi que l’activation du nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), ont été réduites. Ces résultats démontrent le potentiel de ces azasulfurylpeptides à pouvoir réguler le rôle du TLR2 qui déclenche des réponses inflammatoires et immunitaires innées (Perspectives). Finalement, le potentiel des azasulfurylpeptides d’inhiber des métallo-bêta-lactamases, tels le New-Delhi Metallo-bêta-lactamase 1 (NDM-1), IMP-1 et le Verona Integron-encoded Metallo-bêta-lactamase 2 (VIM-2), a été étudié en collaboration avec le Professeur James Spencer de l’Université de Bristol (Royaumes-Unis). Certains analogues ont été des inhibiteurs micromolaires du IMP-1 (Perspectives). Ces nouvelles voies de synthèse des azasulfurylpeptides en solution et sur support solide devraient donc permettre leur utilisation dans des études de relations structure-activité avec différents peptides biologiquement actifs. En plus d'expandre l'application des azasulfurylpeptides comme inhibiteurs d'enzymes, cette thèse a révélé le potentiel de ces N-aminosulfamides à mimer les structures secondaires peptidiques, tels que les tours gamma. À cet égard, l’application des azasulfurylpeptides a été démontrée par la synthèse de ligands du CD36 présentant des effets modulateurs sur le TLR2. Compte tenu de leur synthèse efficace et de leur potentiel en tant qu’inhibiteurs, les azasulfurylpeptides devraient trouver une large utilisation dans les sciences de peptides pour des applications dans la médecine et de la chimie biologique.

La guerre américaine au Vietnam dans l'historiographie française des années 1960-1970 et 1990-2000

Le mémoire historiographique qui suit a comme sujet principal l’étude de l’évolution des perceptions françaises sur l’implication américaine au Vietnam. Nous nous sommes basés sur l’historiographie de deux périodes distinctes, soit celles des années 1960-1970 et 1990-2000. L’objectif était de voir s’il y a eu une transformation du regard que portent les auteurs sur l’implication américaine et, si oui, quelles en sont les causes. Le travail est construit de façon thématique et se divise en trois chapitres. Le premier aborde le choix et l’ampleur des armes utilisées, le second se penche sur la notion du communisme et de la démocratie, et le dernier traite de la conception de l’impérialisme et du colonialisme. Pour tous les thèmes examinés, nous résumons la perception qui ressort de chacun des auteurs afin de comparer les tendances idéologiques propres aux deux périodes étudiées. Nous conclurons qu’il s’est effectivement produit une importante transformation des perceptions. Cette transformation se traduit par une approche de moins en moins critique envers l’implication américaine au Vietnam. Dans chaque chapitre, nous avons pu soulever des causes de changement propres au sujet abordé. Toutefois, une tendance générale et sous-jacente se dégage et s’avère des plus révélatrices, soit le glissement en France des valeurs politiques et morales de la gauche vers la droite, doublé d’un rapprochement idéologique avec les États-Unis.

Saint-Maron : une paroisse diasporique : église et fidèles maronites à Montréal (1969-2015)

L’immigration maronite à Montréal date de la fin du XIXe siècle, mais c’est dans les années 1970 et 1990, à la suite des guerres au Liban, qu’il y a eu les plus grandes vagues. De rite syriaque antiochien, mais d’obédience catholique romaine, les immigrants maronites n’avaient pas d’église paroissiale propre. Les autorités diocésaines montréalaises avaient rassemblé les catholiques orientaux dans une même église dont le service était assuré par l’ordre melkite du Saint-Sauveur. En 1969, le père de l’ordre maronite mariamite Élias Najjar fonde avec des Égyptiens maronites la première paroisse. Cette étude se penche sur le processus qui a mené à la naissance de cette paroisse, son évolution à travers le temps et la vie de ses paroissiens. L’approche est narrative et descriptive, elle s’inscrit dans le cadre de l’histoire sociale et religieuse. Les résultats de l’analyse mettent en lumière une église nationale et un nouveau modèle de paroisse diasporique, différent du modèle classique, recelant des diversités infranationale, internationale et interconfessionnelle.

L'expédition de la France au Liban sous Napoléon III (1860-1861)

L’Empire ottoman, au XIXe siècle, s’affaiblit sans cesse et paraît destiné à s'effondrer. Il est l’objet de convoitises et de rivalités entre les puissances européennes. Sous sa suzeraineté, la Syrie et, avec elle, la région du Mont-Liban, est une zone clé sur le plan stratégique puisqu'elle domine l’accès aux voies menant à l’Inde et à l’Asie méridionale et orientale. La France et l'Angleterre tentent toutes deux de s'y imposer par communautés locales interposées : la première à travers les Maronites, la seconde à l'aide des Druzes. Au printemps 1860, des troubles éclatent entre les deux communautés, entraînant le massacre de milliers de chrétiens. Les puissances européennes, poussées par le gouvernement de Napoléon III, s'entendent pour intervenir au moyen d'une commission d'enquête et l'envoi de troupes. Cette expédition a pour mission officielle d’aider l’Empire ottoman à rétablir l’ordre et à protéger les chrétiens. Le présent mémoire démontre que la France impériale entretenait des visées politiques et économiques à l'égard de la Syrie et du Liban. L'historiographie n'avait jusqu'à présent pas analysé en profondeur les véritables mobiles français dans cette expédition. Les ambitions politiques et économiques ont été beaucoup plus déterminantes dans la décision française de mettre en branle l'expédition que le devoir « humanitaire » de protection des chrétiens ou la satisfaction de son opinion publique. Loin de se laisser abattre par la catastrophe que représentent les massacres qui menace la survie de sa clientèle et donc de son influence en Syrie, Paris, et particulièrement son ministre des Affaires étrangères E. Thouvenel, a réussi à tourner la situation à son avantage. Se servant habilement du désir d'ingérence des autres puissances et de son rôle de protectrice des chrétiens, la France est parvenue à acculer au pied du mur l'Angleterre, qui s'opposait à l'intervention, et à justifier celle-ci sur des principes éloignés de ses objectifs réels. Les troubles ont finalement constitué pour elle une occasion d'augmenter l'autonomie de la Montagne par rapport au pouvoir central et la puissance économique et politique de sa clientèle à travers la révision du statut administratif de la région. Ce faisant, elle a renforcé son influence dans l'Est méditerranéen et fait un pas de plus vers une domination française en Syrie.