L’évaluation du raisonnement clinique des résidents en hématologie par l’approche de concordance de script

La pratique de l’hématologie, comme celle de toute profession, implique l’acquisition d’un raisonnement adéquat. Se basant sur une théorie de psychologie cognitive, le test de concordance de script (TCS) a été développé et validé comme un instrument permettant d’évaluer le raisonnement clinique dans diverses spécialités médicales. Le but de cette étude était d’examiner l’utilité et les paramètres psychométriques d’un TCS en hématologie. Nous avons construit un TCS composé de 60 questions que nous avons administré à 15 résidents juniors (R1 à R3 en médecine interne), 46 résidents séniors (R4, R5 et R6 en hématologie) et 17 hématologues à travers le Canada. Après optimisation, le TCS comptait 51 questions. Sa consistance interne mesurée par le coefficient de Cronbach alpha était 0.83. Le test était en mesure de discriminer entre les résidents selon leur niveau de formation. Les questions contenant des images (n=10) semblaient avoir un potentiel discriminatoire plus élevé. Les scores obtenus par les résidents séniors corrélaient modéremment avec ceux obtenus à un test conventionnel d’hématologie composé de questions à choix multiples et à courte réponse (r de Pearson = 0.42; p=0.02). Le TCS a été complété en 36 minutes en moyenne et a été bien reçu par les participants. Le TCS est un instrument d’évaluation utile et valide en hématologie. Il peut être utilisé à des fins formatives en aidant au suivi de la progression des résidents. Il pourrait aussi être combiné à d’autres instruments d’évaluation à des fins sanctionnelles, ou encore, en éducation médicale continue.

Développement et radiosynthèse de ligands du récepteur tyrosine kinase neurotrophique type 2 (TrkB) marqués aux carbone-11 et fluor-18 pour l’imagerie cérébrale par tomographie d’émission de positons

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés.

Recherche et développement dans les sciences de l’environnement : l’Université entre impératifs scientifico-techniques, économiques et socio-politiques. Le cas du Réseau de centres d’excellence ArcticNet.

Cette thèse cible l’étude d’une organisation sociotechnique pluraliste, le Réseau de centres d’excellence ArcticNet, établi depuis 2003 au sein de l’Université Laval et financé par le programme fédéral des Réseaux de centres d’excellence (RCE). Ce programme, effectif depuis 1988, est issu d’une initiative du ministère de l’Industrie Canada et des trois Conseils fédéraux de financement de la recherche scientifique (CRSNG, CRSH et IRSC). Par sa dimension interdisciplinaire et interinstitutionnelle, le RCE ArcticNet sollicite la mise en place de divers accommodements sur une thématique environnementale controversée, celle du développement de l’Arctique canadien côtier. Notre approche se concentre sur la description de ces collaborations pluralistes et l’analyse des stratégies de consensus mises en place par une organisation universitaire médiatrice. Si cette étude illustre le cas d’ArcticNet, elle questionne toutefois deux réalités d’ensemble: (1) D’un point de vue théorique, prépondérant dans cette thèse, les enjeux environnementaux et de développement durable s’inscrivent dans les nouvelles réalités de la production des connaissances portées par une coévolution entre science et société, contribuant à l’expansion des domaines de R&D ciblés; et, (2) D’un point de vue empirique illustratif, les éléments de formation et d’évolution d’un réseau sociotechnique intersectoriel et les stratégies des scientifiques dans la recherche et le développement de l’Arctique canadien côtier présentent un profil basé sur l’accommodement des parties prenantes. Cette recherche adhère au postulat épistémologique des théories des organisations sociotechniques pluralistes, plutôt qu’aux modèles théoriques de la société/économie de la connaissance. L’étude regroupe un total de 23 entrevues recueillies en 2008 et en 2010 auprès de l’administration, de membres scientifiques et de partenaires d’ArcticNet, suivant une logique de témoignage. Elle ouvre ainsi une nouvelle réflexion sur leur milieu de pratique de la science, plus particulièrement des sciences de l’environnement, vers lequel la société actuelle oriente la nouvelle production des connaissances, à travers les divers financements de la recherche et du développement.

Caractérisation du substrat neurologique impliqué dans le traitement de stimuli visuels dynamiques émotionnels : étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle

Malgré l’engouement pour les neurosciences cognitives des émotions et les nombreuses publications des dernières décennies tentant d’élucider les bases neurobiologiques des émotions, nos connaissances sur le domaine restent embryonnaires. Plusieurs questions importantes restent toujours sans réponses incluant s’il existe ou non un système unique pour le traitement de stimuli émotionnels et s’il y a ou non des différences entre les hommes et les femmes pour le traitement de stimuli émotionnels. L’objectif de cette thèse est d’apporter certains éléments de réponses à ces questions à travers une caractérisation du substrat neurobiologique impliqué dans le traitement de stimuli émotionnels visuels et dynamiques. Ce travail a été mené via l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) cérébrale. Le premier chapitre, subdivisé en quatre sections, permet de présenter la perspective dans laquelle s’inscrit la thèse. La première section de ce chapitre sert à établir certaines balises définitionnelles liées aux émotions. La seconde section, basée sur une lecture des textes originaux, retrace les faits historiques saillants de la neurobiologie des émotions allant de Charles Darwin à Joseph Ledoux. La troisième section débute où la seconde s’arrête et continue l’histoire de la neurobiologie des émotions à travers un résumé de toutes les principales méta-analyses d’imagerie fonctionnelle cérébrale des émotions. La dernière section du chapitre permet de présenter la problématique de recherche. La recherche, à proprement parler, qui constitue le corps de la thèse est ensuite présentée sous forme de trois articles. Enfin, les résultats de cette recherche et la manière dont ils s’inscrivent dans la continuité de nos connaissances actuelles font l’objet d’une discussion générale. Le premier article (chapitre II) rapporte, chez les hommes et les femmes, les régions du cerveau qui sont plus activées lors du traitement de films érotiques que lors du traitement de films dits ‘neutres’. Un chevauchement manifeste est observé entre les hommes et les femmes. Par contre, une activation significativement plus grande est observée chez les hommes pour l’hypothalamus, une région importante pour le comportement sexuel à travers la phylogénie. De plus, chez les hommes seulement, l’activation hypothalamique est corrélée à l’excitation sexuelle subjective. Comme la recherche présentée dans le premier article se sert de conditions expérimentales relativement longues pour l’IRMf (i.e. extraits de films de 3 minutes) et que ceci peut induire une nette diminution de signal en lien avec certaines contraintes de l’IRMf, le second article (chapitre III) examine les corrélats du traitement de stimuli sexuels en utilisant, cette fois, un paradigme d’IRMf classique où plusieurs extraits de films de 33 secondes sont présentés à la place. Cette étude démontre que, pour le traitement de stimuli sexuels, ce paradigme classique d’IRMf est beaucoup plus sensible que celui du premier article. De plus, comme ce paradigme mène à une reproduction des résultats du premier papier, ce travail soutient la perspective selon laquelle les paradigmes à époques courtes sont une alternative valide aux longues époques comme méthode d’étude du traitement de stimuli émotionnels. Le troisième article (chapitre IV) capitalise sur le protocole du second article et démontre que les patrons d’activation associés au visionnement de courts extraits de films induisant du dégoût, de l’amusement, ou de l’excitation sexuelle, sont très étendus. Une analyse de conjonction formelle démontre un large chevauchent de ces patrons à travers les différents affects étudiés. Enfin, le cinquième chapitre sert de discussion générale. Les questions des différences entre les hommes et les femmes dans le traitement des émotions, de l’existence ou non d’un système général pour le traitement des émotions, ainsi que de la manière dont un tel système pourrait être conçu, sont des points saillants de la discussion. Ces points sont abordés à la lumières des connaissances actuelles et des résultats des trois articles.

Detection of methotrexate using surface plasmon resonance biosensors for chemotherapy monitoring

Le méthotrexate (MTX), un agent anti-cancéreux fréquemment utilisé en chimiothérapie, requiert généralement un suivi thérapeutique de la médication (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) pour surveiller son niveau sanguin chez le patient afin de maximiser son efficacité tout en limitant ses effets secondaires. Malgré la fenêtre thérapeutique étroite entre l’efficacité et la toxicité, le MTX reste, à ce jour, un des agents anti-cancéreux les plus utilisés au monde. Les techniques analytiques existantes pour le TDM du MTX sont coûteuses, requièrent temps et efforts, sans nécessairement fournir promptement les résultats dans le délai requis. Afin d’accélérer le processus de dosage du MTX en TDM, une stratégie a été proposée basée sur un essai compétitif caractérisé principalement par le couplage plasmonique d’une surface métallique et de nanoparticules d’or. Plus précisément, l’essai quantitatif exploite la réaction de compétition entre le MTX et une nanoparticule d’or fonctionnalisée avec l’acide folique (FA-AuNP) ayant une affinité pour un récepteur moléculaire, la réductase humaine de dihydrofolate (hDHFR), une enzyme associée aux maladies prolifératives. Le MTX libre mixé avec les FA-AuNP, entre en compétition pour les sites de liaison de hDHFR immobilisés sur une surface active en SPR ou libres en solution. Par la suite, les FA-AuNP liées au hDHFR fournissent une amplification du signal qui est inversement proportionnelle à la concentration de MTX. La résonance des plasmons de surface (SPR) est généralement utilisée comme une technique spectroscopique pour l’interrogation des interactions biomoléculaires. Les instruments SPR commerciaux sont généralement retrouvés dans les grands laboratoires d’analyse. Ils sont également encombrants, coûteux et manquent de sélectivité dans les analyses en matrice complexe. De plus, ceux-ci n’ont pas encore démontré de l’adaptabilité en milieu clinique. Par ailleurs, les analyses SPR des petites molécules comme les médicaments n’ont pas été explorés de manière intensive dû au défi posé par le manque de la sensibilité de la technique pour cette classe de molécules. Les développements récents en science des matériaux et chimie de surfaces exploitant l’intégration des nanoparticules d’or pour l’amplification de la réponse SPR et la chimie de surface peptidique ont démontré le potentiel de franchir les limites posées par le manque de sensibilité et l’adsorption non-spécifique pour les analyses directes dans les milieux biologiques. Ces nouveaux concepts de la technologie SPR seront incorporés à un système SPR miniaturisé et compact pour exécuter des analyses rapides, fiables et sensibles pour le suivi du niveau du MTX dans le sérum de patients durant les traitements de chimiothérapie. L’objectif de cette thèse est d’explorer différentes stratégies pour améliorer l’analyse des médicaments dans les milieux complexes par les biocapteurs SPR et de mettre en perspective le potentiel des biocapteurs SPR comme un outil utile pour le TDM dans le laboratoire clinique ou au chevet du patient. Pour atteindre ces objectifs, un essai compétitif colorimétrique basé sur la résonance des plasmons de surface localisée (LSPR) pour le MTX fut établi avec des nanoparticules d’or marquées avec du FA. Ensuite, cet essai compétitif colorimétrique en solution fut adapté à une plateforme SPR. Pour les deux essais développés, la sensibilité, sélectivité, limite de détection, l’optimisation de la gamme dynamique et l’analyse du MTX dans les milieux complexes ont été inspectés. De plus, le prototype de la plateforme SPR miniaturisée fut validé par sa performance équivalente aux systèmes SPR existants ainsi que son utilité pour analyser les échantillons cliniques des patients sous chimiothérapie du MTX. Les concentrations de MTX obtenues par le prototype furent comparées avec des techniques standards, soit un essai immunologique basé sur la polarisation en fluorescence (FPIA) et la chromatographie liquide couplée avec de la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) pour valider l’utilité du prototype comme un outil clinique pour les tests rapides de quantification du MTX. En dernier lieu, le déploiement du prototype à un laboratoire de biochimie dans un hôpital démontre l’énorme potentiel des biocapteurs SPR pour utilisation en milieux clinique.

Contrôle postural et intégration sensorielle chez l’enfant en santé, chez l’adolescent atteint du syndrome Gilles de la Tourette ainsi que chez l’adulte atteint de la maladie de Huntington

Le contrôle postural et la perception des limites de la stabilité sont des processus complexes qui nécessitent le traitement et l’intégration d’informations sensorielles multimodales. Pendant l’enfance, le développement de la stabilité posturale s’effectue de façon non-monotonique. Plusieurs auteurs ont suggéré que ce profil non linéaire serait provoqué par une période de recalibration des systèmes sensoriels. Cette phase, nommée période de transition, est observée vers l’âge de 6-7 ans. Nous disposons toutefois de très peu d’information sur le rôle spécifique des afférences et des mécanismes d’intégration sensorielle au cours du développement postural. Les dysfonctions dans les noyaux gris centraux, telles que ceux observés dans la maladie de Parkinson, ont été associées à divers déficits dans le contrôle de la posture, dans le traitement et l’intégration sensoriel plus particulièrement, au niveau des informations proprioceptives. De plus, les limites fonctionnelles de la stabilité posturale des personnes atteintes de la maladie de Parkinson sont significativement réduites. Cependant, les connaissances concernant comment certaines pathologies des noyaux gris centraux, telles que le syndrome Gilles de la Tourette (SGT) et la maladie de Huntington (MH) affectent la capacité d’utiliser les informations sensorielles pour contrôler la posture demeurent à ce jour, incomplètes. Cette thèse porte sur le rôle des noyaux gris centraux dans les processus de traitements et d’intégration sensorielle, particulièrement les afférences proprioceptives dans le contrôle de la posture au cours du développement de l’enfant en santé, atteint du SGT et chez l’adulte atteint de la MH avec et sans symptôme clinique. Notre protocole expérimental a été testé chez ces trois populations (enfants en santé, SGT et MH). Nous avons utilisé des mesures quantitatives à partir de données issues d’une plateforme de force afin d’évaluer les ajustements posturaux dans les limites de la stabilité posturale. Les participants devaient s’incliner le plus loin possible dans quatre différentes directions (avant, arrière, droite et gauche) et maintenir l’inclinaison posturale maximale pendant 10 secondes. Afin de tester la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles, la tâche expérimentale a été exécutée dans trois conditions sensorielles : 1) yeux ouverts, 2) yeux fermés et 3) yeux fermés, debout sur une mousse. Ainsi, la contribution relative de la proprioception pour le contrôle postural augmente à travers les conditions sensorielles. Dans la première étude, nous avons évalué la capacité à traiter et à intégrer les informations sensorielles avant (4 ans) et après (8-10 ans) la période de transition comparativement aux adultes. Dans la deuxième et la troisième étude, nous avons également évalué le traitement et l’intégration des informations sensorielles chez les patients atteints de désordres des noyaux gris centraux. La deuxième étude portera spécifiquement sur les adolescents atteints du SGT et la troisième, sur la MH avant et après l’apparition des symptômes cliniques. En somme, les résultats de la première étude ont démontré que la performance des enfants est affectée de façon similaire par les différentes conditions sensorielles avant et après la période de transition. Toutefois, le profil de développement des mécanismes responsables des ajustements posturaux de l’axe antéropostérieur est plus précoce comparativement à ceux de l’axe médiolatéral. Ainsi, nos résultats ne supportent pas l’hypothèse de la période de recalibration des systèmes sensoriels pendant cette période ontogénétique mais suggèrent que la période de transition peut être expliquée par la maturation précoce des mécanismes d’ajustements posturaux dans l’axe antéropostérieur. Dans l’ensemble, les résultats de nos études chez les populations atteintes de désordres des noyaux gris centraux (MH et SGT) démontrent non seulement qu’ils ont des déficits posturaux mais également que les ajustements posturaux dans les deux axes sont affectés par les conditions sensorielles. Pour la première fois, nos études démontrent des déficits globaux de traitements et d’intégration sensorielle accentués pour les signaux proprioceptifs. Ces résultats sont similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson. De plus, les adolescents atteints du SGT éprouvent également des troubles posturaux marqués dans la condition visuelle ce qui suggère des déficits d’intégrations visuelles et/ou multimodaux.

Inférence topologique

Les données provenant de l'échantillonnage fin d'un processus continu (champ aléatoire) peuvent être représentées sous forme d'images. Un test statistique permettant de détecter une différence entre deux images peut être vu comme un ensemble de tests où chaque pixel est comparé au pixel correspondant de l'autre image. On utilise alors une méthode de contrôle de l'erreur de type I au niveau de l'ensemble de tests, comme la correction de Bonferroni ou le contrôle du taux de faux-positifs (FDR). Des méthodes d'analyse de données ont été développées en imagerie médicale, principalement par Keith Worsley, utilisant la géométrie des champs aléatoires afin de construire un test statistique global sur une image entière. Il s'agit d'utiliser l'espérance de la caractéristique d'Euler de l'ensemble d'excursion du champ aléatoire sous-jacent à l'échantillon au-delà d'un seuil donné, pour déterminer la probabilité que le champ aléatoire dépasse ce même seuil sous l'hypothèse nulle (inférence topologique). Nous exposons quelques notions portant sur les champs aléatoires, en particulier l'isotropie (la fonction de covariance entre deux points du champ dépend seulement de la distance qui les sépare). Nous discutons de deux méthodes pour l'analyse des champs anisotropes. La première consiste à déformer le champ puis à utiliser les volumes intrinsèques et les compacités de la caractéristique d'Euler. La seconde utilise plutôt les courbures de Lipschitz-Killing. Nous faisons ensuite une étude de niveau et de puissance de l'inférence topologique en comparaison avec la correction de Bonferroni. Finalement, nous utilisons l'inférence topologique pour décrire l'évolution du changement climatique sur le territoire du Québec entre 1991 et 2100, en utilisant des données de température simulées et publiées par l'Équipe Simulations climatiques d'Ouranos selon le modèle régional canadien du climat.

Conception, synthèse et caractérisation de nouvelles macromolécules branchées biocompatibles pour encapsuler des principes actifs hydrophobes

La vectorisation des médicaments est une approche très prometteuse tant sur le plan médical qu’économique pour la livraison des substances actives ayant une faible biodisponibilité. Dans ce contexte, les polymères en étoile et les dendrimères, macromolécules symétriques et branchées, semblent être les solutions de vectorisation les plus attrayantes. En effet, ces structures peuvent combiner efficacement une stabilité élevée dans les milieux biologiques à une capacité d’encapsulation des principes actifs. Grâce à leur architecture bien définie, ils permettent d’atteindre un très haut niveau de reproductibilité de résultats, tout en évitant le problème de polydispersité. Bien que des nombreuses structures dendritiques aient été proposées ces dernières années, il est cependant à noter que la conception de nouveaux nanovecteurs dendritiques efficaces est toujours d’actualité. Ceci s’explique par des nombreuses raisons telles que celles liées à la biocompatibilité, l’efficacité d’encapsulation des agents thérapeutiques, ainsi que par des raisons économiques. Dans ce projet, de nouvelles macromolécules branchées biocompatibles ont été conçues, synthétisées et évaluées. Pour augmenter leur efficacité en tant qu’agents d’encapsulations des principes actifs hydrophobes, les structures de ces macromolécules incluent un coeur central hydrophobe à base de porphyrine, décanediol ou trioléine modifié et, également, une couche externe hydrophile à base d’acide succinique et de polyéthylène glycol. Le choix des éléments structuraux de futures dendrimères a été basé sur les données de biocompatibilité, les résultats de nos travaux de synthèse préliminaires, ainsi que les résultats de simulation in silico réalisée par une méthode de mécanique moléculaire. Ces travaux ont permis de choisir des composés les plus prometteurs pour former efficacement et d’une manière bien contrôlable des macromolécules polyesters. Ils ont aussi permis d’évaluer au préalable la capacité de futurs dendrimères de capter une molécule médicamenteuse (itraconazole). Durant cette étape, plusieurs nouveaux composés intermédiaires ont été obtenus. L’optimisation des conditions menant à des rendements réactionnels élevés a été réalisée. En se basant sur les travaux préliminaires, l’assemblage de nouveaux dendrimères de première et de deuxième génération a été effectué, en utilisant les approches de synthèse divergente et convergente. La structure de nouveaux composés a été prouvée par les techniques RMN du proton et du carbone 13C, spectroscopie FTIR, UV-Vis, analyse élémentaire, spectrométrie de masse et GPC. La biocompatibilité de produits a été évaluée par les tests de cytotoxicité avec le MTT sur les macrophages murins RAW-262.7. La capacité d’encapsuler les principes actifs hydrophobes a été étudiée par les tests avec l’itraconazole, un antifongique puissant mais peu biodisponible. La taille de nanoparticules formées dans les solutions aqueuses a été mesurée par la technique DLS. Ces mesures ont montré que toutes les structures dendritiques ont tendance à former des micelles, ce qui exclue leurs applications en tant que nanocapsules unimoléculaires. L’activité antifongique des formulations d’itraconazole encapsulé avec les dendrimères a été étudiée sur une espèce d’un champignon pathogène Candida albicans. Ces tests ont permis de conclure que pour assurer l’efficacité du traitement, un meilleur contrôle sur le relargage du principe actif était nécessaire.

Synthèse stéréosélective de pipéridines et activation électrophile chimiosélective d’amides en présence de dérivés de la pyridine

L’importance des produits naturels dans le développement de nouveaux médicaments est indéniable. Malheureusement, l’isolation et la purification de ces produits de leurs sources naturelles procure normalement de très faibles quantités de molécules biologiquement actives. Ce problème a grandement limité l’accès à des études biologiques approfondies et/ou à une distribution sur une grande échelle du composé actif. Par exemple, la famille des pipéridines contient plusieurs composés bioactifs isolés de sources naturelles en très faible quantité (de l’ordre du milligramme). Pour pallier à ce problème, nous avons développé trois nouvelles approches synthétiques divergentes vers des pipéridines polysubstituées contenant une séquence d’activation/désaromatisation d’un sel de pyridinium chiral et énantioenrichi. La première approche vise la synthèse de pipéridines 2,5-disubstituées par l’utilisation d’une réaction d’arylation intermoléculaire sur des 1,2,3,4-tétrahydropyridines 2-substituées. Nous avons ensuite développé une méthode de synthèse d’indolizidines et de quinolizidines par l’utilisation d’amides secondaires. Cette deuxième approche permet ainsi la synthèse formelle d’alcaloïdes non-naturels à la suite d’une addition/cyclisation diastéréosélective et régiosélective sur un intermédiaire pyridinium commun. Finalement, nous avons développé une nouvelle approche pour la synthèse de pipéridines 2,6-disubstituées par l’utilisation d’une réaction de lithiation dirigée suivie d’un couplage croisé de Negishi ou d’un parachèvement avec un réactif électrophile. Le développement de transformations chimiosélectives et versatiles est un enjeu crucial et actuel pour les chimistes organiciens. Nous avons émis l’hypothèse qu’il serait possible d’appliquer le concept de chimiosélectivité à la fonctionnalisation d’amides, un des groupements le plus souvent rencontrés dans la structure des molécules naturelles. Dans le cadre précis de cette thèse, des transformations chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires fonctionnalisés. La méthode repose sur l’activation de la fonction carbonyle par l’anhydride triflique en présence d’une base faible. Dans un premier temps, l’amide ainsi activé a été réduit sélectivement en fonction imine, aldéhyde ou amine en présence d’hydrures peu nucléophiles. Alternativement, un nucléophile carboné a été employé afin de permettre la synthèse de cétones ou des cétimines. D’autre part, en combinant un amide et un dérivé de pyridine, une réaction de cyclisation/déshydratation permet d’obtenir les d’imidazo[1,5-a]pyridines polysubstituées. De plus, nous avons brièvement appliqué ces conditions d’activation au réarrangement interrompu de type Beckmann sur des cétoximes. Une nouvelle voie synthétique pour la synthèse d’iodures d’alcyne a finalement été développée en utilisant une réaction d’homologation/élimination en un seul pot à partir de bromures benzyliques et allyliques commercialement disponibles. La présente méthode se distincte des autres méthodes disponibles dans la littérature par la simplicité des procédures réactionnelles qui ont été optimisées afin d’être applicable sur grande échelle.

Modélisation systémique d’une pratique infirmière d’interface en contexte de vulnérabilité sociale

Dans les services de première ligne des Centres de santé et de services sociaux (CSSS) au Québec, les infirmières sont des acteurs clés des programmes destinés à des populations vulnérables. Ces programmes créent des opportunités pour les infirmières de développer une pratique à l’interface du CSSS et des ressources de la communauté afin d’agir pour réduire la vulnérabilité sociale. Des infirmières commencent d’ailleurs à se mobiliser au-delà de leurs frontières disciplinaires, organisationnelles et sectorielles pour s’engager dans l’environnement de personnes vulnérables, ce que nous désignons ici comme pratique infirmière d’interface. Aucune étude n’a toutefois été repérée en regard de cette pratique infirmière en émergence. Fondée sur une perspective constructiviste et systémique, de même qu’une analyse des conceptions de théoriciennes infirmières sur la pratique, notre recherche doctorale avait pour but de modéliser la pratique infirmière d’interface en contexte de vulnérabilité sociale. Elle a également constitué un cas à partir duquel contribuer aux savoirs théoriques sur le concept de pratique en sciences infirmières. Une étude qualitative exploratoire a été entreprise dans trois CSSS d’une région urbaine. Des entretiens semi-dirigés ont été réalisés avec quinze infirmières. La pratique d’interface de deux infirmières a ensuite fait l’objet d’une année d’observation directe et participante, ce qui a permis de procéder à des entretiens informels avec des gestionnaires ainsi que des membres des équipes interprofessionnelles et communautaires. Une analyse de documents programmatiques et gouvernementaux a complété notre description du contexte de la pratique d’interface. Une analyse thématique amorcée en cours de collecte de données ainsi que la méthode de modélisation systémique de Le Moigne ont permis de soutenir la démarche interprétative et de rendre compte des résultats. Quatre thèmes inter-reliés qualifient la pratique infirmière d’interface. Le premier met en évidence une finalité d’autonomie qui se traduit comme exigence de conformité sociale à l’endroit des personnes vulnérables. Le second porte sur des processus d’engagement relationnels des infirmières pour créer des liens et mettre en relation la clientèle et les acteurs du milieu. Le troisième thème est celui de l’action stratégique de l’infirmière. Enfin, le quatrième fait état d’un espace contradictoire à l’intérieur duquel se déroule la pratique d’interface, lequel comporte un processus de (re)configuration identitaire pour les infirmières. Une réflexion approfondie sur nos résultats, appuyée sur des savoirs disciplinaires en sciences infirmières et en sciences sociales, souligne des dimensions essentielles à considérer pour poursuivre le développement du concept de pratique en sciences infirmières. Spécifiquement, notre thèse permet de réfléchir les concepts centraux de soin et d’environnement en sciences infirmières, en plus d’expliciter le caractère fondamental de deux autres composantes à intégrer dans nos conceptions disciplinaires de la pratique, soit les savoirs et les projets. Cette thèse démontre la pertinence de contribuer à la création d’un « réseau de savoirs » avec d’autres disciplines pour soutenir notre capacité de théoriser la pratique et de renforcer l’intervention en contexte de vulnérabilité sociale.

Évaluation du projet Hôpital promoteur de santé en contexte de périnatalité : analyse logique et analyse d’implantation

Problématique : Le concept d’« Hôpital promoteur de santé » (HPS) a émergé dans le sillon de la Charte d’Ottawa (1986) qui plaide notamment pour une réorientation des services de santé vers des services plus promoteurs de santé. Il cible la santé des patients, du personnel, de la communauté et de l’organisation elle-même. Dans le cadre de la réforme du système de santé au Québec qui vise à rapprocher les services de la population et à faciliter le cheminement de toute personne au sein d’un réseau local de services de santé et de services sociaux (RLS), l’adoption du concept HPS semble constituer une fenêtre d’opportunité pour les CHU, désormais inclus dans des réseaux universitaires intégrés de soins de santé et rattachés aux RLS, pour opérer des changements organisationnels majeurs. Face au peu de données scientifiques sur l’implantation des dimensions des projets HPS, les établissements de santé ont besoin d’être accompagnés dans ce processus par le développement de stratégies claires et d’outils concrets pour soutenir l’implantation. Notre étude porte sur le premier CHU à Montréal qui a décidé d’adopter le concept et d’implanter notamment un projet pilote HPS au sein de son centre périnatal. Objectifs : Les objectifs de la thèse sont 1) d’analyser la théorie d’intervention du projet HPS au sein du centre périnatal; 2) d’analyser l’implantation du projet HPS et; 3) d’explorer l’intérêt de l’évaluation développementale pour appuyer le processus d’implantation. Méthodologie : Pour mieux comprendre l’implantation du projet HPS, nous avons opté pour une étude de cas qualitative. Nous avons d’abord analysé la théorie d’intervention, en procédant à une revue de la littérature dans le but d’identifier les caractéristiques du projet HPS ainsi que les conditions nécessaires à son implantation. En ce qui concerne l’analyse d’implantation, notre étude de cas unique a intégré deux démarches méthodologiques : l’une visant à apprécier le niveau d’implantation et l’autre, à analyser les facteurs facilitants et les contraintes. Enfin, nous avons exploré l’intérêt d’une évaluation développementale pour appuyer le processus d’implantation. À partir d’un échantillonnage par choix raisonnés, les données de l’étude de cas ont été collectées auprès d’informateurs clés, des promoteurs du projet HPS, des gestionnaires, des professionnels et de couples de patients directement concernés par l’implantation du projet HPS au centre périnatal. Une analyse des documents de projet a été effectuée et nous avons procédé à une observation participante dans le milieu. Résultats : Le premier article sur l’analyse logique présente les forces et les faiblesses de la mise en oeuvre du projet HPS au centre périnatal et offre une meilleure compréhension des facteurs susceptibles d’influencer l’implantation. Le second article apprécie le niveau d’implantation des quatre dimensions du projet HPS. Grâce à la complémentarité des différentes sources utilisées, nous avons réussi à cerner les réussites globales, les activités partiellement implantées ou en cours d’implantation et les activités reposant sur une théorie d’intervention inadéquate. Le troisième article met en évidence l’influence des caractéristiques de l’intervention, des contextes externe et interne, des caractéristiques individuelles sur le processus d’implantation à partir du cadre d’analyse de l’implantation développé par Damschroder et al. (2009). Enfin, le dernier article présente les défis rencontrés par la chercheure dans sa tentative d’utilisation de l’évaluation développementale et propose des solutions permettant d’anticiper les difficultés liées à l’intégration des exigences de recherche et d’utilisation. Conclusion : Cette thèse contribue à enrichir la compréhension de l’implantation du projet HPS dans les établissements de santé et, particulièrement, en contexte périnatal. Les résultats obtenus sont intéressants pour les chercheurs et les gestionnaires d’hôpitaux ou d’établissements de santé qui souhaitent implanter ou évaluer les projets HPS dans leurs milieux.

Problèmes de tournées de véhicules avec contraintes de chargement

Cette thèse s’intéresse aux problèmes de tournées de véhicules où l’on retrouve des contraintes de chargement ayant un impact sur les séquences de livraisons permises. Plus particulièrement, les items placés dans l’espace de chargement d’un véhicule doivent être directement accessibles lors de leur livraison sans qu’il soit nécessaire de déplacer d’autres items. Ces problèmes sont rencontrés dans plusieurs entreprises de transport qui livrent de gros objets (meubles, électroménagers). Le premier article de cette thèse porte sur une méthode exacte pour un problème de confection d’une seule tournée où un véhicule, dont l’aire de chargement est divisée en un certain nombre de piles, doit effectuer des cueillettes et des livraisons respectant une contrainte de type dernier entré, premier sorti. Lors d’une collecte, les items recueillis doivent nécessairement être déposés sur le dessus de l’une des piles. Par ailleurs, lors d’une livraison, les items doivent nécessairement se trouver sur le dessus de l’une des piles. Une méthode de séparation et évaluation avec plans sécants est proposée pour résoudre ce problème. Le second article présente une méthode de résolution exacte, également de type séparation et évaluation avec plans sécants, pour un problème de tournées de véhicules avec chargement d’items rectangulaires en deux dimensions. L’aire de chargement des véhicules correspond aussi à un espace rectangulaire avec une orientation, puisque les items doivent être chargés et déchargés par l’un des côtés. Une contrainte impose que les items d’un client soient directement accessibles au moment de leur livraison. Le dernier article aborde une problème de tournées de véhicules avec chargement d’items rectangulaires, mais où les dimensions de certains items ne sont pas connus avec certitude lors de la planification des tournées. Il est toutefois possible d’associer une distribution de probabilités discrète sur les dimensions possibles de ces items. Le problème est résolu de manière exacte avec la méthode L-Shape en nombres entiers.

La cinéphanie et sa réappropriation : l’«affect originel» et sa réactualisation par le fan, un spectateur néoreligieux

Thèse écrite grâce au financement du Fonds Québécois de la Recherche sur la Société et la Culture (FQRSC)

Détermination de la peine en matière de pédophilie : aspects médico-légaux

Are sentences given for sexual interference appropriate ? It is the central question of this essay. To find the answer, we analyzed the medical and the legal discourses on pedophilia and child molestation. This review has enabled us to determined how the medical discourse affects the legal discourse in this matter. This essay presents an analysis of the factors used in sentencing for sexual interference against a person of less than 16 years old and of the sentences given to those who committed those type of offenses, from the perspective of both criminal law and medicine. It shows that, in the current legal framework, the sentences, although imperfect, can be, to a certain extent, appropriate in order to create some sort of follow-up of the individual. However, since those sentences do not alter the sexual deviance, the delinquants will remain at risk for recidivism in the long term. Criminal law would benefict from further incorporating the medical discourse in order to take into consideration the specificities of those delinquents and to give them more appropriate sentences to reduce their recidivism risk and to better protect society.

Développement d'un nouveau critère pour déterminer les limites d'utilisation des détecteurs en dosimétrie non standard

Depuis quelques années, il y a un intérêt de la communauté en dosimétrie d'actualiser les protocoles de dosimétrie des faisceaux larges tels que le TG-51 (AAPM) et le TRS-398 (IAEA) aux champs non standard qui requièrent un facteur de correction additionnel. Or, ces facteurs de correction sont difficiles à déterminer précisément dans un temps acceptable. Pour les petits champs, ces facteurs augmentent rapidement avec la taille de champ tandis que pour les champs d'IMRT, les incertitudes de positionnement du détecteur rendent une correction cas par cas impraticable. Dans cette étude, un critère théorique basé sur la fonction de réponse dosimétrique des détecteurs est développé pour déterminer dans quelles situations les dosimètres peuvent être utilisés sans correction. Les réponses de quatre chambres à ionisation, d'une chambre liquide, d'un détecteur au diamant, d'une diode, d'un détecteur à l'alanine et d'un détecteur à scintillation sont caractérisées à 6 MV et 25 MV. Plusieurs stratégies sont également suggérées pour diminuer/éliminer les facteurs de correction telles que de rapporter la dose absorbée à un volume et de modifier les matériaux non sensibles du détecteur pour pallier l'effet de densité massique. Une nouvelle méthode de compensation de la densité basée sur une fonction de perturbation est présentée. Finalement, les résultats démontrent que le détecteur à scintillation peut mesurer les champs non standard utilisés en clinique avec une correction inférieure à 1%.