Effet de l'histoire lumineuse sur la sensibilité rétinienne et circadienne à la lumière

L’objectif de ce projet de recherche était de vérifier la présence de changements de sensibilité de la rétine et du système circadien suite à deux semaines d'exposition à un milieu faiblement ou fortement éclairé, dans des conditions contrôlées en laboratoire. De plus, comme un changement de sensibilité peut modifier l'ajustement du système circadien au cycle jour-nuit extérieur, nous voulions également vérifier si la phase circadienne serait modifiée par le traitement et si la vigilance et l’humeur seraient affectées. Dix sujets ont été exposés à de la lumière tamisée (70 lux [LT]) et 10 ont été exposés à de la lumière vive (3000 lux [LV]) pendant 12 jours consécutifs en laboratoire de 8h45 à 19h00 tous les jours. L’exposition à la lumière a été mesurée 5 jours avant l’entrée au laboratoire dans l’habitat naturel du sujet et pendant la période en laboratoire à l’aide de l’Actiwatch-L®. La sensibilité rétinienne a été mesurée avant et après le traitement lumineux, par un électrorétinogramme (ERG) et la sensibilité circadienne, par le test de suppression de mélatonine salivaire. Tout au long du protocole, la vigilance, la somnolence et l'humeur ont été évaluées à plusieurs moments de la journée à intervalles prédéterminés. Après 12 jours d’exposition en lumière contrôlée, l’amplitude de l’onde-a au Vmax à l’ERG photopique a diminué en LV alors qu’elle a augmenté en LT. À l’ERG scotopique, une différence de sensibilité rétinienne (log K) entre les groupes avant le traitement expérimental s’est amenuisée à la fin du traitement (p=.053). La suppression de mélatonine après 90 minutes d’exposition au test de suppression a diminué en LV alors qu’il n’y a pas eu de modification en LT, cependant cette interaction n’était pas significative (p=.16). La phase circadienne des sujets exposés à LV a été devancée de 58 minutes (p=.04) alors qu’elle a été retardée de 26 minutes en LT (p=.32). Les mesures de vigilance subjective (EVA) ont indiqué que les sujets LV se considéraient plus éveillés que les sujets LT après le traitement (p=.02). Par contre, aucune différence n’est apparue quant aux mesures de performance psychomotrice ni de l’humeur. L’histoire lumineuse n’a pas modifié la sensibilité rétinienne dans le sens prévu par les hypothèses alors qu’il y a eu une tendance vers une augmentation de la sensibilité circadienne en condition de lumière tamisée. L’amélioration de la vigilance subjective après l’exposition en LV n’a pas été soutenue par les résultats de la performance psychomotrice. L’histoire lumineuse n’a eu aucun effet sur l’humeur des sujets. Cette étude souligne l’importance d’utiliser des mesures permettant de départager les effets immédiats d’un traitement lumineux des effets à long terme autant sur le plan rétinien que circadien. Il reste également complexe d’étudier en laboratoire des changements adaptatifs qui se produisent dans le milieu naturel en raison du confinement et des modifications physiologiques et psychologiques pouvant y être associées.

La sanction préventive en droit de la responsabilité civile : contribution à la théorie de l'interprétation et de la mise en effet des normes

Thèse réalisée en cotutelle avec la faculté de droit de l'Université d'Orléans en France.

Implication du récepteur aux cannabinoïdes CB2 dans le développement de la voie rétinothalamique

Durant le développement du système visuel, les cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) envoient des axones qui seront influencés par divers signaux guidant leur cône de croissance, permettant ainsi la navigation des axones vers leurs cibles terminales. Les endocannabinoïdes, des dérivés lipidiques activant les récepteurs aux cannabinoides (CB1 et CB2), sont présents de manière importante au cours du développement. Nous avons démontré que le récepteur CB2 est exprimé à différents points du tractus visuel durant le développement du hamster. L’injection d’agonistes et d’agonistes inverses pour le récepteur CB2 a modifié l’aire du cône de croissance et le nombre de filopodes présents à sa surface. De plus, l’injection d’un gradient d’agoniste du récepteur CB2 produit la répulsion du cône de croissance tandis qu’un analogue de l’AMPc (db-AMPc) produit son attraction. Les effets du récepteur CB2 sur le cône de croissance sont produits en modulant l’activité de la protéine kinase A(PKA), influençant la présence à la membrane cellulaire d’un récepteur à la nétrine-1 nommé Deleted in Colorectal Cancer (DCC). Notamment, pour que le récepteur CB2 puisse moduler le guidage du cône de croissance, la présence fonctionnelle du récepteur DCC est essentielle.. Suite à une injection intra-occulaire d’un agoniste inverse du récepteur CB2, nous avons remarqué une augmentation de la longueur des branches collatérales des axones rétiniens au niveau du LTN (noyau lateral terminal). Nous avons également remarqué une diminution de la ségrégation des projections ganglionnaires au niveau du dLGN, le noyau genouillé lateral dorsal, chez les animaux transgéniques cnr2-/-, ayant le gène codant pour le récepteur CB2 inactif. Nos données suggèrent l’implication des endocannabinoïdes et de leur récepteur CB2 dans la modulation des processus de navigation axonale et de ségrégation lors du développement du système visuel.

Étude des voies d’apprêtement des antigènes viraux menant à la présentation antigénique par les CMH de classe I

Le contrôle immunitaire des infections virales est effectué, en grande partie, par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques. Pour y parvenir, les lymphocytes T CD8+ doivent être en mesure de reconnaître les cellules infectées et de les éliminer. Cette reconnaissance des cellules infectées s’effectue par l’interaction du récepteur T (TCR) des lymphocytes T CD8+ et des peptides viraux associés au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I à la surface des cellules hôtes. Cette interaction constitue l’élément déclencheur permettant l’élimination de la cellule infectée. On comprend donc toute l’importance des mécanismes cellulaires menant à la génération des peptides antigéniques à partir des protéines virales produites au cours d’une infection. La vision traditionnelle de cet apprêtement protéique menant à la présentation d’antigènes par les molécules du CMH propose deux voies cataboliques distinctes. En effet, il est largement admis que les antigènes endogènes sont apprêtés par la voie dite ‘‘classique’’ de présentation antigénique par les CMH de classe I. Cette voie implique la dégradation des antigènes intracellulaires par le protéasome dans le cytoplasme, le transport des peptides résultant de cette dégradation à l’intérieur du réticulum endoplasmique, leur chargement sur les molécules du CMH de classe I et finalement le transport des complexes peptide-CMH à la surface de la cellule où ils pourront activer les lymphocytes T CD8+. Dans la seconde voie impliquant des antigènes exogènes, le dogme veut que ceux-ci soient apprêtés par les protéases du compartiment endovacuolaire. Les peptides ainsi générés sont directement chargés sur les molécules de CMH de classe II à l’intérieur de ce compartiment. Par la suite, des mécanismes de recyclage vésiculaire assurent le transport des complexes peptide-CMH de classe II à la surface de la cellule afin de stimuler les lymphocytes T CD4+. Cependant, cette stricte ségrégation des voies d’apprêtement antigénique a été durement éprouvée par la capacité des cellules présentatrices d’antigènes à effectuer l’apprêtement d’antigènes exogènes et permettre leur présentation sur des molécules de CMH de classe I. De plus, l’identification récente de peptides d’origine intracellulaire associés à des molécules de CMH de classe II a clairement indiqué la présence d’interactions entre les deux voies d’apprêtement antigénique permettant de transgresser le dogme préalablement établi. L’objectif du travail présenté ici était de caractériser les voies d’apprêtement antigénique menant à la présentation d’antigènes viraux par les molécules du CMH de classe I lors d’une infection par le virus de l’Herpès simplex de type I (HSV-1). Dans les résultats rapportés ici, nous décrivons une nouvelle voie d’apprêtement antigénique résultant de la formation d’autophagosomes dans les cellules infectées. Cette nouvelle voie permet le transfert d’antigènes viraux vers un compartiment vacuolaire dégradatif dans la phase tardive de l’infection par le virus HSV-1. Cette mise en branle d’une seconde voie d’apprêtement antigénique permet d’augmenter le niveau de présentation de la glycoprotéine B (gB) virale utilisée comme modèle dans cette étude. De plus, nos résultats décrivent la formation d’une nouvelle forme d’autophagosomes dérivés de l’enveloppe nucléaire en réponse à l’infection par le virus HSV-1. Ces nouveaux autophagosomes permettent le transfert d’antigènes viraux vers un compartiment vacuolaire lytique, action également assurée par les autophagosomes dits classiques. Dans la deuxième partie du travail présenté ici, nous utilisons l’infection par le virus HSV-1 et la production de la gB qui en résulte pour étudier le trafic membranaire permettant le transfert de la gB vers un compartiment vacuolaire dégradatif. Nos résultats mettent en valeur l’importance du réticulum endoplasmique, et des compartiments autophagiques qui en dérivent, dans ces mécanismes de transfert antigénique permettant d’amplifier la présentation antigénique de la protéine virale gB sur des CMH de classe I via une voie vacuolaire. L’ensemble de nos résultats démontrent également une étroite collaboration entre la voie classique de présentation antigénique par les CMH de classe I et la voie vacuolaire soulignant, encore une fois, la présence d’interaction entre les deux voies.

Variation de l’expression et de l’activité des 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases rénales, cardiaques et placentaires au cours de la gestation de la rate

L’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner le développement d’une hypertension artérielle et de la fibrose cardiaque. Toutefois, au cours de la grossesse, malgré une hausse substantielle des niveaux d’aldostérone, ces effets délétères ne sont pas observés. L’aldostérone exerce ses effets via les récepteurs des minéralocorticoïdes, les MR, qui peuvent également lier le cortisol avec une affinité similaire. La régulation des niveaux locaux de ce glucocorticoïde par les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases (11β-HSD) est donc essentielle pour éviter une stimulation inappropriée des MR. Nous suggérons que, durant la grossesse, ces enzymes sont impliquées dans la protection de la mère et du foetus contre les niveaux élevés d’aldostérone et de cortisol. Notre hypothèse de travail est que les mécanismes d’adaptation qui prennent place au cours de la grossesse nécessitent des changements d’expression (ARNm et protéine) et d’activité des 11β-HSD spécifiques selon le tissu. Des rates Sprague-Dawley ont été sacrifiées aux jours 14, 17, 19 et 22 de gestation (terme = jour 23) et leurs organes ont été collectés. Dans le rein, les niveaux protéiques des 11β-HSD sont diminués en fin de gestation. Dans le placenta, on observe une importante chute de l’expression génique et protéique de la 11β-HSD1 au jour 17 tandis que la 11β-HSD2 y est augmentée. L’expression et l’activité de la 11β-HSD2 sont par la suite diminuées jusqu’à terme. Aucune différence significative n’est retrouvée dans le ventricule gauche cardiaque. En conclusion, nos résultats démontrent que la gestation est accompagnée d’importants changements dans le placenta, possiblement pour assurer un développement foetal adéquat, tandis que le rein et le coeur sont peu ou pas affectés. Des études plus approfondies sur l’expression des MR dans ces tissus nous aideront à mieux comprendre l’implication des 11β-HSD au fil de la gestation.

Mécanisme de leucémogénèse par les oncogènes SCL et LMO1

La leucémie lymphoïde représente 30% de tous les cancers chez l’enfant. SCL (« Stem cell leukemia ») et LMO1/2 (« LIM only protein ») sont les oncogènes les plus fréquemment activés dans les leucémies aiguës des cellules T chez l'enfant (T-ALL). L’expression ectopique de ces deux oncoprotéines dans le thymus de souris transgéniques induit un blocage de la différenciation des cellules T suivie d’une leucémie agressive qui reproduit la maladie humaine. Afin de définir les voies génétiques qui collaborent avec ces oncogènes pour induire des leucémies T-ALL, nous avons utilisé plusieurs approches. Par une approche de gène candidat, nous avons premièrement identifié le pTalpha, un gène crucial pour la différenciation des cellules T, comme cible directe des hétérodimères E2AHEB dans les thymocytes immatures. De plus, nous avons montré que pendant la différenciation normale des thymocytes, SCL inhibe la fonction E2A et HEB et qu’un dosage entre les protéines E2A, HEB et SCL détermine l’expression du pTalpha. Deuxièmement, par l’utilisation d’une approche globale et fonctionnelle, nous avons identifié de nouveaux gènes cibles des facteurs de transcription E2A et HEB et montré que SCL et LMO1 affectent la différenciation thymocytaire au stade préleucémique en inhibant globalement l’activité transcriptionnelle des protéines E par un mécanisme dépendant de la liaison à l’ADN. De plus, nous avons découvert que les oncogènes SCL et LMO1 sont soit incapables d’inhiber totalement l’activité suppresseur de tumeur des protéines E ou agissent par une voie d’induction de la leucémie différente de la perte de fonction des protéines E. Troisièmement, nous avons trouvé que Notch1, un gène retrouvé activé dans la majorité des leucémies T-ALL chez l’enfant, opère dans la même voie génétique que le pré-TCR pour collaborer avec les oncogènes SCL et LMO1 lors du processus de leucémogénèse. De plus, cette collaboration entre des facteurs de transcription oncogéniques et des voies de signalisation normales et importantes pour la détermination de la destinée cellulaire pourraient expliquer la transformation spécifique à un type cellulaire. Quatrièmement, nous avons trouvé que les oncogènes SCL et LMO1 sont des inducteurs de sénescence au stade préleucémique. De plus, la délétion du locus INK4A/ARF, un évènement retrouvé dans la majorité des leucémies pédiatriques T-ALL associées avec une activation de SCL, collabore aves les oncogènes SCL et LMO1 dans l’induction de la leucémie. Cette collaboration entre la perte de régulateurs de la sénescence suggère qu’un contournement de la réponse de sénescence pourrait être nécessaire à la transformation. Finalement, nous avons aussi montré que l’interaction directe entre les protéines SCL et LMO1 est critique pour l’induction de la leucémie. Ces études ont donc permis d’identifier des évènements collaborateurs, ainsi que des propriétés cellulaires affectées par les oncogènes associés avec la leucémie et de façon plus générale dans le développement du cancer.

Étude du polymorphisme du gène majeur d’histocompatibilité de classe IIb (MHIIb) chez l’omble de fontaine (Salvelinus fontinalis)

Les molécules classiques du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMHII) sont des glycoprotéines de surface spécialisées dans la présentation de peptides, principalement dérivés de pathogènes extracellulaires, aux récepteurs des lymphocytes T CD4+ afin d’initier la réponse immunitaire adaptative. Elles sont encodées, avec celles du CMH de classe I, par les gènes les plus polymorphiques identifiés jusqu’à maintenant, avec plusieurs loci et une grande diversité allélique à chacun d’eux. De plus, le polymorphisme des gènes du CMHII n’est pas limité qu’aux séquences codantes. Il est également observé dans les promoteurs où on a démontré ses effets sur le niveau d’expression des gènes. La variation de la régulation d’un gène est considérée comme un facteur important et pour laquelle des modifications morphologiques, physiologiques et comportementales sont observées chez tous les organismes. Des séquences d’ADN répétées impliquées dans cette régulation ont été identifiées dans les régions non-codantes des génomes. D’un autre côté, la sélection par les pathogènes permettrait l’évolution et le maintien du polymorphisme des gènes du CMH chez les vertébrés. À ce sujet, plusieurs études ont montré l’implication de différents allèles du CMH dans la résistance ou la susceptibilité aux maladies. Cette étude avait pour objectifs de caractériser le polymorphisme du gène MHIIb chez l’omble de fontaine (Salvelinus fontinalis) et de documenter ses effets au niveau de la survie conférée par des allèles et/ou génotypes particuliers lors d’une infection, ainsi que sur la variation du niveau d’expression du gène dans différentes conditions. Dans une première partie, nous avons identifié un total de 6 allèles du gène MHIIb, désignés Safo-DAB*0101 à Safo-DAB*0601, qui montrent une grande similarité avec les séquences codantes provenant de poissons téléostéens et de l’humain. L’analyse des séquences du domaine b1 a permis de détecter l’effet d’une pression sélective positive pour maintenir le polymorphisme dans cette région de la molécule. Quatre de ces allèles ont été testés lors d’une expérience d’infection avec le pathogène Aeromonas salmonicida afin d’évaluer l’effet qu’ils pouvaient avoir sur la survie des poissons. Nous avons trouvé que l’allèle DAB*0101 était significativement associé à la résistance à la furonculose. En plus d’avoir été identifié chez les individus homozygotes pour cet allèle, l’effet a également été remarqué au niveau de la survie les poissons de génotype DAB*0101/*0201. À l’opposé, les facteurs de risque élevé obtenus pour les génotypes DAB*0201/*0301 et DAB*0301/*0401 suggèrent plutôt une association à la susceptibilité. Étant donné la faible fréquence à laquelle l’allèle DAB*0101 a été retrouvé dans la population, le modèle de la sélection dépendante de la fréquence pourrait expliquer l’avantage conféré par ce dernier et souligne l’importance de ce mécanisme pour le maintien du polymorphisme du gène MHIIb chez l’omble de fontaine. Dans une seconde partie, nous avons rapporté la présence d’un minisatellite polymorphique formé d’un motif de 32 nucléotides dans le second intron du gène MHIIb, et pour lequel un nombre exclusif de répétitions du motif a été associé à chaque allèle (69, 27, 20, 40, 19 et 25 répétitions pour les allèles DAB*0101 à DAB*0601 respectivement). L’expression relative de quatre allèles a été évaluée dans des poissons hétérozygotes aux températures de 6 ºC et 18 ºC. Les résultats indiquent que les allèles possédant un long minisatellite montrent une réduction de l’expression du gène d’un facteur 1,67 à 2,56 par rapport aux allèles qui en contiennent un court. De même, des allèles qui incluent des minisatellites de tailles similaires n’affichent pas de différence significative au niveau de l’abondance du transcrit aux deux températures. De plus, l’effet répressif associé aux longs minisatellites est amplifié à la température de 18 ºC dans des poissons de trois génotypes différents. Nous avons finalement observé une augmentation significative par un facteur 2,08 de l’expression totale du gène MHIIb à la température de 6 ºC. Ces résultats appuient l’implication des séquences d’ADN répétées dans la régulation de l’activité transcriptionnelle d’un gène et suggèrent qu’un minisatellite sensible aux différences de températures pourrait être soumis aux forces sélectives et jouer un rôle important dans l’expression de gènes et l’évolution des organismes poïkilothermes.

The Broken "I" : fragmentation of self and otherness in modern urban narratives

Ce mémoire mélange théorie et fiction pour explorer la technique narrative du “nous” performatif. Le premier chapitre démontre le role du discours dans le processus de formation d’identité, pour éventuellement démontrer que la nature performative du langage est responsable de la creation des constructions sociales du soi et de l’autre. En étudiant les failles de ce système, cet essai tentera de créer une entité narrative libre de ces contraintes. Un second chapitre théorique, après des exemples de fiction, se penchera sur l’entité narrative du flâneur, qui à travers sa relation intime avec la cité, souligne une dichotomie présente dans la relation entre le soi et l’autre. Le flâneur emergera comme un site de traduction dans lequel le “nous” performatif peut prendre action. Toutefois, les limites du flâneur en tant qu’outil narratif l’empêchera d’être la representation ultime de cette dichotomie. Après d’autres exemples de fiction, un troisième chapitre combinera ce qui aura été apprit dans les chapitres précédents pour démontrer que le “nous” performatif et sa dissolution du “je” et du “tu” mène à une narration qui est responsable, consciente d’elle-même et représentative de la réalité urbaine moderne et ses effets sur la création de l’identité.

Sélection des substrats lors de l’exercice prolongé avec ingestion de glucides : études par traçage au 13C

Les principaux substrats oxydés à l’exercice, soit les glucides, les lipides et les pro- téines ne contribuent pas tous au même niveau à la fourniture d’énergie lors de l’effort prolongé. De plus, le glucose peut provenir de différentes sources endogènes (muscle, foie) et exogènes. Plusieurs facteurs peuvent influencer leur contribution respective incluant : la masse musculaire impliquée et l’entraînement préalable, le sexe, l’état nutritionnel et les conditions environnementales. L’utilisation d’isotopes stables, tels que le carbone 13 (13C), combinée à la calorimétrie indirecte respiratoire corrigée pour l’excrétion d’urée dans l’urine et la sueur, permet de différencier les substrats endogènes et exogènes et d’évaluer la contribution de leur oxydation à la fourniture d’énergie. Ces méthodes d’investigation permettant d’apprécier la sélection des substrats lors de l’exercice prolongé avec ingestion de glucose ont permis d’effectuer les comparaisons qui ont fait l’objet des trois études de cette thèse. Dans la première étude, la sélection des substrats au cours d’un effort prolongé effectué avec les membres inférieurs ou les membres supérieurs a été comparée avec et sans ingestion de glucose. Une différence modeste fut observée entre la sélection des substrats selon le mode d’exercice avec l’ingestion d’eau, celle-ci favorisant légèrement l’oxydation des glucides lors de l’effort avec les membres supérieurs. La quantité de glucose exogène oxydée était plus faible lors de l’exercice avec les membres supérieurs qu’avec les membres supérieurs, mais sa contribution plus importante, conséquence d’une dépense énergétique plus faible. Dans la deuxième étude, on a comparé la sélection des substrats chez des sujets mas- culins et féminins et les effets d’une alimentation enrichie en glucides ou de l’ingestion de glucose, au cours d’un exercice prolongé d’une durée de deux heures. On reconnaît généralement que, pour une même puissance relative, les femmes utilisent moins de glucides et davantage de lipides que les hommes. Les effets séparés d’une alimentation riche en glucides ou de l’ingestion de glucose pendant l’exercice sur la sélection des substrats furent pourtant similaires chez les deux sexes. L’effet combiné des deux procédures de supplémentation est toutefois plus important chez la femme que chez l’homme, soutenant l’hypothèse qu’un léger déficit en glucides soit présent chez les femmes. Dans la troisième étude, l’oxydation des substrats et particulièrement celle d’amidon exogène au cours d’une marche prolongée à une faible puissance de travail a été décrite. Les individus qui pratiquent des activités physiques prolongées à des intensités faibles (< 40 %VO2max) sont encouragés à ingérer des glucides et de l’eau pendant l’effort, mais la contribution de leur oxydation à la fourniture d’énergie est relativement peu connue. Nous avons montré que, contrairement aux observations précédemment effectuées à jeun sans ingestion de glucides pendant l’effort, les glucides (incluant de source exogène) peuvent fournir une très grande partie de l’énergie lorsqu’ils sont ingérés à des intervalles réguliers au cours de l’exercice prolongé. Dans l’ensemble, les résultats des études expérimentales présentées dans cette thèse montrent que les glucides ingérés peuvent fournir une grande proportion de l’énergie pendant l’exercice prolongé. Toutefois, le mode d’exercice, le sexe et la puissance de travail mènent à des variations qui sont en grande partie liées à une dépense énergétique variable selon les conditions et les groupes d’individus ayant des caractéristiques différentes.

Étude de l’efficacité des classes de langage dans la région de Montréal sur la réussite éducative des élèves dysphasiques sévères

Cette recherche porte sur la situation des élèves dysphasiques au Québec. En effet, l’identification de leur trouble, l’accessibilité à des services adaptés et la scolarisation de ces élèves a connu, à travers les années, quelques problèmes. Actuellement, 66,40% des élèves dysphasiques sévères au Québec ne sont pas scolarisés en classe ordinaire (MELS, 2008b). Une partie d’entre eux se retrouve dans des classes de langage aussi appelées classes de communication. Ce milieu de scolarisation fait partie du niveau 5 du système en cascade proposé dans le rapport COPEX (MEQ, 1976). Ce type de service a été mis en place afin de répondre, entre autres, aux besoins particuliers de la population d’élèves dysphasiques sévères. Par contre, leur efficacité par rapport à la réussite éducative de ces élèves n’est toujours pas évaluée. La recension des écrits a permis l’approfondissement des éléments-clés de la recherche, soit la dysphasie, la classe de langage et l’efficacité. Cette même recension a permis à la chercheuse de se positionner par rapport au cadre méthodologique utilisé. Ainsi, cette étude qualitative de type exploratoire vise à aller chercher sur le terrain des informations concernant l’efficacité des classes de langage. Celles-ci ont été collectées en utilisant principalement l’entretien individuel, le questionnaire ayant plutôt servi à collecter des informations factuelles sur les participants. Les personnes questionnées, qui sont au nombre de neuf, sont les principaux agents qui gravitent autour de l’élève dysphasique sévère fréquentant une classe de langage : les parents, les enseignants et les orthophonistes. Les résultats permettent une avancée dans la recherche pour ce qui est des effets de la classe de langage sur la réussite éducative des élèves dysphasiques sévères.

Rôle de CD47 dans l’induction de la tolérance in vivo

La tolérance orale permet la modulation de la réponse immunitaire à l’égard des antigènes exogènes présents dans la lumière intestinale. Essentiels à l’établissement d’une relation symbiotique entre le système immunitaire et la flore intestinale, l’induction et le maintien de la tolérance orale reposent sur différents mécanismes immunologiques. Parmi eux, l’induction de cellules T régulatrices par les cellules dendritiques et de mécanismes apoptotiques. Or, la glycoprotéine membranaire CD47 est impliquée, en périphérie, dans ces mécanismes. Cependant, le rôle de CD47 dans la tolérance orale n’est pas connu. À l’aide d’un modèle murin déficient en CD47, nous avons démontré principalement, que l’absence de CD47 est associée à une diminution de 50 % de la proportion de cellules dendrites myéloïdes CD11b+CD103- retrouvées dans les ganglions mésentériques. Suite au transfert adoptif de cellules T antigènes spécifiques dans nos différents modèles expérimentaux, on a, aussi, observé une diminution de 45 % de leur niveau d’activation dans les ganglions mésentériques. Malgré les effets observés, le CD47 n’est pas impliqué dans l’induction d’une réaction de tolérance orale secondaire à l’administration intragastrique de fortes doses d’ovalbumine. Cependant, nous avons démontré que CD47 est impliquée au niveau de la migration des cellules dendritiques de la peau et de certaines sous-populations retrouvées dans les ganglions mésentériques.

Guerre défensive provoquée ou duel pour la prépondérance ? : nouveau regard sur les origines de la guerre franco-prussienne de 1870-71

La guerre franco-prussienne (ou franco-allemande) de 1870-71 fut un conflit majeur dont l’issue changea considérablement l’équilibre des puissances en Europe avec notamment l’émergence de l’Empire allemand. Pourtant, elle a été oubliée. Bien que depuis la fin du XIXe siècle, elle fut largement traitée par l’historiographie, la question des responsabilités relativement à son déclenchement demeure un sujet de débat. Tandis que certains historiens estiment que cette guerre fut sciemment provoquée par Bismarck afin de parachever l’unification allemande, d’autres croient que la responsabilité est partagée et que ce conflit était tout simplement inévitable dans le contexte du refroidissement des rapports franco-allemands depuis la défaite autrichienne de Königgrätz (Sadowa). Le présent mémoire entend se dissocier de ces interprétations en jetant un nouveau regard sur le rôle joué par Bismarck lors des « préliminaires » (Vorgeschichte) de 1870. En s’appuyant sur des sources primaires ainsi que sur ce que les historiographies allemande, française et anglo-saxonne nous apprennent, il sera démontré premièrement que la candidature Hohenzollern pour le trône d’Espagne n’a pas été « fabriquée » volontairement par le chef de la diplomatie prussienne afin de compléter l’unification allemande, mais qu’elle fut promue d’abord et avant tout pour des considérations de prestige politique. Deuxièmement, la fameuse dépêche d’Ems modifiée par Bismarck ne peut être considérée comme l’élément déclencheur de ce conflit, car la décision d’aller en guerre fut prise à Paris avant que les effets de la dépêche ne se fassent sentir. Enfin, par son besoin d’un succès politico-diplomatique qui aurait consolidé le Second Empire en faisant oublier les reculades antérieures, par son refus de se satisfaire du retrait de la candidature Hohenzollern et par les erreurs de sa politique étrangère en général, la France a adopté une position belliqueuse et s’est retrouvée seule dans une guerre qu’elle n’avait su ni prévenir, ni préparer. L’enjeu à Paris n’était finalement pas le règlement pacifique des différends avec la Prusse, mais la pérennisation de la prépondérance française sur le continent européen.

Paramétrisation de la rétrodiffusion ultrasonore érythrocytaire haute fréquence et pertinence comme facteur de risque de la thrombose veineuse

L’agrégation érythrocytaire est le principal facteur responsable des propriétés non newtoniennes sanguines pour des conditions d’écoulement à faible cisaillement. Lorsque les globules rouges s’agrègent, ils forment des rouleaux et des structures tridimensionnelles enchevêtrées qui font passer la viscosité sanguine de quelques mPa.s à une centaine de mPa.s. Cette organisation microstructurale érythrocytaire est maintenue par des liens inter-globulaires de faible énergie, lesquels sont brisés par une augmentation du cisaillement. Ces propriétés macroscopiques sont bien connues. Toutefois, les liens étiologiques entre ces propriétés rhéologiques générales et leurs effets pathophysiologiques demeurent difficiles à évaluer in vivo puisque les propriétés sanguines sont dynamiques et fortement tributaires des conditions d’écoulement. Ainsi, à partir de propriétés rhéologiques mesurées in vitro dans des conditions contrôlées, il devient difficile d’extrapoler leurs valeurs dans un environnement physiologique. Or, les thrombophlébites se développent systématiquement en des loci particuliers du système cardiovasculaire. D’autre part, plusieurs études cliniques ont établi que des conditions hémorhéologiques perturbées constituent des facteurs de risque de thrombose veineuse mais leurs contributions étiologiques demeurent hypothétiques ou corrélatives. En conséquence, un outil de caractérisation hémorhéologique applicable in vivo et in situ devrait permettre de mieux cerner et comprendre ces implications. Les ultrasons, qui se propagent dans les tissus biologiques, sont sensibles à l’agrégation érythrocytaire. De nature non invasive, l’imagerie ultrasonore permet de caractériser in vivo et in situ la microstructure sanguine dans des conditions d’écoulements physiologiques. Les signaux ultrasonores rétrodiffusés portent une information sur la microstructure sanguine reflétant directement les perturbations hémorhéologiques locales. Une cartographie in vivo de l’agrégation érythrocytaire, unique aux ultrasons, devrait permettre d’investiguer les implications étiologiques de l’hémorhéologie dans la maladie thrombotique vasculaire. Cette thèse complète une série de travaux effectués au Laboratoire de Biorhéologie et d’Ultrasonographie Médicale (LBUM) du centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal portant sur la rétrodiffusion ultrasonore érythrocytaire et menant à une application in vivo de la méthode. Elle se situe à la suite de travaux de modélisation qui ont mis en évidence la pertinence d’un modèle particulaire tenant compte de la densité des globules rouges, de la section de rétrodiffusion unitaire d’un globule et du facteur de structure. Ce modèle permet d’établir le lien entre la microstructure sanguine et le spectre fréquentiel du coefficient de rétrodiffusion ultrasonore. Une approximation au second ordre en fréquence du facteur de structure est proposée dans ces travaux pour décrire la microstructure sanguine. Cette approche est tout d’abord présentée et validée dans un champ d’écoulement cisaillé homogène. Une extension de la méthode en 2D permet ensuite la cartographie des propriétés structurelles sanguines en écoulement tubulaire par des images paramétriques qui mettent en évidence le caractère temporel de l’agrégation et la sensibilité ultrasonore à ces phénomènes. Une extrapolation menant à une relation entre la taille des agrégats érythrocytaires et la viscosité sanguine permet l’établissement de cartes de viscosité locales. Enfin, il est démontré, à l’aide d’un modèle animal, qu’une augmentation subite de l’agrégation érythrocytaire provoque la formation d’un thrombus veineux. Le niveau d’agrégation, la présence du thrombus et les variations du débit ont été caractérisés, dans cette étude, par imagerie ultrasonore. Nos résultats suggèrent que des paramètres hémorhéologiques, préférablement mesurés in vivo et in situ, devraient faire partie du profil de risque thrombotique.

The in vivo characterization of the DNA repair gene apn-1 in the model organism Caenorhabditis elegans

Les sites apuriniques/apyrimidinique (AP) représentent une forme de dommage à l’ADN hautement mutagène et ce type de dommage peut survenir spontanément ou être induit par une variété d’agents. Afin de préserver la stabilité génomique, deux familles d’endonucléases de type AP, endo-IV et exo-III, sont nécessaires pour contrecarrer les effets mutagènes des sites AP. Malgré l’identification de membres des deux familles dans plusieurs organismes unicellulaire tels que E.coli et S. cerevisiae, aucun membre de la famille endo-IV n’a été identifié chez les organismes multicellulaires à l’exception de C. elegans et de C. briggsae. Nous avons donc décidé d’investiguer l’importance biologique de APN-1 chez C. elegans par l’utilisation d’une approche de knockdown du gène. Dans notre étude, nous avons montré que le knockdown du gène apn-1 chez C. elegans, en utilisant des ARN d’interférence (ARNi), cause une accumulation de mutations spontanées et induites par des drogues résultant en un délai de l’éclosion des œufs ainsi que par une diminution de la survie et de la longévité des vers adultes. De plus, nous avons montré que cette accumulation de mutations mène à un délai dans la progression du cycle cellulaire durant l’embryogénèse, représentant possiblement une explication du délai dans l’éclosion des œufs. Nous avons montré qu’il y avait une augmentation du niveau de mutations dans la gorge des vers, sans toutefois pouvoir confirmer la distribution de APN-1 qui possède une étiquette GFP. Les animaux transgéniques APN-1-GFP n’exprimaient pas suffisamment de la protéine de fusion pour permettre une visualisation à l’aide d’un microscope à fluorescence, mais la protéine a été détectée par immunobuvardage de type western. Les animaux transgéniques APN-1-GFP étaient instables et avaient des phénotypes concordants avec les défauts génétiques. En conclusion, il semble que C. elegans aie évolué afin de retenir un niveau de base de APN-1 jouant ainsi un rôle versatile afin de maintenir l’intégrité génétique d’autant plus que cet organisme semble manquer plusieurs enzymes de la voie de réparation par excision de base.

Between the spheres : male characters and the performance of femininity in four victorian novels, 1849-1886

“Between the Spheres: Male Characters and the Performance of Femininity in Four Victorian Novels, 1849-1886” définit le célibataire domestique, analyse les effets de l’érosion des frontières entre les domaines public et privé et retrace l’évolution du discours public au sujet de la masculinité dans quatre œuvres: Shirley écrit par Charlotte Brontë, Lady Audley’s Secret de Mary Elizabeth Braddon, Daniel Deronda par George Eliot, et The Strange Case of Dr. Jekyll and Mr. Hyde de Robert Louis Stevenson. En identifiant le célibataire domestique comme personnage récurrent à la dernière moitié du dixneuvième siècle, cette dissertation démontre comment ce personnage arrive à représenter l’incertitude face aux questions de sexualité, non seulement dans des rôles féminins mais aussi dans les positions de l’homme dans la société et la remise en question du concept de la masculinité. Tout comme il y eu de femmes à l’affût de la liberté au-delà du domaine privé, des hommes aussi cherchèrent leur liberté au sein du domaine domestique par des performances féminines. Le célibataire domestique rapporte sur le concept New Woman de cette période par sa tendance de promouvoir de nouvelles définitions de la masculinité victorienne et les limites entre sexes. Le célibataire domestique passe du domaine public, plutôt masculin, vers le domaine privé, plutôt féminin en participitant dans le discours féminin, tel que les sujets de le domesticité, la chastité, la moralité, le mariage, et l’amour. En s’inspirant de l’analyse des domaines public et privé par Jürgen Habermas, cette dissertation revoit les rôles de ces domaines et leur élasticité dans les quatre œuvres en question ainsi que le sort des célibataires domestiques. L’assignation de sexe à ces domaines mena à la recherche de nouveaux formes de masculinité, produisant une définition de mâle liée au statut de la femme dans le domaine privé. Le célibataire domestique se déplace facilement entre ces domaines sans souffrir d’accusations de tendances effeminées ou d’aliénation sociale, à l’encontre des conséquences qu’ont souffert les personnages femelles pour leur comportement inhabituel. Chaque chapitre de cette dissertation considère les changements dans le discours de la sexualité afin de suivre la migration du célibataire domestique du domaine féminin au milieu du dixneuvième siècle jusqu’un nouveau domaine à la fin de siècle qui estompe la distinction rigide crue être en place tout au long de la période victorienne.