Jürgen Habermas et la théorie de l'agir communicationnel : la question de l'éducation

La Théorie de l’agir communicationnel (1981), du théoricien allemand Jürgen Habermas, figure parmi les plus importants ouvrages de sociologie et de philosophie sociale du XXe siècle : son caractère universaliste, visant l’élaboration d’une théorie globale de la société occidentale moderne, en fait un écrit dont la réputation n’est plus à faire dans une diversité de champs académiques issus des sciences sociales. Toutefois, la théorie habermassienne n’a inspiré à ce jour qu’un nombre restreint d’études portant spécifiquement sur son articulation à l’éducation, que ce soit sur le plan de la nature de l’activité éducative ou encore d’une caractérisation théorique de l’éducation moderne institutionnalisée : ainsi, comment la théorie de l’agir communicationnel nous permet-elle de mieux comprendre les rouages de l’acte éducatif moderne et contemporain ainsi que l’évolution historique, politique et sociale des institutions scolaires européennes et nord-américaines? En tant que théorie de la société basée sur un renouvellement communicationnel du concept de rationalité, de quelle façon s’inscrit-elle dans une tradition philosophique éducative aux sources de l’école occidentale, et nous renseigne-t-elle sur les fondements de la relation pédagogique entre maîtres et élèves? En proposant une série de considérations à ce propos, cette thèse représente à la fois une étude des rapports entre la pensée philosophique et sociologique d’Habermas et l’éducation ainsi qu’une forte critique de celle-ci : en effet, la problématique centrale qui se dresse et subsiste à une articulation de la théorie habermassienne à différentes sphères éducatives demeure celle du statut de l’enfant dans un tel système rationaliste qui, malgré ses visées émancipatoires et libératrices pour l’acteur social, perpétue une négation de l’enfance propre au rationalisme de Platon à Kant. Dès lors, comment réfléchir l’éducation contemporaine à l’aune de la pensée habermassienne? Comment, finalement, penser l’éducation pour et contre Habermas?

Développements et applications de méthodes computationnelles pour l'étude de l'agrégation des protéines amyloïdes

Les protéines sont au coeur de la vie. Ce sont d'incroyables nanomachines moléculaires spécialisées et améliorées par des millions d'années d'évolution pour des fonctions bien définies dans la cellule. La structure des protéines, c'est-à-dire l'arrangement tridimensionnel de leurs atomes, est intimement liée à leurs fonctions. L'absence apparente de structure pour certaines protéines est aussi de plus en plus reconnue comme étant tout aussi cruciale. Les protéines amyloïdes en sont un exemple marquant : elles adoptent un ensemble de structures variées difficilement observables expérimentalement qui sont associées à des maladies neurodégénératives. Cette thèse, dans un premier temps, porte sur l'étude structurelle des protéines amyloïdes bêta-amyloïde (Alzheimer) et huntingtine (Huntington) lors de leur processus de repliement et d'auto-assemblage. Les résultats obtenus permettent de décrire avec une résolution atomique les interactions des ensembles structurels de ces deux protéines. Concernant la protéine bêta-amyloïde (AB), nos résultats identifient des différences structurelles significatives entre trois de ses formes physiologiques durant ses premières étapes d'auto-assemblage en environnement aqueux. Nous avons ensuite comparé ces résultats avec ceux obtenus au cours des dernières années par d'autres groupes de recherche avec des protocoles expérimentaux et de simulations variés. Des tendances claires émergent de notre comparaison quant à l'influence de la forme physiologique de AB sur son ensemble structurel durant ses premières étapes d'auto-assemblage. L'identification des propriétés structurelles différentes rationalise l'origine de leurs propriétés d'agrégation distinctes. Par ailleurs, l'identification des propriétés structurelles communes offrent des cibles potentielles pour des agents thérapeutiques empêchant la formation des oligomères responsables de la neurotoxicité. Concernant la protéine huntingtine, nous avons élucidé l'ensemble structurel de sa région fonctionnelle située à son N-terminal en environnement aqueux et membranaire. En accord avec les données expérimentales disponibles, nos résultats sur son repliement en environnement aqueux révèlent les interactions dominantes ainsi que l'influence sur celles-ci des régions adjacentes à la région fonctionnelle. Nous avons aussi caractérisé la stabilité et la croissance de structures nanotubulaires qui sont des candidats potentiels aux chemins d'auto-assemblage de la région amyloïde de huntingtine. Par ailleurs, nous avons également élaboré, avec un groupe d'expérimentateurs, un modèle détaillé illustrant les principales interactions responsables du rôle d'ancre membranaire de la région N-terminal, qui sert à contrôler la localisation de huntingtine dans la cellule. Dans un deuxième temps, cette thèse porte sur le raffinement d'un modèle gros-grain (sOPEP) et sur le développement d'un nouveau modèle tout-atome (aaOPEP) qui sont tous deux basés sur le champ de force gros-grain OPEP, couramment utilisé pour l'étude du repliement des protéines et de l'agrégation des protéines amyloïdes. L'optimisation de ces modèles a été effectuée dans le but d'améliorer les prédictions de novo de la structure de peptides par la méthode PEP-FOLD. Par ailleurs, les modèles OPEP, sOPEP et aaOPEP ont été inclus dans un nouveau code de dynamique moléculaire très flexible afin de grandement simplifier leurs développements futurs.

Étude exploratoire sur les origines du peuplement de l’île de Madagascar : une approche de craniométrie comparative appliquée sur des populations modernes

Les origines du peuplement de l’île de Madagascar ne sont encore que partiellement explorées à l’heure actuelle. Différentes populations ont contribué au peuplement de l’île, de nombreuses théories sur les origines de ce peuplement ont émergé et varient grandement selon les sources consultées. Selon l’archéologie et l’anthropologie culturelle, l’arrivée des premiers peuples remonterait à deux millénaires avant notre ère et plusieurs strates de vagues migratoires venues d’Afrique et d’Asie se sont succédées. Pour une vision complète du peuplement de toute l’île, ce sont les études en linguistique et en génétique qui ont donné les meilleures pistes en s’orientant vers une origine à prédominance indonésienne plutôt qu’africaine. Il reste cependant à confronter ces données diverses à celles issues de l’approche phénotypique, qui est peu utilisée. Mon objectif est donc d’explorer cette hypothèse à partir des données craniométriques, et ainsi de tester les modèles de peuplement proposés grâce à d’autres approches. Cet échantillon malgache (N=207) a été subdivisé sur la base de diverses données (géographie, ethnies et affiliations linguistiques). Après des analyses intra-groupe et intergroupes, ce dernier a été comparé à d’autres données craniométriques personnelles et publiées (N=1184). Deux types d’approches statistiques (multivariées classiques et issues de l’approche de la génétique des populations ou RMET) ont été utilisées afin d’obtenir des paramètres diversifiés et complémentaires. Les résultats issus des deux approches tendent vers une origine mixte (Afrique et Asie), dont la prépondérance varie en fonction de la région et du sexe. En effet, les hommes malgaches ont une origine triple (sud de l’Asie du Sud-est, sud de l’Afrique et côtes sud-est africaines), alors que les femmes ont plutôt une origine double (Afrique et Asie) selon l’approche multivariée classique. D’après les analyses RMET, on note que les individus des régions du nord et de l’est de l’île se rapprochent des populations de Tanzanie et les Malgaches présentent des similarités avec les populations indiennes. De plus, on remarque que les Malgaches du groupe nord présentent par rapport aux autres groupes un degré d’hétérogénéité plus élevé (Fst). Ce phénomène est dû probablement à des apports de populations plus diverses dès le début du peuplement de l’île dans cette région. Cette étude, basée sur un petit échantillon, confirme néanmoins les thèses antérieures sur la diversité du peuplement malgache et de plus elle démontre que les composantes prédominantes (Afrique ou Asie) varient selon les régions et le sexe.

La gouvernance nodale de la sécurité locale

Le présent travail de recherche se propose d’analyser les dispositifs de gouvernance nodale de la sécurité locale en France, alors que le paradigme a vu le jour et s’est développé dans les pays anglo-saxons fortement décentralisés. C’est qu’en France les dispositifs de gouvernance nodale s’apparentent bien plus à un dialogue entre central et local qu’entre secteur public et privé. La recherche identifie ainsi les caractéristiques de la gouvernance nodale au cœur des dispositifs partenariaux de la sécurité locale, supportés par le Contrat Local de Sécurité (CLS), le Conseil Local de Sécurité et de Prévention de la Délinquance (CLSPD) ou encore le Groupe Local de Traitement de la Délinquance (GLTD). La recherche identifie ainsi les stratégies de décentrage de l’État et de transfert de la production de sécurité vers une diversité d’acteurs locaux, dont les maires et les services municipaux. Une diversité de politiques publiques locales de sécurité de pertinences différentes voit alors le jour. Le premier enseignement de cette recherche est l’importance du rôle joué par le node super-structurel, que nous appelons super-node et qui regroupe le maire ou l’élu local à la sécurité, le responsable de la police d’État, celui de la police municipale et le représentant de l’État. Il apparaît que dans le dispositif de gouvernance nodale, ce groupe informel génère la dynamique collective qui permet de regrouper, tant les producteurs que les consommateurs de sécurité locale gravitant au sein du réseau local de sécurité. La quarantaine d’entrevues qualitatives permet également d’identifier que la Justice, productrice de sécurité comme peut l’être aussi la sécurité privée ou la médiation sociale, apparaît plus distante que ce que pouvait laisser penser l’étude des textes réglementaires organisant le partenariat. Les bailleurs sociaux, les transporteurs et l’Éducation nationale apparaissent clairement comme des acteurs importants, mais périphériques de sécurité, en intégrant cette « famille élargie » de la sécurité locale. Le deuxième enseignement est relatif au fonctionnement même du dispositif nodal ainsi que du super-node, la recherche permettant d’identifier les ressources mutualisées par l’ensemble des nodes. Cela permet également d’identifier les mécanismes de répartition des tâches entre les différents acteurs et plus particulièrement entre les deux organisations policières d’État et municipale, travaillant autant en compétition, qu’en complémentarité. Cette recherche explore également le rôle joué par l’information dans le fonctionnement du super-node ainsi que l’importance de la confiance dans les relations interpersonnelles des représentants des nodes au sein du super-node. Enfin, l’étude permet également de mettre en perspective les limites du dispositif actuel de gouvernance nodale : le défaut avéré d’outils performants permettant d’informer convenablement le super-node quant aux phénomènes de violence ainsi que d’évaluer l’efficience du dispositif. Cela permet également de questionner l’autonomie des dispositifs de gouvernance nodale, la confiance pouvant ouvrir à la déviance et la collégialité au défaut de la traçabilité de la responsabilité. La fracture avec la société civile apparaît clairement et ne facilite pas le contrôle sur un mode de production de sécurité qui se développe en parallèle des dispositifs traditionnels de démocratie locale.

The plant ovule omics : an integrative approach for pollen−pistil interactions and pollen tube guidance studies in solanaceous species

Chez les plantes à fleurs, l’ovaire est l’organe reproducteur femelle et il interagit de façon importante avec les gamètes mâles durant la croissance, le guidage, la réception et la rupture du tube pollinique ainsi que la fusion des gamètes. Le processus débute lorsque de nombreux gènes de l’ovule sont activés à longue distance lors de la réception du pollen sur le stigmate. Afin d’explorer les signaux provenant de l’ovule ayant un impact important sur les interactions pollen–pistil, particulièrement les molécules sécrétées impliquées dans la signalisation espècespécifique, l’expression génique des ovules sous forme d’ARNm ainsi et la sécrétion protéique ont été étudiées chez Solanum chacoense, une espèce diploïde de pomme de terre sauvage. S. chacoense a subi beaucoup d’hybridation interspécifique avec d’autres espèces sympathiques de solanacées, facilitant ainsi grandement l’étude des interactions pollen–ovule de façon espècespécifique ainsi que leur évolution. Dans ce projet, des ovules provenant de trois conditions différentes ont été comparés: des ovules matures de type sauvage, des ovules légèrement immatures, récoltés deux jours avant l’anthèse et des ovules provenant du mutant frk1 pour lesquels le sac embryonnaire est absent. Un séquençage d’ARN à haut débit a d’abord été effectué sur les ovules de type sauvage de S. chacoense afin de générer un assemblage de référence comprenant 33852 séquences codantes. D’autres séquençages ont été effectués sur les trois conditions d’ovules et sur les feuilles afin de faire une analyse d’expression différentielle des gènes. En comparaison avec les ovules de type sauvage, 818 gènes sont réprimés dans les ovules du mutant frk1. Un sous-groupe de 284 gènes, étaient également sous-exprimés dans les ovules légèrement immatures, suggérant un rôle spécifique dans les stades tardifs de la maturation du sac embryonnaire (stade de développent FG6 à FG7) ainsi que du guidage du tube pollinique, puisque ni les ovules du mutant frk1 ni ceux légèrement immatures ne sont capables d’attirer les tubes polliniques lors d’essais de croissance semi in vivo. De plus, 21% de ces gènes sont des peptides riches en cystéines (CRPs). En utilisant un transcriptome assemblé de novo provenant de deux proches parents de S. chacoense, S. gandarillasii et S. tarijense, une analyse d’orthologie a été effectuée sur ces CRPs, révélant une grande variabilité et une évolution rapide chez les solanacées. De nouveaux motifs de cystéine uniques à cette famille ont également été découverts. En comparant avec des études similaires chez Arabidopsis, le sac embryonnaire de S. chacoense montre un transcriptome fortement divergent, particulièrement en en ce qui a trait à la catégorisation fonctionnelle des gènes et de la similarité entre les gènes orthologues. De plus,même si la glycosylation n’est pas requise lors du guidage mycropylaire du tube pollinique chez Arabidopsis, Torenia ou le maïs, des extraits d’ovules glycosylés de S. chacoense sont capables d’augmenter la capacité de guidage de 18%. Cette étude est donc la première à montrer une corrélation entre glycosylation et le guidage du tube pollinique par l’ovule. En complément à l’approche transcriptomique, une approche protéomique portant sur les protéine sécrétées par l’ovule (le secrétome) a été utilisée afin d’identifier des protéines impliquées dans l’interaction entre ovule et tube pollinique. Des exsudats d’ovules matures (capables d’attirer le tube pollinique) et d’ovules immatures (incapables d’attirer le tube pollinique) ont été récoltés en utilisant une nouvelle méthode d’extraction par gravité permettant de réduire efficacement les contaminants cytosoliques à moins de 1% de l’échantillon. Un total de 305 protéines sécrétées par les ovules (OSPs) ont été identifiées par spectrométrie de masse, parmi lesquelles 58% étaient spécifiques aux ovules lorsque comparées avec des données de protéines sécrétées par des tissus végétatifs. De plus, la sécrétion de 128 OSPs est augmentée dans les ovules matures par rapport aux ovules immatures. Ces 128 protéines sont donc considérées en tant que candidates potentiellement impliquées dans la maturation tardive de l’ovule et dans le guidage du tube pollinique. Cette étude a également montré que la maturation du sac embryonnaire du stade FG6 au stade FG7 influence le niveau de sécrétion de 44% du sécrétome total de l’ovule. De façon surprenante, la grande majorité (83%) de ces protéines n’est pas régulée au niveau de l’ARN, soulignant ainsi l’importance de cette approche dans l’étude du guidage du tube pollinique comme complément essentiel aux études transcriptomiques. Parmi tous les signaux sécrétés par l’ovule et reliés au guidage, obtenus à partir des approches transcriptomiques et protéomiques décrites ci-haut, nous avons spécifiquement évalué l’implication des CRPs dans le guidage du tube pollinique par l’ovule chez S. chacoense, vu l’implication de ce type de protéine dans les interactions pollen-pistil et le guidage du tube pollinique chez d’autres espèces. Au total, 28 CRPs étaient présentes dans les ovules capables d’attirer le tube pollinique tout en étant absentes dans les ovules incapables de l’attirer, et ce, soit au niveau de l’ARNm et/ou au niveau du sécrétome. De celles-ci, 17 CRPs ont été exprimées dans un système bactérien et purifiées en quantité suffisante pour tester le guidage. Alors que des exsudats d’ovules ont été utilisés avec succès pour attirer par chimiotactisme le tube pollinique, les candidats exprimés dans les bactéries n’ont quant à eux pas été capables d’attirer les tubes polliniques. Comme l’utilisation de systèmes d’expression hétérologue eucaryote peut permettre un meilleur repliement et une plus grande activité des protéines, les candidats restants seront de nouveau exprimés, cette fois dans un système de levure ainsi que dans un système végétal pour produire les peptides sécrétés. Ceux-ci seront ensuite utilisés lors d’essais fonctionnels pour évaluer leur capacité à guider les tubes polliniques et ainsi isoler les attractants chimiques responsable du guidage du tube pollinique chez les solanacées comme S. chacoense.

Modifications post-traductionnelles des canaux calciques cardiaques de type L : identification des résidus asparagine qui participent à la glycosylation de la sous-unité auxiliaire CaVα2δ1

Les canaux calciques de type L CaV1.2 sont principalement responsables de l’entrée des ions calcium pendant la phase plateau du potentiel d’action des cardiomyocytes ventriculaires. Cet influx calcique est requis pour initier la contraction du muscle cardiaque. Le canal CaV1.2 est un complexe oligomérique qui est composé de la sous-unité principale CaVα1 et des sous-unités auxiliaires CaVβ et CaVα2δ1. CaVβ joue un rôle déterminant dans l’adressage membranaire de la sous-unité CaVα1. CaVα2δ1 stabilise l’état ouvert du canal mais le mécanisme moléculaire responsable de cette modulation n’a pas été encore identifié. Nous avons récemment montré que cette modulation requiert une expression membranaire significative de CaVα2δ1 (Bourdin et al. 2015). CaVα2δ1 est une glycoprotéine qui possède 16 sites potentiels de glycosylation de type N. Nous avons donc évalué le rôle de la glycosylation de type-N dans l’adressage membranaire et la stabilité de CaVα2δ1. Nous avons d’abord confirmé que la protéine CaVα2δ1 recombinante, telle la protéine endogène, est significativement glycosylée puisque le traitement à la PNGase F se traduit par une diminution de 50 kDa de sa masse moléculaire, ce qui est compatible avec la présence de 16 sites Asn. Il s’est avéré par ailleurs que la mutation simultanée de 6/16 sites (6xNQ) est suffisante pour 1) réduire significativement la densité de surface de! CaVα2δ1 telle que mesurée par cytométrie en flux et par imagerie confocale 2) accélérer les cinétiques de dégradation telle qu’estimée après arrêt de la synthèse protéique et 3) diminuer la modulation fonctionnelle des courants générés par CaV1.2 telle qu’évaluée par la méthode du « patch-clamp ». Les effets les plus importants ont toutefois été obtenus avec les mutants N663Q, et les doubles mutants N348Q/N468Q, N348Q/N812Q, N468Q/N812Q. Ensemble, ces résultats montrent que Asn663 et à un moindre degré Asn348, Asn468 et Asn812 contribuent à la biogenèse et la stabilité de CaVα2δ1 et confirment que la glycosylation de type N de CaVα2δ1 est nécessaire à la fonction du canal calcique cardiaque de type L.

Lymphatic vessel function in atherosclerosis

L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par l'accumulation de cholestérol dans la paroi artérielle et associée à une réponse immunitaire anormale dans laquelle les macrophages jouent un rôle important. Récemment, il a été démontré que les vaisseaux lymphatiques jouent un rôle primordial dans le transport inverse du cholestérol (Martel et al. JCI 2013). L’objectif global de mon stage de maîtrise a été de mieux caractériser la dysfonction lymphatique associée à l’athérosclérose, en étudiant de plus près l’origine physiologique et temporelle de ce mauvais fonctionnement. Notre approche a été d’étudier, depuis l’initiation de l’athérosclérose jusqu’à la progression d’une lésion athérosclérotique tardive, la physiologie des deux constituants principaux qui forment les vaisseaux lymphatiques : les capillaires et collecteurs lymphatiques. En utilisant comme modèle principal des souris Ldlr-/-; hApoB100+/+, nous avons pu démontrer que la dysfonction lymphatique est présente avant même l’apparition de l’athérosclérose, et que cette dysfonction est principalement associée avec un défaut au niveau des vaisseaux collecteurs, limitant ainsi le transport de la lymphe des tissus périphériques vers le sang. De plus, nous avons démontré pour la première fois l’expression du récepteur au LDL par les cellules endothéliales lymphatiques. Nos travaux subséquents démontrent que ce défaut de propulsion de la lymphe pourrait être attribuable à l’absence du récepteur au LDL, et que la dysfonction lymphatique observée précocement dans l’athérosclérose peut être limitée par des injections systémiques de VEGF (vascular endothelial growth factor) –C. Ces résultats suggèrent que la caractérisation fonctionnelle de la capacité de pompage des vaisseaux collecteurs serait une condition préalable à la compréhension de l'interaction entre la fonction du système lymphatique et la progression de l'athérosclérose. Ultimement, nos travaux nous ont amené à considérer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans la prévention et le traitement de l’athérosclérose.

Intelligence collective et démocratie en Politique, III, 11

À l’heure où les limites du modèle de la démocratie représentative traditionnelle apparaissent de plus en plus évidentes, on a pu défendre, dans la littérature récente, un modèle sensiblement différent : celui d’une démocratie épistémique, tirant parti, par le mécanisme de la délibération inclusive, d’une forme d’intelligence collective qui serait disséminée à travers les agents d’une collectivité. Or, les partisans d’une telle approche se réclament souvent d’un argument qu’on trouve sous la plume d’Aristote en Politique, III, 11. L’objectif de cette étude est d’examiner la légitimité d’une telle filiation, en examinant de manière comparative les arguments modernes en faveur de la démocratie épistémique délibérative et le texte aristotélicien. Un tel travail permet de nuancer la portée du recours à Aristote dans les justifications épistémiques de la démocratie : d’une part, le mécanisme auquel songe Aristote dans le texte de la Politique ne saurait se ramener à une forme quelconque de délibération inclusive ; et, d’autre part, l’argument épistémique se trouve restreint par la mise en évidence des limites intrinsèques du régime démocratique. Plutôt que la source d’une position moderne en faveur de la démocratie, on trouverait alors chez Aristote l’occasion de penser le danger concret qui guette tout modèle délibératif : c’est-à-dire, la confiscation du débat public par une minorité de démagogues, qui empêche la collectivité de tirer parti de la diversité cognitive qu’elle contient.

De Kronecker à Gödel via Hilbert. Les fondements arithmétiques et une crise sans fondement

La crise des fondements n’a pas affecté les fondements arithmétiques du constructivisme de Kronecker, Bien plutôt, c’est le finitisme kroneckerien de la théorie de l’arithmétique générale ou polynomiale qui a permis à Hilbert de surmonter la crise des fondements ensemblistes et qui a poussé Gödel, inspiré par Hilbert, à proposer une extension du point de vue finitiste pour obtenir une preuve constructive de la consistance de l’arithmétique dans son interprétation fonctionnelle « Dialectica ».

Rôle des cellules endothéliales dans l’immunité innée précoce induite lors d’infections par des coronavirus murins

Les cellules endothéliales (EC) constituent une première barrière physique à la dissémination de virus pléiotropiques circulant par voie hématogène mais leur contribution à la défense innée anti-virale est peu connue. Des dysfonctions des EC de la barrière hémato-encéphalique (BMEC) et des sinusoïdes hépatiques (LSEC) ont été rapportées dans des neuropathologies et des hépatites aiguës ou chroniques d’origine virale, suggérant que des atteintes à leur intégrité contribuent à la pathogenèse. Les sérotypes de coronavirus de l’hépatite murine (MHV), se différenciant par leur capacité à induire des hépatites et des maladies neurologiques de sévérité variable et/ou leur tropisme pour les EC, représentent des modèles viraux privilégiés pour déterminer les conséquences de l’infection des EC sur la pathogenèse virale. Lors d’infection par voie hématogène, le sérotype MHV3, le plus virulent des MHV, induit une hépatite fulminante, caractérisée par une réponse inflammatoire sévère, et des lésions neurologiques secondaires alors que le sérotype moins virulent, MHV-A59, induit une hépatite modérée sans atteintes secondaires du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le sérotype MHV3, à la différence du MHV-A59, démontre une capacité à stimuler la production de cytokines par la voie TLR2. Les variants atténués du MHV3, les virus 51.6-MHV3 et YAC-MHV3, sont caractérisés par un faible tropisme pour les LSEC et induisent respectivement une hépatite modérée et subclinique. Compte tenu de l’importance des LSEC dans le maintien de la tolérance hépatique et de l’élimination des pathogènes circulants, il a été postulé que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire lors d’infections par les MHV est associée à la réplication virale et à l’altération des propriétés tolérogéniques et vasculaires des LSEC. Les désordres inflammatoires hépatiques pourraient résulter d’une activation différentielle du TLR2, plutôt que des autres TLR et des hélicases, selon les sérotypes. D’autre part, compte tenu du rôle des BMEC dans la prévention des infections du SNC, il a été postulé que l’invasion cérébrale secondaire par les coronavirus est reliée à l’infection des BMEC et le bris subséquent de la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l’aide d’infections in vivo et in vitro par les différents sérotypes MHV, chez des souris ou des cultures de BMEC et de LSEC, nous avons démontré, d’une part, que l’infection in vitro des LSEC par le sétotype MHV3, à la différence des variants 51.6- et YAC-MHV3, altérait la production du facteur vasodilatant NO et renversait leur phénotype tolérogénique en favorisant la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. Ces dysfonctions se traduisaient in vivo par une réponse inflammatoire incontrôlée et une dérégulation du recrutement intrahépatique de leucocytes, favorisant la réplication virale et les dommages hépatiques. Nous avons aussi démontré, à l’aide de souris TLR2 KO et de LSEC dont l’expression du TLR2 a été abrogée par des siRNA, que la sévérité de l’hépatite et de la réponse inflammatoire induite par le sérotype MHV3, dépendait en partie de l’induction et de l’activation préférentielle du TLR2 par le virus dans le foie. D’autre part, la sévérité de la réplication virale au foie et des désordres dans le recrutement leucocytaire intrahépatique induits par le MHV3, et non par le MHV-A59 et le 51.6-MHV3, corrélaient avec une invasion virale subséquente du SNC, au niveau de la BHE. Nous avons démontré que l’invasion cérébrale du MHV3 était associée à une infection productive des BMEC et l’altération subséquente des protéines de jonctions serrées occludine, VE-cadhérine et ZO-1 se traduisant par une augmentation de la perméabilité de la BHE et l’entrée consécutive du virus dans le cerveau. Dans l’ensemble, les résultats de cette étude mettent en lumière l’importance du maintien de l’intégrité structurale et fonctionnelle des LSEC et des BMEC lors d’infections virales aigües par des MHV afin de limiter les dommages hépatiques associés à l’induction d’une réponse inflammatoire exagérée et de prévenir le passage des virus au cerveau suite à une dissémination par voie hématogène. Ils révèlent en outre un nouveau rôle aggravant pour le TLR2 dans l’évolution de l’hépatite virale aigüe ouvrant la voie à de nouvelles avenues thérapeutiques visant à moduler l’activité inflammatoire du TLR2.

Modularisation épistatique des loci à trait quantitatif associés à la pression artérielle et identification de gènes candidats pour l’hypertension

Problématique: L’hypertension artérielle essentielle, facteur de risque majeur dans le développement des maladies cardiovasculaires, est un trait multigénique complexe dont les connaissances sur le déterminisme génétique nécessitent d’être approfondies. De nombreux loci à trait quantitatif (QTLs); soit des gènes responsables de faire varier la pression artérielle (PA), ont été identifiés chez l’humain et le modèle animal. Cependant, le mystère plane encore sur la façon dont ces gènes fonctionnent ensemble pour réguler la PA. Hypothèse et objectif: Plutôt qu’une addition de QTLs ayant chacun une action infinitésimale sur la PA, une interaction épistatique entre les gènes serait responsable du phénotype hypertendu. Ainsi, l’étude de cette épistasie entre les gènes impliqués, directement ou indirectement, dans l’homéostasie de la PA nous permettrait d’explorer de nouvelles voies de régulation moléculaire en cause dans cette maladie. Méthodes: Via la réalisation de souches congéniques de rats, où un segment chromosomique provenant d’une souche receveuse hypertendue (Dahl Salt Sensitive, SS/Jr) est remplacé par son homologue provenant d’une souche donneuse normotendue (Lewis, LEW), des QTLs peuvent être mis en évidence. Dans ce contexte, la combinaison de QTLs via la création de doubles ou multiples congéniques constitue la première démonstration fonctionnelle des interactions intergéniques. Résultats: Vingt-sept combinaisons au total nous ont menés à l’appréciation d’une modularisation des QTLs. Ces derniers ont été catégorisés selon deux principaux modules épistatiques (EMs) où les QTLs appartenant à un même EM sont épistatiques entre eux et participent à une même voie régulatrice. Les EMs/cascades agissent alors en parallèle pour réguler la PA. Grâce à l’existence de QTLs ayant des effets opposés sur la PA, nous avons pu établir l’ordre hiérarchique entre trois paires de QTLs. Cependant, lorsque cette suite régulatrice ne peut être déterminée, d’autres approches sont nécessaires. Nos travaux nous ont mené à l’identification d’un QTL situé sur le chromosome 16 du rat (C16QTL), appartenant au EM1 et qui révélerait une nouvelle voie de l’homéostasie de la PA. Le gène retinoblastoma-associated protein 140 (Rap140)/family with sequence similarity 208 member A (Fam208a), présentant une mutation non synonyme entre SS/Jr et LEW est le gène candidat le plus plausible pour représenter C16QTL. Celui-ci code pour un facteur de transcription et semblerait influencer l’expression de Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system) member 12 (Slc7a12), spécifiquement et significativement sous exprimé dans les reins de la souche congénique portant C16QTL par rapport à la souche SS/Jr. Rap140/Fam208a agirait comme un inhibiteur de la transcription de Slc7a12 menant à une diminution de la pression chez Lewis. Conclusions: L’architecture complexe de la régulation de la PA se dévoile mettant en scène de nouveaux acteurs, pour la plupart inconnus pour leur implication dans la PA. L’étude de la nouvelle voie de signalisation Rap140/Fam208a - Slc7a12 nous permettra d’approfondir nos connaissances quant à l’homéostasie de la pression artérielle et de l’hypertension chez SS/Jr. À long terme, de nouveaux traitements anti-hypertenseurs, ciblant plus d’une voie de régulation à la fois, pourraient voir le jour.

Les oncogènes NUP98-PHF23 et NUP98-HOXD13 confèrent un potentiel aberrant d’auto-renouvellement aux progéniteurs thymiques.

L’initiation de la leucémogénèse dans la leucémie aigue lymphoblastique (LAL)-T résulte de l’activation aberrante de facteurs de transcription de la lignée lymphocytaire T. Nous démontrons que les gènes de fusion NUP98-PHF23 (NP23) et NUP98-HOXD13 (NHD13) reprogramment les thymocytes normaux en cellules souches pré-leucémiques (CS-préL) possédant un potentiel aberrant d’auto-renouvellement. Basé sur des essais de clonalité performés sur des thymocytes transplantés en série, nous avons découvert que cette population est hiérarchisée similairement aux cellules souches hématopoïétiques normales. Ces CS-préL dévoilent un enrichissement du compartiment de précurseurs thymiques immatures KIT+ où les deux oncogènes, NP23 et NHD13, activent des gènes impliqués dans l’autorenouvellement, incluant Hoxa9, Hoxa10, Lyl1 et Hhex. De plus, l’activité d’autorenouvellement est abrogée par les ARN interférents contre Lyl1 et Hhex, indiquant leur implication fonctionnelle en aval de NP23 et NHD13. Puisque ces gènes sont aussi activés en aval de trois autres oncogènes dans la LAL-T, SCL/TAL1, LMO1 et LMO2, nous concluons que les niveaux d’activation de Lyl1 et Hhex fixent le seuil de reprogrammation des thymocytes normaux en CS-préL. Malgré l'efficacité des traitements de chimiothérapie actuels à diminuer la masse tumorale, les CS-préL sont épargnées, pouvant mener à des rechutes. Nos résultats répondent à ce besoin et proposent de nouvelles avenues permettant de cibler les CS-préL du compartiment de thymocytes immatures dans la LAL-T.

Investigating the thymopoiesis stimulating property of interleukin-21 in aging mice

La vaccination est largement utilisée pour la génération de lymphocytes T spécifiques contre les tumeurs. Malheureusement, cette stratégie n'est pas adaptée aux personnes âgées car leur thymus régresse avec l'âge conduisant ainsi à une baisse dans la production de cellules T et à l'accumulation de cellules immunitaires âgées ayant des défauts liés à leurs stimulations. Comme il a été démontré auparavant que L’IL-21 est capable d’induire des fonctions thymiques, nous avons émis l’hypothèse que l’injection d’IL-21 à des souris âgées stimulera la thymopoïèse. Nos résultats montrent que l’administration de l’IL-21 augmente le nombre absolu de thymocytes chez les souris âgées et augmente la migration de ces cellules vers la périphérie ou ils contribuent à la diversité du TCR. De plus les cellules T en périphérie expriment un niveau plus élevé de miR181-a, et par conséquent moins de phosphatase comme SHP2, DUSP5/6 qui inhibent le TCR. En vaccinant des souris âgées avec le peptide Trp2, les souris traitées avec l’IL-21 montrent un retard dans la croissance des cellules B16 tumorales. Cette étude montre que l’IL-21 pourrait être utilisé comme stratégie pour le rétablissement du systeme immunitaire chez les personnes âgées.

La québécité comme élément fondateur d'une pensée musicale électroacoustique

Le projet de recherche-création proposé survole la québécité à travers un pan majeur de l’étude des Amériques : le territoire. L’adoption du territoire québécois, de son espace, et de sa densité – effectué à la fois sous un axe méridional (le Saint-Laurent) et septentrional (le Nord) –, s’effectue dans mon corpus acousmatique à travers l’utilisation de concepts théoriques établis par plusieurs figures québécoises et internationales. La description des sources d'inspiration du cycle d’œuvres acousmatique proposé, étant principalement issues de sphères extramusicales — la démarche de divers artistes et chercheurs québécois ayant contribué à l’émergence poétique de mon corpus tels que Pierre Perrault, René Derouin, Daniel Chartier, et Louis-Edmond Hamelin — y tient une place importante. La portion musicale est effectuée de façon analytique à l’aide de deux méthodes propres au genre électroacoustique – analyse typologique de Pierre Schaeffer, et fonctionnelle de Stéphane Roy –, qui, à travers l’œuvre de certains compositeurs de musiques électroniques internationaux permettent de souligner la pluralité des conceptions territoriales et le réseau sémantique universel sous-jacent, laissant place à une lecture plus large de cette thématique. La méthodologie proposée permet donc à la fois de cerner l’universel – modèles naturels, références psychoacoustiques –, le local – utilisation de poèmes québécois, référents animaux ou anecdotiques précis tels que des cris d’oiseaux et des prises sonores du Saint-Laurent –, et la relation dichotomique entre la nature et la culture dans mon corpus, afin qu’émerge un discours musical cohérent basé sur le territoire québécois.

La distribution ‘juste’ de la signature savante dans les collaborations de recherche multidisciplinaire en sciences de la santé

L’auteur qui appose son nom à une publication universitaire sera reconnu pour sa contribution à la recherche et devra également en assumer la responsabilité. Il existe divers types d’agencements pouvant être utilisés afin de nommer les auteurs et souligner l’ampleur de leur contribution à ladite recherche. Par exemple, les auteurs peuvent être nommés en ordre décroissant selon l’importance de leurs contributions, ce qui permet d’allouer davantage de mérite et de responsabilité aux premiers auteurs (à l’instar des sciences de la santé) ou bien les individus peuvent être nommés en ordre alphabétique, donnant une reconnaissance égale à tous (tel qu’on le note dans certains domaines des sciences sociales). On observe aussi des pratiques émergeant de certaines disciplines ou des champs de recherche (tel que la notion d’auteur correspondant, ou directeur de recherche nommé à la fin de la liste d’auteurs). En science de la santé, lorsque la recherche est de nature multidisciplinaire, il existe différentes normes et pratiques concernant la distribution et l’ordre de la signature savante, ce qui peut donner lieu à des désaccords, voire à des conflits au sein des équipes de recherche. Même si les chercheurs s’entendent pour dire que la signature savante devrait être distribué de façon ‘juste’, il n’y a pas de consensus sur ce que l’on qualifie de ‘juste’ dans le contexte des équipes de recherche multidisciplinaire. Dans cette thèse, nous proposons un cadre éthique pour la distribution juste de la signature savante dans les équipes multidisciplinaires en sciences de la santé. Nous présentons une critique de la documentation sur la distribution de la signature savante en recherche. Nous analysons les enjeux qui peuvent entraver ou compliquer une distribution juste de la signature savante tels que les déséquilibres de pouvoir, les conflits d’intérêts et la diversité de cultures disciplinaires. Nous constatons que les normes internationales sont trop vagues; par conséquent, elles n’aident pas les chercheurs à gérer la complexité des enjeux concernant la distribution de la signature savante. Cette limitation devient particulièrement importante en santé mondiale lorsque les chercheurs provenant de pays développés collaborent avec des chercheurs provenant de pays en voie de développement. Afin de créer un cadre conceptuel flexible en mesure de s’adapter à la diversité des types de recherche multidisciplinaire, nous proposons une approche influencée par le Contractualisme de T.M. Scanlon. Cette approche utilise le respect mutuel et la force normative de la raison comme fondation, afin de justifier l’application de principes éthiques. Nous avons ainsi développé quatre principes pour la distribution juste de la signature savante en recherche: le mérite, la juste reconnaissance, la transparence et la collégialité. Enfin, nous proposons un processus qui intègre une taxonomie basée sur la contribution, afin de délimiter les rôles de chacun dans le projet de recherche. Les contributions peuvent alors être mieux comparées et évaluées pour déterminer l’ordre de la signature savante dans les équipes de recherche multidisciplinaire en science de la santé.