Régulation de la fonction vasculaire pendant le vieillissement : rôles de l’environnement post-natal et du gène suppresseur de tumeurs p53

La dysfonction endothéliale vasculaire constitue un marqueur précoce des maladies cardiovasculaires car l’endothélium est l’une des premières cibles des facteurs de risque cardiovasculaire. La présence d'un stress chronique engendré par les facteurs de risque cardiovasculaire sollicite les mécanismes de défense endogènes, tels que les enzymes antioxydantes, qui servent au maintien de la fonction endothéliale. L’environnement vasculaire auquel l’endothélium est exposé a un effet direct sur son fonctionnement à long terme. Certaines habitudes de vie sont ainsi associées à une bonne santé cardiovasculaire. Par exemple, la diète méditerranéenne et/ou la pratique régulière de l’exercice physique aident à maintenir une fonction endothéliale adéquate et à réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires. D'autre part, certains gènes clés, comme le gène suppresseur de tumeurs p53, régulent plusieurs voies métaboliques importantes pour préserver l’intégrité des cellules endothéliales. Nous posons l’hypothèse que l’environnement vasculaire post-natal influence la mise en place de mécanismes de défenses endogènes tels que les enzymes antioxydantes afin de faire face à des stress plus tard dans la vie. Notre objectif global était d’évaluer les impacts d’interventions post-natales bénéfiques et d’une diminution endogène du gène suppresseur de tumeurs p53, sur la fonction endothéliale vasculaire et sur sa capacité à faire face à un stress métabolique. Dans une première étude, nous avons soumis des souris saines C57Bl/6 dès leur sevrage et jusqu’à l’âge de 9 mois, à un programme d’exercice physique volontaire (course dans une roue) ou à un antioxydant (catéchine), comparé à un groupe de souris sédentaires et sans antioxydant. Puis les interventions ont été stoppées et une diète riche en gras a été introduite, ou non, pour une période de 3 mois; les souris ont été sacrifiées à l'âge de 9 ou 12 mois. Nous avons observé que l’exercice a protégé les cellules endothéliales des effets délétères induits par la diète riche en gras en préservant la fonction endothéliale par le maintien d’un profil rédox sain et en évitant la hausse de l’inflammation. La catéchine a maintenu la fonction endothéliale aortique, mais n’a pas prévenu le profil inflammatoire en présence de la diète riche en gras. Finalement, chez les souris sédentaires, la fonction endothéliale a été détériorée en présence de la diète riche en gras, sans indice d’inflammation vasculaire. Dans une seconde étude, des souris partiellement déficientes en p53 (p53+/-) et contrôles C57Bl/6 ont été exposées à la même diète riche en gras à partir de 3 mois et ce jusqu’à l’âge de 6 mois. Notre raisonnement était basé sur la démonstration que p53 est un régulateur de l’expression des enzymes antioxydantes in vitro. Chez les souris p53+/-, les cellules endothéliales ont été protégées du stress induit par l’hypercholestérolémie engendrée par la diète riche en gras. Cependant, chez les souris p53+/- cette protection pourrait être secondaire à un métabolisme accru des acides biliaires, qui en prévenant la hausse de cholestérol, protègerait indirectement l'endothélium. Nous avons donc pu démontrer l’importance de l’environnement vasculaire sur la fonction endothéliale. La diète riche en gras a stimulé certains mécanismes de défense vasculaires tels que la voie des EDHF et la superoxyde dismutase afin de maintenir la fonction endothéliale malgré les conditions pro-athérosclérotiques. Nous avons observé que l’exercice et la catéchine influencent différemment l’endothélium malgré leurs capacités antioxydantes. Ces études soulignent la sensibilité de l’endothélium aux changements dans l’environnement vasculaire. En accord avec le vieillissement de la population et la progression des maladies cardiovasculaires, la proportion de personnes ayant une dysfonction endothéliale augmente. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes ou d’interventions qui permettent le maintien de la fonction endothéliale à long terme s’avère utile.

«The Soviet cannot be trusted» : les relations diplomatiques entre l’URSS et la Grande-Bretagne dans les années 1920.

Ce mémoire tente de présenter l’état des relations diplomatiques entre la Russie soviétique, puis l’Union des républiques socialistes soviétiques (URSS) à partir de 1922, et la Grande-Bretagne entre 1920 et 1927, à travers les documents du Foreign Office britannique. Pour cela, il présente le retour progressif des relations officielles entre les deux pays sous la gouverne du premier ministre britannique Lloyd George, de 1916 à 1922, et la mise en place d’une politique britannique à l’égard du gouvernement soviétique. Il tente ensuite d’établir les politiques des différents gouvernements qui suivent celui de Lloyd George, et de voir si ces politiques marquent une rupture avec la politique du gouvernement de Lloyd George ou si, au contraire, il existe une continuité dans ces politiques, malgré le changement de gouvernement. L’hypothèse principale que nous soutenons est que malgré les changements de gouvernements entre 1920 et 1927, la politique de la Grande-Bretagne restera identique durant toute la période, et ce malgré les différents gouvernements britanniques qui vont se succéder : un gouvernement d’union, deux gouvernements conservateurs et le premier gouvernement travailliste. Nous croyons que la prétendue « propagande soviétique » sera l’une des lignes directrices des relations entre les deux pays pendant la période étudiée, lignes établies par Lloyd George et son gouvernement au début de 1920. Nous soutenons également que cette « propagande » sera le pivot des relations entre les deux pays, et qu’elle sera un frein constant dans l’établissement de relations normalisées avec l’Union soviétique. Nous croyons que cette propagande entraînera une « paranoïa » de la part du gouvernement britannique qui, pendant toute la période que nous étudions, passera tout son temps à se plaindre au gouvernement soviétique de « sa » propagande, entraînant finalement la rupture des relations en 1927.

Under the roof and the pen of Elizabeth Willing Powel. Material culture, sociability, and letters in revolutionary and early republican Philadelphia

Ce mémoire a pour toile de fond Philadelphia à la fin du dix-huitième siècle et couvre les périodes de la Révolution américaine et les débuts de la République. Trois thèmes s’y entrelacent: la culture matérielle, la sociabilité, et l’agentivité des femmes. Ces trois thèmes sont explorés au travers de Elizabeth Willing Powel, une femme éduquée faisant partie de l’élite de Philadelphie, et des moyens avec lesquels elle s’auto-projetait auprès de la société au travers l’environnement matériel de sa maison – la Powel House – and au travers de sa correspondance. Elizabeth Powel était reconnue pour son intelligence, son art de la conversation et ses qualités d’hôtesse. Ce projet explore les interactions entre une femme de l’élite et son environnement matériel durant les périodes révolutionnaires et postrévolutionnaires. Le but est d’observer comment la culture matérielle représentait des positions sociales, culturelles et politiques. Ce mémoire observe les interactions sociales et les façons dont Elizabeth Powel se représente en société par une analyse de sa correspondance, analyse qui porte une attention particulière aux discours de Elizabeth sur les questions du rôle des femmes en société, de l’éducation des femmes. Enfin, ce mémoire explore comment la culture matérielle et l’écriture épistolaire étaient des vecteurs d’agentivité pour Elizabeth, des moyens de participer aux important changements qui transformaient la société américaine de la fin du dix-huitième siècle.

La vulnérabilité face au risque cyclonique : le cas du wilayat Bawshar en Oman

L’objectif de ce mémoire est de réaliser une étude descriptive et évaluative de la vulnérabilité du wilayat Bawshar (district du gouvernorat Mascate, capitale du Sultanat d’Oman), face au risque cyclonique et ce, dans le but de promouvoir la prévention et l’adaptation. À partir des diverses méthodes d’analyse de la vulnérabilité, présentées dans le cadre théorique, nous souhaitons développer une méthode basée sur la prémisse que la vulnérabilité est un système composé de plusieurs facteurs. Cette méthode sera ensuite adaptée au contexte du wilayat Bawshar en lien avec le risque cyclonique. Cette approche est réalisée autour de trois dimensions de la vulnérabilité : physique, sociale et institutionnelle. À la suite de l’application à notre cas d'étude des différentes théories et méthodes analytiques, réalisée grâce à une analyse qualitative et quantitative, générée par une recherche documentaire, des entrevues semi-dirigées, des données statistiques et géomatiques, une observation directe du terrain d’étude ainsi qu’un sondage, voici les importants résultats que nous avons obtenus : les cyclones affectant le gouvernorat de Mascate génèrent d’importants dommages tels que les pertes de vies humaines, la destruction des maisons et des principaux réseaux de transport, ainsi que d’autres perturbations, ceci dû principalement aux inondations émanant des cyclones. Cet endommagement s’explique par la combinaison et l’interaction de plusieurs facteurs tels que les changements océanographiques et atmosphériques affectant le pays ainsi que la topographie et l’hydrologie du site. Les facteurs tels que l’étalement urbain, l’urbanisation de zones à risques, l’explosion démographique, la non diversification de l’économie ainsi que les conditions socio-économiques amplifient la vulnérabilité face au risque cyclonique. Toutefois d’autres facteurs et changements réalisés par le Sultanat d’Oman dans les dernières années diminuent la vulnérabilité de sa population et réduisent l’endommagement à la suite de tels aléas. Parmi eux, nous retrouvons le développement que le pays a soutenu depuis 1970 dans plusieurs secteurs tels que la santé, l’éducation, les infrastructures et l’instauration de politiques de développement durable visant à diversifier l’économie. Depuis le passage des cyclones Gonu et Phet au Sultanat d’Oman, la gestion des risques est au centre même des priorités gouvernementales.

Exploration du phénomène de la stagnation des performances chez le nageur de haut niveau

La stagnation est un phénomène fréquent dans le domaine de la natation, bien qu’inexpliqué et incompris, pour lequel peu de solutions sont proposées. Malgré quelques recherches sur ce phénomène, notamment au baseball, la littérature sur le sujet demeure incomplète et ne permet pas de bien cerner le problème de la stagnation. Ainsi, cette étude a pour but premier d’identifier et de comprendre les causes possibles de la stagnation, les changements émotionnels, physiques et sociaux engendrés par un tel phénomène et les stratégies utilisées par les athlètes pour gérer la stagnation. Le deuxième objectif de cette étude est de jeter un regard sur l’impact de l’optimisme sur la résolution de la stagnation. Pour ce faire, des entrevues semi-structurées ont été menées auprès de onze nageurs ayant compétitionné au niveau national canadien. Les nageurs étaient divisés en trois groupes: les nageurs ayant résolu leur stagnation et qui continuent de nager, les nageurs ayant cessé la compétition de natation suite à une stagnation non résolue et ceux qui nagent encore malgré une stagnation non résolue. Les candidats sélectionnés ont complété deux questionnaires sur l’optimisme, le LOT-R et l’ASQ. L’analyse des résultats, réalisée grâce à la théorisation ancrée, a permis de déterminer un ensemble d’émotions vécues par les athlètes et d’identifier des stratégies afin de résoudre la stagnation. Les résultats de cette étude indiquent qu’une balance entre l’optimisme et le pessimisme, une motivation intrinsèque ainsi qu’une auto-détermination chez l'athlète sont des éléments importants afin de surmonter une stagnation.

Vers la fin du modèle suédois? : une étude des réformes des politiques d'éducation et de santé

L’objectif de ce mémoire est d’identifier la nature des changements des politiques sociales adoptés entre 1988 et 1998 en Suède et ainsi de mieux comprendre l’état actuel du modèle suédois, caractérisé dans la littérature par l’institutionnalisation des valeurs d’égalité sociale et d’universalisme. À l’aide d’une grille d’analyse inférée à partir de la typologie des changements de politiques publiques de Peter Hall, l’auteure pose l’hypothèse selon laquelle un changement de paradigme est survenu dans les secteurs de l’éducation obligatoire et de la santé. À l’issue de cette étude, il est démontré que, si le paradigme a effectivement été contesté au cours de la période de réforme étudiée, il est toujours en vigueur à la fin des années 1990. Toutefois, l’effet cumulé des changements d’instruments l’ont miné peu à peu durant les décennies suivantes. Les conséquences de ces changements, devenues des « anomalies », menacent aujourd’hui l’existence du modèle suédois.

Du tracé manuel à la ligne en mouvement : mutations esthétiques et sémiotiques dans la calligraphie latine contemporaine

Thèse en cotutelle Université de Montréal et Université Paris Diderot-Paris 7

The Role of Obsessive Beliefs and Inferential Confusion in Predicting Treatment Outcomes for Different Subtypes of Obsessive-Compulsive Disorder

Essai doctoral d’intégration Présenté en vue de l’obtention du doctorat (D.Psy.)

Les effets à long terme d'une approche interpersonnelle pour le traitement de la phobie sociale : un suivi de 8 à 15 ans.

La phobie sociale est le plus souvent décrite comme suivant une trajectoire chronique. Afin de modifier ce cours clinique, plusieurs protocoles de traitement ont été développés, leur efficacité ayant été démontrée dans de nombreuses études. Toutefois, est-ce que les gains rapportés se maintiennent des années suivant la fin du traitement? Cette dissertation avait pour objectif d’examiner cette question. Une recension d’études a d’abord permis d’effectuer une analyse critique des évidences relatives à la durabilité des effets thérapeutiques des traitements contemporains. Cette recension a permis de constater que les études ayant inclus une période de suivi excédant un an sont peu nombreuses. Lorsque de telles études ont été recensées, la réduction de l’anxiété s’est avérée la retombée thérapeutique principalement investiguée. Les évidences demeurent parcellaires concernant la durabilité des gains sur d’autres dimensions de la phobie sociale, en l’occurrence le fonctionnement social, et quant au maintien de la rémission. Pour combler ces lacunes, la durabilité des gains thérapeutiques, 8 à 15 ans suivant la fin d’un traitement d’approche interpersonnelle (AI), a été évaluée. Cette approche vise la dissolution du pattern global d’auto-protection, en améliorant la participation sociale et en facilitant le développement de modes relationnels plus adaptés. Cinquante-huit individus, satisfaisant initialement les critères de la phobie sociale, ont pris part à cette étude. Ces derniers ont rapporté des gains significatifs, jusqu’à une relance d’un an suivant la fin du traitement. L’évolution de l’anxiété sociale, de la détresse générale et du fonctionnement social, de la relance d’un an à la relance de 8 à 15 ans, a donc été évaluée. La signification statistique et clinique des effets obtenus dans le temps, de même que les différences individuelles, ont été examinées. Les résultats révèlent que le protocole de traitement AI a produit des effets durables depuis la relance d’un an sur les variables examinées. La plupart des participants en rémission à la relance d’un an l’étaient encore une dizaine d’années plus tard. Les participants ayant rapporté une réduction cliniquement significative de la détresse sociale un an suivant la fin du traitement ont connu une trajectoire similaire. Une augmentation significative du taux de rémission a également été constatée. Une analyse fonctionnelle a d’ailleurs révélé une amélioration des répertoires de comportements sociaux chez la majorité des participants, suggérant une dynamique de changement reflétant le passage de l’auto-protection à la participation sociale. Par ailleurs, une hypothèse issue de la perspective interpersonnelle de la phobie sociale et de son traitement a été étayée : une convergence des changements relevés sur les dimensions anxieuse et interpersonnelle a été notée. En somme, l’ensemble de ces résultats soutient l’efficacité à long terme du traitement AI.

Les appareils myofonctionnels de correction de la Classe II : l’EMG.

Introduction: La correction de la Classe II avec un appareil myofonctionnel est un traitement commun chez les patients en croissance. Le Twin Block et le correcteur de Classe II fixe (CCF) sont des appareils populaires et plusieurs publications scientifiques ont décrit leurs effets sur les tissus orofaciaux. Plusieurs articles rapportent les changements de l’électromyographie des muscles de la mastication durant le traitement avec un Twin Block, mais peu d’articles ont étudié ces changements avec un CCF. Comme le Twin Block et le CCF ont des biomécaniques différentes, leur influence sur les muscles est possiblement différente. Objectifs: Évaluer les adaptations musculaires suite à un traitement par appareil myofonctionnel : Twin Block et CCF. Matériels et méthodes: Dans une étude cohorte prospective, 24 patients en pic de croissance ont été assignés aléatoirement à un traitement (13 Twin Block; 11 CCF) et l’EMG des muscles masséters et temporaux a été mesurée à 1, 5, 13, 21, 29, 37 semaines. Les muscles ont été mesurés sous trois états: au repos, en occlusion centré (OC) et en contraction volontaire maximal (CVM) Résultats: Les données ont été analysées à l’aide d’un modèle mixte linéaire à mesures répétées et ont été documentées pour chaque muscle selon quatre conditions: i- avec Twin Block en bouche, ii- sans Twin Block en bouche iii- avec CCF en bouche et iv- sans Twin Block comparé au groupe avec CCF. Dans la condition i, des résultats significatifs ont été observés au repos pour le masséter droit et gauche, ainsi que le temporal gauche avec une valeur-p≤0.005. En CVM, la condition i montre aussi des résultats significatifs pour le masséter droit et le temporal gauche avec une valeur-p≤0.05. Les conditions ii et iii ont obtenu des résultats non-significatifs en tout temps. Par contre, lorsque ces deux conditions sont comparées l’une à l’autre (condition iv), des résultats significatifs ont été obtenus en OC pour les temporaux gauche et droit avec une valeur-p=0.005. Conclusions: Avec le Twin Block en bouche, l’EMG augmente au cours du temps en CVM, mais diminue en OC. Par contre, sans le Twin Block en bouche et avec le CCF en bouche, l’EMG ne varie pas. Cependant, le Twin Block et le CCF sont différents au niveau des mesures de l’EMG au cours des neuf mois de traitement. Ceci peut être expliqué par le nivellement graduel de l’occlusion postérieure durant le traitement avec le CCF qui ne se produit pas avec le Twin Block.

Réorganisation neurofonctionnelle permettant le maintien des habiletés d’évocation lexicale lors du vieillissement

Le maintien de performances cognitives optimales au cours du vieillissement a été associé à des changements adaptatifs au niveau de l’activité cérébrale relative à diverses habiletés qui tendent à décliner avec l’âge. Peu d’études ont toutefois évalué cette réorganisation neurofonctionnelle dans le cadre des habiletés de communication, notamment en ce qui concerne le langage expressif. Or, considérant que plusieurs composantes langagières demeurent généralement intègres chez les aînés, il s’avère nécessaire d’explorer davantage les mécanismes cérébraux sous-jacents afin de mieux cerner les déterminants du vieillissement cognitif réussi. L’objectif de la présente thèse est d’examiner en détail les effets de l’âge sur les patrons d’activations et les interactions fonctionnelles entre les substrats neuraux contribuant aux habiletés de communication expressive. Deux études en neuroimagerie fonctionnelle, ayant recours à des approches méthodologiques distinctes, ont ainsi été menées à l’aide d’un paradigme mixte novateur et d’une tâche auto-rythmée d’évocation lexicale sémantique et orthographique, effectuée par des participants jeunes et âgés présentant plusieurs années de scolarisation. S’intéressant spécifiquement aux patrons d’activations associés à un rendement élevé à cette tâche, la première étude révèle que le maintien des habiletés d’évocation lexicale lors du vieillissement s’accompagne de changements neurofonctionnels superficiels chez les adultes âgés performants. Par contre, la seconde étude indique que les interactions fonctionnelles entre les régions corticales contribuant aux productions lexicales déclinent considérablement avec l’âge, sans qu’il y ait toutefois d’impact au plan comportemental. Cet effet du vieillissement sur l’intégration fonctionnelle du réseau de l’évocation sémantique et orthographique est aussi exacerbé par la difficulté de la tâche, ce qui s’exprime par des perturbations locales de la connectivité fonctionnelle. Somme toute, cette thèse démontre qu’une réorganisation neurofonctionnelle afin de maintenir les habiletés d’évocation lexicale au cours du vieillissement s’avère superflue chez les adultes âgés instruits et performants, et ce, malgré une diminution des interactions fonctionnelles au sein des réseaux corticaux sous-jacents. Ces résultats reflètent possiblement une perte d’efficience neurale avec l’âge, toutefois insuffisante pour avoir un impact comportemental chez des individus bénéficiant de facteurs de protection susceptibles de favoriser le vieillissement réussi, ce qui est discuté à la lumière du concept de réserve cognitive.

Las intervenciones del sujeto traductor en la Gaceta de Caracas (1808-1822)

La presse coloniale hispano-américaine a joué un rôle significatif dans la propagation d’idées étrangères dans les colonies d’Amérique. Elle est devenue le porte-parole de certaines idéologies, lesquelles se sont renforcées par le biais de la traduction de nouvelles provenant surtout d’Europe et des États-Unis. Notre thèse porte sur les interventions du sujet traducteur dans la Gaceta de Caracas (GdC) du Venezuela. Publié de 1808 à 1822, ce périodique est le plus emblématique de l’époque émancipatrice. Créé pour diffuser des nouvelles et des idées pro-monarchie dans la province vénézuélienne, ce périodique dépasse ses objectifs premiers et témoigne des changements politiques, économiques et sociaux pendant le processus d’indépendance du pays qui, en quatorze ans, connaît successivement des périodes royalistes et des périodes républicaines. Comme les autres périodiques de la Province, la GdC a connu une importante activité traductive par l’emploi de sources étrangères (périodiques publiés en Europe, aux États-Unis et dans les Caraïbes). La traduction dans la GdC fait partie d’un projet politique, raison pour laquelle les traducteurs n’hésitent pas à s’en servir pour communiquer leurs idéaux. La traduction sert toutefois deux projets bien distincts dépendamment de l’étape politique que vit le pays : pendant l’époque royaliste, elle cherche à maintenir le pouvoir de la monarchie espagnole sur la colonie, tandis que durant l’époque patriotique, elle cherche à s’en libérer. Des études précédentes ponctuelles suggèrent que le traducteur de la GdC emploie une stratégie d’appropriation à des fins politiques et intervient délibérément dans le processus de traduction (Bastin, Navarro & Iturriza, 2010; Iturriza, 2011; Navarro, 2008, 2010, 2011). Dans le cadre des études descriptives de la traduction – EDT (Toury, 1995), nous étudions les choix traductionnels des rédacteurs-traducteurs. Plus précisément, nous examinons les raisons, les manifestations et les effets de ces choix afin de déterminer le rôle de la traduction dans le processus indépendantiste au Venezuela.

Investigation of the structure and dynamics of the centromeric epigenetic mark

Le centromère est le site chromosomal où le kinetochore se forme, afin d’assurer une ségrégation fidèles des chromosomes et ainsi maintenir la ploïdie appropriée lors de la mitose. L’identité du centromere est héritée par un mécanisme épigénétique impliquant une variante de l’histone H3 nommée centromere protein-A (CENP-A), qui remplace l’histone H3 au niveau de la chromatine du centromère. Des erreurs de propagation de la chromatine du centromère peuvent mener à des problèmes de ségrégation des chromosomes, pouvant entraîner l’aneuploïdie, un phénomène fréquemment observé dans le cancer. De plus, une expression non-régulée de CENP-A a aussi été rapportée dans différentes tumeurs humaines. Ainsi, plusieurs études ont cherchées à élucider la structure et le rôle de la chromatine contenant CENP-A dans des cellules en prolifération. Toutefois, la nature moléculaire de CENP-A en tant que marqueur épigénétique ainsi que ces dynamiques à l'extérieur du cycle cellulaire demeurent des sujets débat. Dans cette thèse, une nouvelle méthode de comptage de molécules uniques à l'aide de la microscopie à réflexion totale interne de la fluorescence (TIRF) sera décrite, puis exploitée afin d'élucider la composition moléculaire des nucléosomes contenant CENP-A, extraits de cellules en prolifération. Nous démontrons que les nucléosomes contenant CENP-A marquent les centromères humains de façon épigénétique à travers le cycle cellulaire. De plus, nos données démontrent que la forme prénucléosomale de CENP-A, en association avec la protéine chaperon HJURP existe sous forme de monomère et de dimère, ce qui reflète une étape intermédiaire de l'assemblage de nucléosomes contenant CENP-A. Ensuite, des analyses quantitatives de centromères lors de différenciation myogénique, et dans différents tissus adultes révèlent des changements globaux qui maintiennent la marque épigénétique dans une forme inactive suite à la différentiation terminale. Ces changements incluent une réduction du nombre de points focaux de CENP-A, un réarrangement des points dans le noyau, ainsi qu'une réduction importante de la quantité de CENP-A. De plus, nous démontrons que lorsqu'une dédifférenciation cellulaire est induite puis le cycle cellulaire ré-entamé, le phénotype "différencié" décrit ci-haut est récupéré, et les centromères reprennent leur phénotype "prolifératif". En somme, cet oeuvre décrit la composition structurale sous-jacente à l'identité épigénétique des centromères de cellules humaines lors du cycle cellulaire, et met en lumière le rôle de CENP-A à l'extérieur du cycle cellulaire.

Étude de l’expression de la molécule d’adhérence CD146 dans les lymphocytes T

Les tumeurs solides sont infiltrées par des cellules immunes (TIIC) dont la nature, la fonction et la composition varient d’un patient à l'autre. Ces cellules inflammatoires influencent l'invasion tumorale en contrôlant la croissance et le potentiel métastatique d’une tumeur. Ainsi, il est proposé d’utiliser cette infiltration comme outil diagnostic et pronostic de routine. Certaines cellules sont bien connues pour jouer un rôle important dans le contrôle de la progression tumorale, comme c’est le cas des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ alors que d’autres possèdent un rôle contradictoire. Étant donné la dépendance des tumeurs sur l’équilibre entre ces différentes cellules, il est important d’identifier les fonctions précises des cellules immunes au sein de la tumeur. De nombreuses études sont réalisées afin d’identifier des marqueurs descriptifs du phénotype et la fonction des cellules immunes dans la tumeur. Ce projet de doctorat se divise en deux parties : 1- Identifier la méthode de désagrégation des tissus tumoraux altérant le moins la biologie des TIIC pour leur caractérisation. 2- Caractériser l’expression de la molécule d’adhérence CD146 dans les TIIC et en identifier l’origine. L’identification de marqueurs pour la caractérisation phénotypique et fonctionnelle des TIIC a été réalisée, entre autres, par la détection de protéines exprimées par la cellule. Dans la première partie de ce projet, nous avons démontré que les méthodes utilisées pour désagréger les tissus tumoraux dans le but d’isoler les TIIC induisent des changements dans la biologie de ces cellules ce qui peut fausser les conclusions qui en dérivent. Nous avons donc comparé l'impact de trois méthodes de désagrégation : une dissociation mécanique utilisant la MédimachineTM et deux digestions enzymatiques utilisant une collagénase de type I seule ou combinée à de la collagénase de type IV et de la DNase I de type II. Nous nous sommes intéressés à l'effet de ces méthodes sur des paramètres tels que la viabilité cellulaire, l’altération des protéines de surface et la capacité des cellules à proliférer. Nous avons démontré que ces méthodes affectent la viabilité des cellules de manière comparable, alors que la détection de certaines protéines de surface et la capacité de proliférer est réduite/inhibée par les traitements enzymatiques. Nous concluons qu’une méthode mécanique utilisant la MédimachineTM est mieux adaptée à la caractérisation des TIIC afin de conserver leurs propriétés. Dans la deuxième partie de notre projet, nous avons adapté cette méthode à la caractérisation des TIIC. Nous avons porté une attention particulière à la molécule d’adhérence CD146 dont l’implication dans la migration des cellules immunes à travers l’endothélium vers les sites d’inflammation est de plus en plus étudiée dans les maladies autoimmunes. Nous avons mis en évidence une augmentation des proportions de cellules immunes exprimant CD146 dans les tumeurs comparativement au sang de patients de cancers. Cette expression est induite par les cellules tumorales tout en étant accrue par la nécrose de celles-ci. Nous démontrons que ces cellules sont majoritairement des lymphocytes T CD4+ présentant un profil immunosuppressif. En conclusion, nos résultats suggèrent que CD146 participe à la mise en place du contexte immunitaire dans la tumeur et augmente la capacité de migration des lymphocytes T CD4+. L’induction par les cellules tumorales de cette molécule d’adhérence dans les cellules suppressives pourrait contribuer aux mécanismes immunorégulateurs mis en place par la tumeur. CD146 pourrait être un marqueur d’intérêt pour l’identification des cellules immunosuppressives et pour le développement de nouvelles thérapies.

Le rôle de l’avocat dans les transactions d’acquisition et fusion d’entreprises

Les développements technologiques et la mondialisation ont permis aux gens d’avoir accès à l’information plus facilement et rapidement que jamais, provoquant ainsi des changements importants dans le milieu juridique qui doit s’adapter à la nouvelle clientèle sophistiquée et exigeante. Dans ce travail, nous nous penchons sur certains aspects devant être considérés par les avocats modernes assistant leur clientèle dans le cadre des transactions d’acquisition et de fusion.