The role of transcription factor Pitx1 and its regulation by hypoxia in Adolescent Idiopathic Scoliosis

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est définie comme une courbure de la colonne vertébrale supérieure à 10 degrés, qui est de cause inconnue et qui affecte de façon prépondérante les adolescents. Des études précédentes sur des modèles murins ont démontré une inactivation partielle du gène Pitx1. Cette inactivation partielle provoque une déformation spinale sévère lors du développement des souris Pitx1+/-, ce qui est grandement similaire au phénotype de la SIA. En se basant sur ces observations, nous postulons que la perte de fonction de Pitx1 pourrait avoir un rôle dans la SIA et pourrait être régulée par des mécanismes moléculaires spécifiques. En effet, des études faites sur l’expression de Pitx1 révèlent une perte de son expression dans les ostéoblastes dérivés de patients SIA au niveau de l’ARNm. Nous émettons l’hypothèse que la perte de Pitx1 dans la SIA pourrait être déclenchée par des facteurs hypoxiques puisqu’il est connu que Pitx1 est réprimé par l’hypoxie et que HIF-2 alpha est surexprimés dans les ostéoblastes des patients SIA même dans des conditions normoxiques. De plus, nous avons découvert une mutation dans le domaine ODD des HIF-1 alpha chez certains patients SIA (3,1%). Une fonction connue de ce domaine est de stabiliser et d’augmenter l’activité transcriptionnelle de HIF-1 alpha dans des conditions normoxiques. Nous avons confirmé, par la technique EMSA, l’existence d’un élément de réponse fonctionnel à l’hypoxie au niveau du promoteur de Pitx1. Cependant, des co-transfections avec des vecteurs d’expression pour HIF-1 alpha et HIF-2 alpha, en présence de leur sous-unité beta ARNT, ont conduit à une activation du promoteur de Pitx1 dans la lignée cellulaire MG-63 ainsi que dans les ostéoblastes des sujets contrôles. Il est intéressant de constater qu’aucune activité du promoteur de Pitx1 dans les ostéoblastes SIA n’a été observée, même après la co-expression de HIF-2 alpha et ARNT, confirmant le fait que l’expression de Pitx1 est abrogée dans la SIA. Dans l’ensemble, nos résultats démontrent un rôle important de Pitx1 dans la SIA et une possible régulation par des facteurs hypoxiques.

Exploration fonctionnelle des réponses cellulaires T CD4+ et CD8+ dans l’infection par le VIH-1

L’infection par le VIH-1 est caractérisée par une déplétion progressive des cellules T CD4+ ainsi que par un dysfonctionnement des cellules T qui, en l’absence de traitements anti-rétroviraux, conduit inéluctablement à la progression de la maladie vers le stade SIDA. Certains des mécanismes impliqués dans ce dysfonctionnement de la réponse cellulaire T ont été élucidés et ont révélé un rôle important de la molécule PD-1 dans l’exhaustion des cellules T en phase chronique de l’infection. En effet, des niveaux élevés de PD-1 ont été associés à une charge virale élevée ainsi qu’à une diminution de la production de cytokines et de la capacité de proliférer des cellules T spécifiques du virus. De plus, bloquer in vitro l’interaction de PD-1 avec son ligand PD-L1 en utilisant un anticorps bloquant rétabli la fonction de ces cellules. De façon intéressante, notre groupe ainsi que d’autres équipes, ont montré que l’expression de PD-1 était non seulement augmentée sur les cellules spécifiques de l’antigène mais aussi sur les cellules T totales. Cependant, peu de choses sont connues quant à l’impact de l’expression de PD-1 sur le renouvellement et la différenciation des cellules T qui expriment PD-1, et ce au cours de l’infection. L’expression de PD-1 n’a notamment pas été étudiée en phase aigue de l’infection. Nous montrons clairement que, aussi bien chez les individus en phase aigue qu’en phase chronique de l’infection, l’expression de PD-1 est augmentée sur toutes les sous-populations T, y compris les cellules naïves. Nous avons également mis en relief une distribution anormale des sous-populations T, ces cellules ayant un phénotype plus différencié, et ce à tous les stades de la maladie. Dans cette thèse, nous discutons le rôle possible de PD-1 dans l’homéostasie des cellules T chez les individus infectés par le VIH-1. En étudiant la transition de la phase aigue à la phase chronique de l’infection, nous avons trouvé que les sous-populations T CD8+ des individus récemment infectés exprimaient moins de PD-1 que celles des individus à un stade plus avancé de la maladie. Ces niveaux plus élevés de PD-1 sur les cellules T CD8+ en phase chronique sont associés à des niveaux réduits de prolifération in vivo – comme mesuré par l’expression de Ki67 – suggérant que l’expression de PD-1 est partiellement impliquée dans cette perte de fonction des cellules T CD8+. De plus, les cellules naïves s’accumulent en fréquence lors de la transition de la phase aigue à la phase chronique de l’infection. Considérant que les cellules naïves expriment déjà des hauts niveaux de PD-1, nous avons émis l’hypothèse que l’activation initiale des cellules T chez les individus chroniquement infectés est affectée. En résumé, nous proposons un modèle où des hauts niveaux d’expression de PD-1 sont associés à (1) un dysfonctionnement de la réponse cellulaire T CD8+ et (2) un défaut d’activation des cellules naïves ce qui contribue non seulement à la progression de la maladie mais aussi ce qui va limiter l’efficacité de potentiels vaccins dans l’infection par le VIH-1 en empêchant toute nouvelle réponse d’être initiée. Afin de mieux disséquer la réponse immunitaire mise en place lors d’une infection comme celle du VIH-1, nous avons développé un outil qui permet de détecter les cellules T CD4+ i.e. des tétramères de CMH de classe II. Ces réactifs ont pour but d’augmenter l’avidité du CMH de classe II pour son ligand et donc de détecter des TCR de faible affinité. Dans cette thèse, nous décrivons une méthode originale et efficace pour produire diverses molécules de HLA-DR liant de façon covalente le peptide antigénique. Mieux déterminer les mécanismes responsables de l’exhaustion des cellules T dans l’infection par le VIH-1 et de la progression de la maladie, ainsi que développer des outils de pointe pour suivre ces réponses T, est central à une meilleure compréhension de l’interaction entre le virus et le système immunitaire de l’hôte, et permettra ainsi le développement de stratégies pertinentes pour lutter contre l’infection par le VIH-1.

Étude du lien entre la qualité des pratiques parentales et la qualité des relations d’amitié des enfants selon la méthode des différences entre jumeaux monozygotes

L’étude utilise la méthode des différences entre jumeaux monozygotes pour analyser le lien entre les pratiques parentales positives ou hostiles-réactives de la mère à 29 mois et la qualité des relations d’amitié des enfants à 6 ans, tout en contrôlant une série de facteurs confondants tels le sexe, le revenu familial, le tempérament et le poids à la naissance. Un effet modérateur du sexe est aussi testé. La méthodologie nouvelle et particulière de cette recherche permet de contrôler de possibles corrélations gènes-environnement. Les résultats ne concordent pas tous avec les hypothèses et démontrent que 1) le jumeau ayant reçu le plus de pratiques parentales positives de la mère est celui dont l’ami évalue le plus négativement sa relation d’amitié à 6 ans et 2) le jumeau ayant reçu le plus de pratiques parentales hostiles-réactives de la mère est celui dont l’ami évalue le moins positivement sa relation d’amitié à la maternelle. Différentes pistes d’explications sont proposées pour comprendre les résultats et pour guider les études futures.

Zwischen Inszenierter Wirklichkeit und realem Traum : Rolle und Problematik des Erzählers in den phantastischen Prosawerken von Leo Perutz und Alexander Lernet-Holenia

Souvent laissée pour contre par les théoriciens, longtemps associée à la littérature populaire, la littérature fantastique a su depuis se tailler une place parmi les grands genres de la littérature. Depuis le milieu du XXe siècle, les chercheurs et le public découvrent ou redécouvrent un genre qui a toujours fait parti du paysage littéraire. Une œuvre majeure contribuera à la redécouverte scientifique du genre : Écrite en 1970 l’œuvre de Tzvetan Todorov Introduction à la littérature fantastique donne tant au néophyte qu’au chercheur un ouvrage qui trouve encore des échos aujourd’hui. Sa définition du fantastique, son approche du rôle du narrateur et du lecteur sont une référence, un point de départ et surtout un incontournable pour ceux et celles qui désirent comprendre et apprendre le fantastique. Dans ce mémoire, nous nous concentrerons particulièrement sur le rôle et la problématique du narrateur dans l’œuvre de deux représentants majeurs de la littérature fantastique de langue allemande du début du XXe siècle : Leo Perutz (1882-1957) et Alexander Lernet-Holenia (1897-1976). Le narrateur semble jouer un rôle prédominant dans la littérature fantastique. En effet, par son discours souvent présenté au « je », il semble créer une dynamique très particulière : il manipule son propre discours, il agit sur le lecteur en étant narrateur et personnage dans le récit, il crée une tension entre les différentes couches narratives par son état instable. Bref, il semble contribuer à l’apparition du fantastique dans le texte et également provoquer une certaine hésitation chez le lecteur. Le texte joue également un rôle : Leo Perutz produit un modèle de texte qui semble marquer aussi son collègue Alexander Lernet-Holenia. La structure presque mathématique des textes de Perutz rappelle que le fantastique peut jouer même à l’intérieur de paramètres rigides avec l’ordre et le chaos, les frontières entre le réel et le rêve. Nous étudierons des œuvres de Leo Perutz et d’Alexander Lernet-Holenia qui ont été publiées entre 1915 et 1937. Les théories qui serviront à appuyer mon travail sont tirées entre autre des études de Tzvetan Todorov et Uwe Durst sur la littérature fantastique et de Gérard Genette sur le narrateur.

Conditions de vie des personnes âgées en Afrique Subsaharienne : cas de la vie dans un ménage à génération coupée au Niger

Comme dans la plupart des pays francophones d’Afrique Subsaharienne, la question du vieillissement ou la situation des personnes âgées ne sont pas encore d’actualité au Niger, principalement à cause de la jeunesse de sa population d’une part et d’un intérêt plus porté sur les enfants, les adolescents et les mères d’autre part. Pourtant le Niger fait face à une crise économique sans précédent qui peut avoir des conséquences néfastes sur les conditions de vie des personnes âgées. D’un côté, selon la coutume, la personne âgée (généralement grand parent) s’occupe principalement des petits enfants (orphelins ou non) qui lui sont confiés par leurs parents vivant dans la même localité ou ailleurs, ou qui sont décédés. De l’autre, l’absence d’un jeune adulte dans un ménage où vit au moins une personne âgée est considérée comme un phénomène social préoccupant dans les pays à forte prévalence de VIH/SIDA. Le Niger fait partie des pays où la proportion des personnes âgées vivant avec des petits enfants en l’absence de leurs parents adultes est la plus élevée. Cependant, malgré une forte mortalité adulte, l’absence de données fiables ne permet pas de le classer parmi les pays à forte mortalité adulte due au VIH/SIDA. La raison de cette situation est donc à chercher dans les différences individuelles et communautaires. Jusqu’au début des années 1990, la plupart des études sur les personnes âgées réalisées en Afrique Subsaharienne étaient basées sur les études qualitatives, tandis que les plus récentes sont faites à partir des données des recensements ou enquêtes sociodémoraphiques et économiques. Les conditions de vie des personnes âgées et les conséquences de la pauvreté et du VIH/SIDA sur celles-ci sont les principaux thèmes jusque-là couverts à l’aide des données existantes. Mais, il manque encore de données longitudinales essentielles à l’analyse de certains aspects du cycle de vie des personnes âgées. L’étude n’étant pas sociologique, c’est à l’aide de données démographiques quantitatives, plus précisément le recensement général de la population, que nous tenterons d’expliquer le phénomène sur une base exploratoire. L’analyse au niveau individuel a été faite à l’aide de la régression logistique sous STATA, tandis qu’au niveau contextuel, nous avons utilisé l’analyse multiniveau à l’aide du logiciel HLM (version 6.0). Les résultats indiquent que la vie en l’absence d’un jeune adulte et dans un ménage à génération coupée dépendent principalement du statut sociodémographique de la personne âgée au Niger. Par exemple, il ressort que le mariage avantage l’homme âgé, tandis que le veuvage l’isole plus que la femme âgée. Au niveau contextuel, ce sont les facteurs socioéconomiques qui influencent les conditions de vie des personnes âgées. L’étude montre, en effet, que le degré d’urbanisation d’une commune augmente le risque d’isolement d’une personne âgée qui y réside, alors que le niveau de pauvreté le réduit. Toutefois, nos résultats sont à prendre avec prudence parce qu’en premier lieu il n’existe pas d’études références sur le sujet tant au Niger que dans la sous-région d’Afrique francophone sahélienne. Ensuite, parce que le phénomène étudié pourrait être mesuré de plusieurs manières en fonction du contexte et des données disponibles, et que l’analyse approfondie des effets du statut matrimonial nécessiterait une plus grande connaissance du phénomène chez les personnes âgées. Enfin, compte tenu de la faible prévalence du VIH/SIDA au Niger, les principaux facteurs explicatifs de la vie dans un ménage à génération coupée (aussi bien pour les personnes âgées que pour les enfants) pourraient être le confiage des enfants ou la mortalité adulte due aux autres causes telles que le paludisme, la tuberculose et les maladies infectieuses. Toutefois, l’absence d’informations relatives à ces aspects dans les données utilisées n’a pas permis de les intégrer dans notre étude. Ainsi, compte tenu de la difficulté d’appréhender les contours du phénomène, les futurs programmes en faveur des personnes âgées au Niger et en Afrique Subsaharienne francophone doivent se baser sur des études concrètes relatives aux dimensions sociale et économique du phénomène. Mots clés : Niger - personnes âgées - conditions de vie - mode de vie - cohabitation intergénérationnelle - études comparatives - absence d’un jeune adulte - ménage à génération coupée - Afrique.

Échos d’une tradition mythologique américaine : Joseph Légaré et le tableau d’histoire (1825-1855)

Pour respecter les droits d'auteur, la version électronique de ce mémoire a été dépouillée de ses documents visuels et audio-visuels. La version intégrale du mémoire a été déposée au Service de la gestion des documents et des archives de l'Université de Montréal.

Caractérisation de nouveaux analogues des cannabinoides

Ce mémoire présente l’étude de certains effets pharmacologiques de nouveaux analogues synthétiques des cannabinoïdes. Un des objectifs de longue date des recherches sur les cannabinoïdes a été la découverte de puissants analogues synthétiques de substances naturelles, qui pourraient être développés comme médicaments. Cela nécessite, entre autres, qu’ils soient exempts d’effets psychotropes qui caractérisent l’usage récréatif du Cannabis. Le moteur derrière cet objectif a été la longue histoire de l’usage du Cannabis comme substance médicale, en particulier dans le traitement de la douleur et de l’inflammation. Parmi les nombreux effets pharmacologiques des cannabinoïdes, deux sont d’un grand intérêt thérapeutique : l’effet antiprolifératif sur les cellules tumorales et l’effet anti-angiogène. Dans ce mémoire, l’étude de ces deux effets a été réalisée sur des cultures cellulaires tumorales et endothéliales humaines. Les tests de prolifération sur les deux types de cellules n’ont pas montré de cytotoxicité. Ce qui a permis de poursuivre l’étude de l’effet anti-angiogène, et qui a mis fin à l’étude de l’effet anti-tumoral. L’inhibition de l’angiogénèse a été investiguée en réalisant des tests de recolonisation d’une zone dénudée dans une monocouche de cellules endothéliales et des tests de formation de microtubules sur matrice gélifiée. L’effet anti-angiogène n’a pas pu être évalué à cause de problèmes de contamination, néanmoins certaines molécules montrent un effet anti-migratoire. L’absence de cytotoxicité et l’analogie structurale avec le -tétrahydrocannabinol encourage à continuer l’investigation des effets pharmacologiques de ces nouvelles molécules synthétiques. Il serait aussi pertinent d’étudier, dans une thèse de doctorat, les mécanismes d’actions moléculaires par lesquels agissent ces molécules.

Utilisation du concept de connectivité en hydrologie : définitions, approches expérimentales et éléments de modélisation

Alors que certains mécanismes pourtant jugés cruciaux pour la transformation de la pluie en débit restent peu ou mal compris, le concept de connectivité hydrologique a récemment été proposé pour expliquer pourquoi certains processus sont déclenchés de manière épisodique en fonction des caractéristiques des événements de pluie et de la teneur en eau des sols avant l’événement. L’adoption de ce nouveau concept en hydrologie reste cependant difficile puisqu’il n’y a pas de consensus sur la définition de la connectivité, sa mesure, son intégration dans les modèles hydrologiques et son comportement lors des transferts d’échelles spatiales et temporelles. Le but de ce travail doctoral est donc de préciser la définition, la mesure, l’agrégation et la prédiction des processus liés à la connectivité hydrologique en s’attardant aux questions suivantes : 1) Quel cadre méthodologique adopter pour une étude sur la connectivité hydrologique ?, 2) Comment évaluer le degré de connectivité hydrologique des bassins versants à partir de données de terrain ?, et 3) Dans quelle mesure nos connaissances sur la connectivité hydrologique doivent-elles conduire à la modification des postulats de modélisation hydrologique ? Trois approches d’étude sont différenciées, soit i) une approche de type « boite noire », basée uniquement sur l’exploitation des données de pluie et de débits sans examiner le fonctionnement interne du bassin versant ; ii) une approche de type « boite grise » reposant sur l’étude de données géochimiques ponctuelles illustrant la dynamique interne du bassin versant ; et iii) une approche de type « boite blanche » axée sur l’analyse de patrons spatiaux exhaustifs de la topographie de surface, la topographie de subsurface et l’humidité du sol. Ces trois approches sont ensuite validées expérimentalement dans le bassin versant de l’Hermine (Basses Laurentides, Québec). Quatre types de réponses hydrologiques sont distingués en fonction de leur magnitude et de leur synchronisme, sachant que leur présence relative dépend des conditions antécédentes. Les forts débits enregistrés à l’exutoire du bassin versant sont associés à une contribution accrue de certaines sources de ruissellement, ce qui témoigne d’un lien hydraulique accru et donc d’un fort degré de connectivité hydrologique entre les sources concernées et le cours d’eau. Les aires saturées couvrant des superficies supérieures à 0,85 ha sont jugées critiques pour la genèse de forts débits de crue. La preuve est aussi faite que les propriétés statistiques des patrons d’humidité du sol en milieu forestier tempéré humide sont nettement différentes de celles observées en milieu de prairie tempéré sec, d’où la nécessité d’utiliser des méthodes de calcul différentes pour dériver des métriques spatiales de connectivité dans les deux types de milieux. Enfin, la double existence de sources contributives « linéaires » et « non linéaires » est mise en évidence à l’Hermine. Ces résultats suggèrent la révision de concepts qui sous-tendent l’élaboration et l’exécution des modèles hydrologiques. L’originalité de cette thèse est le fait même de son sujet. En effet, les objectifs de recherche poursuivis sont conformes à la théorie hydrologique renouvelée qui prône l’arrêt des études de particularismes de petite échelle au profit de l’examen des propriétés émergentes des bassins versants telles que la connectivité hydrologique. La contribution majeure de cette thèse consiste ainsi en la proposition d’une définition unifiée de la connectivité, d’un cadre méthodologique, d’approches de mesure sur le terrain, d’outils techniques et de pistes de solution pour la modélisation des systèmes hydrologiques.

L'apport des théories morales de la responsabilité pour penser l'imputabilité des crimes de guerre

réalisée en cotutelle entre les Universités de Montréal et de Paris 1 Panthéon-Sorbonne (France)

Patterns and quality of object-oriented software systems

Lors de ces dix dernières années, le coût de la maintenance des systèmes orientés objets s'est accru jusqu' à compter pour plus de 70% du coût total des systèmes. Cette situation est due à plusieurs facteurs, parmi lesquels les plus importants sont: l'imprécision des spécifications des utilisateurs, l'environnement d'exécution changeant rapidement et la mauvaise qualité interne des systèmes. Parmi tous ces facteurs, le seul sur lequel nous ayons un réel contrôle est la qualité interne des systèmes. De nombreux modèles de qualité ont été proposés dans la littérature pour contribuer à contrôler la qualité. Cependant, la plupart de ces modèles utilisent des métriques de classes (nombre de méthodes d'une classe par exemple) ou des métriques de relations entre classes (couplage entre deux classes par exemple) pour mesurer les attributs internes des systèmes. Pourtant, la qualité des systèmes par objets ne dépend pas uniquement de la structure de leurs classes et que mesurent les métriques, mais aussi de la façon dont celles-ci sont organisées, c'est-à-dire de leur conception, qui se manifeste généralement à travers les patrons de conception et les anti-patrons. Dans cette thèse nous proposons la méthode DEQUALITE, qui permet de construire systématiquement des modèles de qualité prenant en compte non seulement les attributs internes des systèmes (grâce aux métriques), mais aussi leur conception (grâce aux patrons de conception et anti-patrons). Cette méthode utilise une approche par apprentissage basée sur les réseaux bayésiens et s'appuie sur les résultats d'une série d'expériences portant sur l'évaluation de l'impact des patrons de conception et des anti-patrons sur la qualité des systèmes. Ces expériences réalisées sur 9 grands systèmes libres orientés objet nous permettent de formuler les conclusions suivantes: • Contre l'intuition, les patrons de conception n'améliorent pas toujours la qualité des systèmes; les implantations très couplées de patrons de conception par exemple affectent la structure des classes et ont un impact négatif sur leur propension aux changements et aux fautes. • Les classes participantes dans des anti-atrons sont beaucoup plus susceptibles de changer et d'être impliquées dans des corrections de fautes que les autres classes d'un système. • Un pourcentage non négligeable de classes sont impliquées simultanément dans des patrons de conception et dans des anti-patrons. Les patrons de conception ont un effet positif en ce sens qu'ils atténuent les anti-patrons. Nous appliquons et validons notre méthode sur trois systèmes libres orientés objet afin de démontrer l'apport de la conception des systèmes dans l'évaluation de la qualité.

Les migrations contemporaines en Amérique latine : le cas de l’Argentine

Ce mémoire a pour but de comprendre la façon dont s’articulent les mouvements migratoires et les politiques qui s’y rattachent, d’abord au plan international puis au niveau des migrations régionales vers l’Argentine. Depuis les quarante dernières années, l’Argentine présente des caractéristiques sociales et économiques qui agissent comme facteurs d’attraction pour des milliers d’immigrants latino-américains. Ces flux migratoires appelés limitrophes s’inscrivent dans un système migratoire caractérisé par la constance des mouvements migratoires régionaux. De plus, la nouvelle visibilité accordée aux immigrants limitrophes en Argentine est, par extension, une conséquence de la rigidité qu’ont acquiert les législations migratoires des pays de destinations classiques (Europe occidentale, États-Unis, Canada, Australie, etc.). Ce durcissement des cadres légaux lié aux migrations internationales a en effet déjà fait surgir de nouveaux pays de destination (Espagne, Italie, Grèce notamment), lesquels ont, face aux nouveaux flux migratoires non planifiés, élaboré les lois calquées sur celles des pays de destinations classique. Ces nouveaux pays de destination, qui étaient avant la fin des années 1970 exclusivement expulseurs d’immigrants sont progressivement devenus des pays récepteurs en bonne et due forme. Aujourd’hui, ils ont adopté l’approche restrictive préconisée à l’échelle mondiale, ce qui représente de nouveaux défis en matière de souveraineté et de cohésion sociale pour de nombreux pays dont l’Argentine. Le contexte actuel de mondialisation a engendré une crise migratoire à l’échelle mondiale dans la mesure où, les immigrants voient leurs possibilités de migrer grandement réduites par la recrudescence des politiques migratoires dites restrictives. C’est donc aujourd’hui que les migrations régionales se convertissent en de très intéressants objets d’étude puisqu’elles sont la preuve de la réduction des options de destination pour les potentiels immigrants. C’est pour cette raison que nous avons étudié les flux migratoires limitrophes vers l’Argentine, afin de comprendre les causes qui les motivent et les conséquences qu’ils entraînent au sein de la société argentine contemporaine. Notre étude nous a permis de conclure que d’une part, les migrations régionales vers l’Argentine et les politiques qui s’y rattachent sont intimement liées au contexte économique de la région, et ensuite, que l’adoption de mesures restrictives à l’égard de ces flux était mieux comprise si l’on tenait compte de la vision collective des Argentins en ce qui a trait à la composition ethnique du pays.

Modulation des réactions alloimmunitaires par les cytokines maîtresses IFN-γ et TGF-β

L’injection de cellules immunologiquement compétentes à un hôte histo-incompatible amène une réaction qui peut se traduire par la maladie du greffon-contre-l’hôte (GVHD). La GVHD demeure une barrière importante à une utilisation plus répandue de la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (AHCT), pourtant un traitement efficace pour traiter de nombreuses maladies. Une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent cette pathologie pourrait en faciliter le traitement et la prévention. L’Interféron-gamma (IFN-γ) et le Transforming Growth Factor-béta (TGF-β) sont deux cytokines maîtresses de l’immunité impliquées dans la fonction et l’homéostasie des cellules greffées. Nous démontrons chez la souris que l’IFN-γ limite la reconstitution lympho-hématopoïétique de façon dose-dépendante en mobilisant des mécanismes d’apoptose et en inhibant la prolifération cellulaire. Le TGF-β est quant à lui généralement connu comme un immunosuppresseur qui contrôle l’immunité en utilisant plusieurs voies de signalisation. Le rôle relatif de ces voies en AHCT est inconnu. Nous avons étudié une de ces voies en greffant des cellules provenant de donneurs déficients pour le gène SMAD3 (SMAD3-KO), un médiateur central de la voie canonique du TGF-β, à des souris histo-incompatibles. Bien que l’absence de SMAD3 ne cause aucune maladie chez nos souris donneuses, l’injection de cellules SMAD3-KO amène une GVHD du colon sévère chez le receveur. Cette atteinte est caractérisée par une différenciation Th1 et une infiltration massive de granulocytes témoignant d’un rôle central de SMAD3 dans la physiologie des lymphocytes T CD4 et des cellules myéloïdes. Nous avons focalisé ensuite nos efforts sur le rôle de SMAD3 chez les lymphocytes T CD4 en sachant que SMAD3 était actif chez les lymphocytes T CD4 tolérants. Nous avons découvert que SMAD3 était rapidement inactivé après une activation des cellules T, suggérant que l’inactivation de SMAD3 était fonctionnellement importante pour briser l’état de tolérance. Des études de micro-puces d’ADNc nous ont montré que SMAD3 contrôlait en effet l’expression de nombreux transcrits de gènes connus comme étant reliés à la tolérance et/ou à des processus biologiques dont les rôles dans le maintien de la tolérance sont plausibles.

Pathogenèse moléculaire de la neuropathie sensitive et motrice héréditaire avec agénésie du corps calleux

La neuropathie sensitive et motrice héréditaire avec agénésie du corps calleux (NSMH/ACC) se traduit par une atteinte neurodégénérative sévère associée à des anomalies développementales dans le système nerveux central et du retard mental. Bien que rare dans le monde, ce désordre autosomique récessif est particulièrement fréquent dans la population Québécoise du Canada Français du fait d’un effet fondateur. L’unique étude réalisée sur la mutation québécoise du gène qui code pour le co-transporteur de potassiumchlore 3 (KCC3) a montré qu’il y a une perte de fonction de la protéine. Cependant, la maladie est également retrouvée hors du Québec et il reste encore à élucider les pathomécanismes mis en jeu. Nous avons donc séquencé les 26 exons du gène KCC3 chez des individus recrutés dans le monde entier et suspectés d’être atteints de la maladie. Nous avons ainsi identifié trois nouvelles mutations. L’étude fonctionnelle de ces mutations nous a confirmé la perte de fonction systématique des co-transporteurs mutés. Puisque l’inactivation de KCC3 se produit majoritairement via l’élimination de segments peptidiques en C-terminus, nous avons concentré notre attention sur l’identification des interactions qui s’y produisent. À l’aide d’approches double hybride, pull-down et immunomarquage, nous avons déterminé que KCC3 interagit avec la créatine kinase CK-B et que cette interaction est perturbée par les mutations tronquantes. De plus, l’utilisation d’un inhibiteur de créatine kinase inactive KCC3, ce qui démontre qu’il existe bien un lien fonctionnel et pathologique entre KCC3 et ses partenaires C-terminaux. Nous avons aussi identifié des anomalies majeures de localisation membranaire des KCC3 mutés. Que KCC3 soit tronqué ou pleine longueur, sa distribution subcellulaire est affectée dans des cellules en culture, dans les ovocytes de Xenopes et dans des échantillons de cerveau de patients. La perte d’interaction entre KCC3 et CK-B et/ou les défauts de transit intracellulaire de KCC3 sont donc les mécanismes pathologiques majeurs de la NSMH/ACC.

La relation entre la formation des ressources humaines et la performance organisationnelle : l’effet modérateur du roulement du personnel

La présente recherche a comme premier objectif d’étudier l’effet de la formation des ressources humaines sur la performance organisationnelle. Le concept de formation des ressources humaines, tel que considérée ici, comporte deux dimensions : l’intensité et l’incidence de la formation mesurées respectivement par la proportion des coûts investis et par la proportion d’employés formés. Les dimensions de la performance organisationnelle retenues sont la productivité et la rentabilité financière. Le second objectif de cette recherche est d’étudier l’effet modérateur du roulement du personnel dans la relation entre la formation et la performance organisationnelle. Les données de la présente recherche sont de nature secondaire. Il s’agit des données colligées par Jalette (1998) auprès de la Fédération des Caisses Desjardins de Montréal et de l’Ouest-du-Québec pour sa thèse de doctorat. Au total, 288 caisses ont été considérées pour la présente étude. Les analyses de régression multiple ont été effectuées dans le but de vérifier l’effet de chaque dimension de la formation sur chaque dimension de la performance organisationnelle. Quatre analyses de régression hiérarchiques nous ont permis de tester l’effet modérateur du roulement du personnel dans la relation entre la formation des ressources humaines et la performance organisationnelle. Les résultats de cette recherche indiquent que les relations examinées sont plus complexes qu’il n’y paraissait à première vue. Tout d’abord, l’effet de la formation sur la performance organisationnelle n’était pas significatif ou allait dans le sens contraire de nos attentes. Par contre, un effet modérateur significatif du roulement du personnel a été identifié dans trois régressions. Ainsi, la relation négative entre l’intensité de la formation et la rentabilité financière est moins prononcée dans un milieu où le roulement est élevé que dans un milieu où il est faible. Aussi, dans un milieu où le roulement est élevé, la relation entre l’incidence de la formation et la productivité est positive tandis qu’elle est négative dans un contexte où le roulement est bas. Ces deux effets modérateurs vont cependant dans le sens contraire à celui attendu. Cependant, l’hypothèse huit a été vérifiée : ainsi, dans un contexte où le roulement du personnel est élevé, la relation entre l’incidence de la formation et la rentabilité financière est négative tandis qu’elle est positive dans un contexte où le roulement est bas.

Développement et évaluation d’une intervention visant la prise optimale d’un traitement antirétroviral des personnes vivant avec le VIH

La prise optimale d’un traitement antirétroviral est la clé du succès de ces traitements. Cette prise devrait être d’au moins 95 % des médicaments antirétroviraux prescrits afin de supprimer à long terme la réplication virale et donc de restaurer et de préserver la fonction immunologique. Cependant, les personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine (PVVIH) éprouvent des difficultés à adopter et à maintenir ce niveau de prise dans le temps. Bien que certaines interventions aient démontré leur capacité à faciliter ce comportement, au Québec il n’y a pas d’intervention systématique pour soutenir ces personnes dans la prise quotidienne de ces traitements. Le but de cette étude était donc de développer et d’évaluer une intervention pour faciliter le comportement de prise optimale d’un traitement antirétroviral chez des personnes vivant avec le VIH. Pour guider le développement de l’intervention, la démarche appelée « intervention mapping » a été suivie. Le cadre théorique proposé par Godin et ses collègues (2005) qui inclut le sentiment d’efficacité personnelle et les attitudes positives face à la prise optimale d’un traitement antirétroviral a été ainsi utilisé non seulement pour prédire et expliquer le comportement de prise, mais aussi pour élaborer l’intervention. Selon ce modèle, le soutien social, la satisfaction envers les professionnels et le fait de ne pas ressentir d’effets indésirables sont autant de facteurs modifiables associés au sentiment d’efficacité personnelle et aux attitudes positives. L’intervention développée visait l’acquisition et la mobilisation des habiletés nécessaires pour influencer ces facteurs en vue de rehausser le sentiment d’efficacité personnelle et les attitudes positives ainsi que pour faciliter ce comportement. Cette intervention comportait quatre rencontres d’une durée de 45 à 75 minutes, s’échelonnant sur 12 semaines, avec une infirmière iii possédant une expertise en VIH. L’évaluation de l’effet de cette intervention sur le comportement et les variables explicatives a été effectuée à l’aide d’un essai clinique avec répartition aléatoire. La principale variable résultat a été mesurée à l’aide d’un questionnaire autoadministré, de la charge virale et du nombre de CD4. Autant la variable résultat principale que les variables explicatives ont été mesurées avant l’intervention et après celle-ci, soit à 12 et 24 semaines. L’échantillon était constitué de 51, personnes vivant avec le VIH et suivies dans une clinique à Montréal : 23 dans le groupe contrôle et 28 dans le groupe expérimental. Des analyses de variance (ANOVA) à mesures répétées ont été réalisées afin d’analyser l’effet de l’intervention sur la prise optimale d’un traitement antirétroviral et les autres variables intermédiaires dans le temps. Les résultats montrent une tendance positive (p = 0,056) quant à l’obtention d’une charge virale indétectable dans le groupe intervention. Ainsi, 43,8 % plus de personnes du groupe expérimental comparativement au groupe contrôle (78,6 % versus 34,8 %) avaient une charge virale indétectable à 12 semaines et 32,8 % de plus à 24 semaines (89,3 % versus 56,5 %). Bien qu’aucun effet significatif ait été trouvé en regard des variables explicatives, probablement à cause d’un manque de puissance statistique, les légères augmentations observées dans le groupe expérimental sont cohérentes avec le modèle théorique utilisé (Godin & al., 2005). Cette étude contribue à l’avancement des connaissances en proposant une intervention pour faciliter la prise optimale d’un traitement antirétroviral chez des personnes vivant avec le VIH.