Les perceptions des adolescents, de leurs parents et des professionnels quant à l’inclusion sociale des adolescents ayant vécu un traumatisme craniocérébral modéré

Cette étude qualitative descriptive de type exploratoire a pour but d’explorer les perceptions des adolescents, de leurs parents et des professionnels impliqués quant à l’inclusion sociale des adolescents ayant vécu un traumatisme craniocérébral (TCC) modéré, notamment en ce qui concerne la reprise des rôles sociaux une fois le congé définitif du centre de réadaptation obtenu. Le modèle écologique de Bronfenbrenner (1979, 1986), adapté par Lefebvre & Levert (2005) auprès de la clientèle TCC, est utilisé comme cadre de référence. Des entrevues semi-dirigées ont été réalisées auprès de trois adolescents ayant vécu un TCC modéré, de même que leurs parents, et un groupe de discussion auprès de quatre professionnels. Les résultats montrent que les perceptions des adolescents ayant vécu un TCC modéré, de même que celles de leurs parents, portent sur différents aspects de leur vie, tels que l’adolescent en tant que personne, la famille, les amis, l’environnement, l’école et les loisirs. Il est en effet ressorti une multitude de répercussions, ces dernières facilitant, parfois contraignant, l’inclusion sociale de l’adolescent TCC modéré. De manière générale, les professionnels partagent les mêmes perceptions qu’eux. Toutefois, ces derniers ajoutent certains aspects non recueillis lors des entretiens auprès des adolescents TCC modéré et de leurs parents. Les résultats de cette étude devraient permettre aux professionnels de la santé une meilleure compréhension de l’inclusion sociale vécue par ces personnes, en plus d’offrir des balises permettant à ceux-ci de mieux soutenir l’inclusion sociale des adolescents TCC et de venir en aide aux familles dans cette situation difficile.

Rôle de la phospholipase A2 de type V dans le recrutement de leucocytes au foyer inflammatoire

Les phospholipases A2 sécrétées (sPLA2) font partie d’une grande famille d’enzymes impliquées dans la synthèse d’écosanoïdes, de chimiokines et dans l’expression de molécules d’adhérence. Ce groupe comprend dix isoformes différentes (sPLA2-IB, -IIA, -IIC, -IID, -IIE, -IIF, -III, -V, -X et XII) dont la majorité sont surexprimées en présence de molécules pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1β (IL-1 β) et le lipopolysaccharide bactérien (LPS). La sPLA2-IIA fut longtemps considérée comme la principale sPLA2 associée à l’inflammation. Toutefois, un nombre grandissant d’études suggère l’implication d’autres isoformes dans la réponse inflammatoire. Étant donné la similarité structurelle des différentes isoformes de sPLA2, la majorité des inhibiteurs présentement disponibles sont non spécifiques et bloquent simultanément plus d’une sPLA2. De ce fait, encore peu de choses sont connues quant au rôle précis de chacune des sPLA2 dans la réponse inflammatoire. Ayant accès à des souris génétiquement modifiées n’exprimant pas la sPLA2-V (sPLA2-V-/-), nous avons donc investigué le rôle spécifique de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire induit par le LPS, ainsi que sa capacité à moduler l’expression de certaines molécules d’adhérence. Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle inflammatoire de la poche d’air sous-cutanée. L’administration de LPS dans la poche d’air de souris contrôles (WT) entraîne un recrutement leucocytaire important. Cet appel de cellules inflammatoires est cependant significativement diminué chez les souris sPLA2-V-/-. De plus, l’expression des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1 est également diminuée chez les souris sPLA2-V-/- comparativement aux souris WT. Nos résultats démontrent donc le rôle important de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire et l’expression de molécules d’adhérence induits par le LPS, confirmant ainsi l’implication de cette enzyme dans le processus inflammatoire.

The carriers responsibilities and immunities under the Hague and Hamburg rules

Toujours en évolution le droit maritime est constamment en train de se moderniser. Depuis ses débuts Ie droit maritime essaie de s'adapter aux réalités de son temps. Le changement fut lent et difficile à atteindre. Au départ la pratique voulait qu'un transporteur maritime puisse échapper à presque toute responsabilité. L'application des coutumes du domaine et du droit contractuel avait laissé place aux abus et aux inégalités de pouvoir entre transporteurs maritimes et chargeurs/propriétaires de marchandises. La venue du vingtième siècle changea tout. L'adoption des Règles de la Haye, Haye / Nisby et Hambourg a transforme Ie système de transport de marchandise par mer tel qu'on Ie connaissait jusqu'à date. Ainsi une évolution graduelle marqua l'industrie maritime, parallèlement Ie droit maritime se développa considérablement avec une participation judiciaire plus active. De nos jours, les transporteurs maritimes sont plus responsables, or cela n'empêche pas qu'ils ne sont pas toujours capables de livrer leurs cargaisons en bonne condition. Chaque fois qu'un bateau quitte Ie port lui et sa cargaison sont en danger. De par ce fait, des biens sont perdus ou endommages en cours de route sous la responsabilité du transporteur. Malgré les changements et l'évolution dans les opérations marines et l'administration du domaine la réalité demeure telle que Ie transport de marchandise par mer n' est pas garanti it. cent pour cent. Dans les premiers temps, un transporteur maritime encourait toutes sortes de périls durant son voyage. Conséquemment les marchandises étaient exposées aux pertes et dangers en cours de route. Chaque année un grand nombre de navires sont perdu en mer et avec eux la cargaison qu'ils transportent. Toute la modernisation au monde ne peut éliminer les hauts risques auxquels sont exposes les transporteurs et leurs marchandises. Vers la fin des années soixante-dix avec la venue de la convention de Hambourg on pouvait encore constater que Ie nombre de navires qui sont perdus en mer était en croissance. Ainsi même en temps moderne on n'échappe pas aux problèmes du passe. "En moyenne chaque jour un navire de plus de 100 tonneaux se perd corps et biens (ceci veut dire: navire et cargaison) et Ie chiffre croit: 473 en 1978. Aces sinistres majeurs viennent s'ajouter les multiples avaries dues au mauvais temps et les pertes pour de multiples raisons (marquage insuffisant, erreurs de destination...). Ces périls expliquent : (1) le système de responsabilité des transporteurs ; (2) la limitation de responsabilité des propriétaires de navires; ... " L'historique légal du système de responsabilité et d'indemnité des armateurs démontre la difficulté encourue par les cours en essayant d'atteindre un consensus et uniformité en traitant ses notions. Pour mieux comprendre les différentes facettes du commerce maritime il faut avoir une compréhension du rôle des armateurs dans ce domaine. Les armateurs représentent Ie moyen par lequel le transport de marchandises par mer est possible. Leur rôle est d'une importance centrale. Par conséquent, le droit maritime se retrouve face à des questions complexes de responsabilités et d'indemnités. En particulier, la validité de l'insertion de clauses d'exonérations par les transporteurs pour se libérer d'une partie ou de toutes leurs responsabilités. A travers les années cette pratique a atteint un tel point d'injustice et de flagrant abus qu'il n'est plus possible d'ignorer Ie problème. L'industrie en crise se trouve obliger d'affronter ces questions et promouvoir Ie changement. En droit commun, l'armateur pouvait modifier son obligation prima facie autant qu'il le voulait. Au cours des ans, ces clauses d'exception augmentaient en nombre et en complexité au point qu'il devenait difficile de percevoir quel droit on pouvait avoir contre Ie transporteur. Les propriétaires de marchandise, exportateurs et importateurs de marchandises i.e. chargeurs, transporteurs, juristes et auteurs sont d'avis qu'il faut trouver une solution relative aux questions des clauses d'exonérations insérées dans les contrats de transport sous connaissement. Plus précisément ces clauses qui favorisent beaucoup plus les armateurs que les chargeurs. De plus, depuis longtemps la notion du fardeau de preuve était obscure. Il était primordial pour les pays de chargeurs d'atteindre une solution concernant cette question, citant qu'en pratique un fardeau très lourd leur était impose. Leur désir était de trouver une solution juste et équitable pour toutes les parties concernées, et non une solution favorisant les intérêts d’un coté seulement. Le transport par mer étant en grande partie international il était évident qu'une solution viable ne pouvait être laissée aux mains d'un pays. La solution idéale devait inclure toutes les parties concernées. Malgré le désir de trouver une solution globale, le consensus général fut long à atteindre. Le besoin urgent d'uniformité entre les pays donna naissance à plusieurs essais au niveau prive, national et international. Au cours des ans, on tint un grand nombre de conférences traitant des questions de responsabilités et d'indemnités des transporteurs maritimes. Aucun succès n'est atteint dans la poursuite de l'uniformité. Conséquemment, en 1893 les États Unis prennent la situation en mains pour régler le problème et adopte une loi nationale. Ainsi: «Les réactions sont venues des États Unis, pays de chargeurs qui supportent mal un système qui les désavantage au profit des armateurs traditionnels, anglais, norvégiens, grecs... Le Harter Act de 1893 établit un système transactionnel, mais impératif... »2 On constate qu'aux États Unis la question des clauses d'exonérations était enfin régie et par conséquent en grande partie leur application limitée. L'application du Harter Act n'étant pas au niveau international son degré de succès avait des limites. Sur Ie plan international la situation demeure la même et Ie besoin de trouver une solution acceptable pour tous persiste. Au début du vingtième siècle, I'utilisation des contrats de transport sous connaissement pour Ie transport de marchandise par mer est pratique courante. Au coeur du problème les contrats de transport sous connaissement dans lesquels les armateurs insèrent toutes sortes de clauses d'exonérations controversées. II devient évident qu'une solution au problème des clauses d'exonérations abusives tourne autour d'une règlementation de l'utilisation des contrats de transport sous connaissement. Ainsi, tout compromis qu'on peut envisager doit nécessairement régir la pratique des armateurs dans leurs utilisations des contrats de transport sous connaissement. Les années antérieures et postérieures à la première guerre mondiale furent marquées par I'utilisation croissante et injuste des contrats de transport sous connaissement. Le besoin de standardiser la pratique devenait alors pressant et les pays chargeurs s'impatientaient et réclamaient l'adoption d'une législation semblable au Harter Act des États Unis. Une chose était certaine, tous les intérêts en cause aspiraient au même objectif, atteindre une acceptation, certitude et unanimité dans les pratiques courantes et légales. Les Règles de la Haye furent la solution tant recherchée. Ils représentaient un nouveau régime pour gouverner les obligations et responsabilités des transporteurs. Leur but était de promouvoir un système bien balance entre les parties en cause. De plus elles visaient à partager équitablement la responsabilité entre transporteurs et chargeurs pour toute perte ou dommage causes aux biens transportes. Par conséquent, l'applicabilité des Règles de la Haye était limitée aux contrats de transport sous connaissement. Avec le temps on a reconnu aux Règles un caractère international et on a accepte leur place centrale sur Ie plan global en tant que base des relations entre chargeurs et transporteurs. Au départ, la réception du nouveau régime ne fut pas chaleureuse. La convention de la Haye de 1924 fut ainsi sujette à une opposition massive de la part des transporteurs maritimes, qui refusaient l'imposition d'un compromis affectant l'utilisation des clauses d'exonérations. Finalement Ie besoin d'uniformité sur Ie plan international stimula son adoption en grand nombre. Les règles de la Haye furent pour leur temps une vraie innovation une catalyse pour les reformes futures et un modèle de réussite globale. Pour la première fois dans 1'histoire du droit maritime une convention internationale régira et limitera les pratiques abusives des transporteurs maritimes. Les règles ne laissent pas place aux incertitudes ils stipulent clairement que les clauses d'exonération contraire aux règles de la Haye seront nulles et sans valeur. De plus les règles énoncent sans équivoque les droits, obligations et responsabilités des transporteurs. Néanmoins, Ie commerce maritime suivant son cours est marque par le modernisme de son temps. La pratique courante exige des reformes pour s'adapter aux changements de l'industrie mettant ainsi fin à la période d'harmonisation. Les règles de la Haye sous leur forme originale ne répondent plus aux besoins de l'industrie maritime. Par conséquent à la fin des années soixante on adopte les Règles de Visby. Malgré leur succès les règles n'ont pu échapper aux nombreuses critiques exprimant l'opinion, qu'elles étaient plutôt favorables aux intérêts des transporteurs et au détriment des chargeurs. Répondant aux pressions montantes on amende les Règles de la Haye, et Ie 23 février 1968 elles sont modifiées par Ie protocole de Visby. Essayant de complaire à l'insatisfaction des pays chargeurs, l'adoption des Règles de Visby est loin d'être une réussite. Leur adoption ne remplace pas le régime de la Haye mais simplement met en place un supplément pour combler les lacunes du système existant. Les changements qu'on retrouve dans Visby n'étant pas d'une grande envergure, la reforme fut critiquée par tous. Donnant naissance à des nouveaux débats et enfin à une nouvelle convention. Visby étant un échec, en 1978 la réponse arrive avec l'instauration d'un nouveau régime, différent de son prédécesseur (Hay/Haye-Visby). Les Règles de XI Hambourg sont Ie résultat de beaucoup d'efforts sur Ie plan international. Sous une pression croissante des pays chargeurs et plus particulièrement des pays en voie de développement la venue d'un nouveau régime était inévitables. Le bon fonctionnement de l'industrie et la satisfaction de toutes les parties intéressées nécessitaient un compromis qui répond aux intérêts de tous. Avec l'aide des Nations Unis et la participation de toutes les parties concernées les Règles de Hambourg furent adoptées. Accepter ce nouveau régime impliqua le début d'un nouveau système et la fin d'une époque centrée autour des règles de la Haye. II n'y a aucun doute que les nouvelles règles coupent les liens avec Ie passe et changent Ie système de responsabilité qui gouverne les transporteurs maritimes. L'article 4(2) de la Haye et sa liste d'exception est éliminé. Un demi-siècle de pratique est mis de coté, on tourne la page sur les expériences du passe et on se tourne vers une nouvelle future. Il est clair que les deux systèmes régissant Ie droit maritime visent Ie même but, une conformité internationale. Cette thèse traitera la notion de responsabilité, obligation et indemnisation des transporteurs maritimes sous les règles de la Haye et Hambourg. En particulier les difficultés face aux questions d'exonérations et d'indemnités. Chaque régime a une approche distincte pour résoudre les questions et les inquiétudes du domaine. D’un coté, la thèse démontrera les différentes facettes de chaque système, par la suite on mettra l'accent sur les points faibles et les points forts de chaque régime. Chaque pays fait face au dilemme de savoir quel régime devrait gouverner son transport maritime. La question primordiale est de savoir comment briser les liens du passe et laisser les Règles de la Haye dans leur place, comme prédécesseur et modèle pour Ie nouveau système. Il est sûr qu'un grand nombre de pays ne veulent pas se départir des règles de la Haye et continuent de les appliquer. Un grand nombre d'auteurs expriment leurs désaccords et indiquent qu'il serait regrettable de tourner le dos à tant d'années de travail. Pour se départir des Règles de la Haye, il serait une erreur ainsi qu'une perte de temps et d'argent. Pendant plus de 50 ans les cours à travers Ie monde ont réussi à instaurer une certaine certitude et harmonisation sur Ie plan juridique. Tout changer maintenant ne semble pas logique. Tout de même l'évident ne peut être ignorer, les Règles de la Haye ne répondent plus aux besoins du domaine maritime moderne. Les questions de responsabilité, immunité, fardeau de preuve et conflit juridictionnel demeurent floues. La législation internationale nécessite des reformes qui vont avec les changements qui marque l'évolution du domaine. Les précurseurs du changement décrivent les Règles de la Haye comme archaïques, injustes et non conforme au progrès. Elles sont connues comme Ie produit des pays industrialises sans l'accord ou la participation des pays chargeurs ou en voie de développement. Ainsi I'adoption des Règles de Hambourg signifie Ie remplacement du système précédent et non pas sa reforme. L'article 5(1) du nouveau système décrit un régime de responsabilité base sur la présomption de faute sans recours à une liste d'exonération, de plus les nouvelles règles étendent la période de responsabilité du transporteur. Les Règles de Hambourg ne sont peut être pas la solution idéale mais pour la première fois elle représente les intérêts de toutes les parties concernées et mieux encore un compromis accepte par tous. Cela dit, il est vrai que Ie futur prochain demeure incertain. II est clair que la plupart des pays ne sont pas presses de joindre ce nouveau régime aussi merveilleux soit-il. Le débat demeure ouvert Ie verdict délibère encore. Une chose demeure sure, l'analyse détaillée du fonctionnement de Hambourg avec ses défauts et mérites est loin d'être achevée. Seulement avec Ie recul on peut chanter les louanges, la réussite ou I'insuccès d'un nouveau système. Par conséquent, Ie nombre restreint des parties y adhérents rend l'analyse difficile et seulement théorique. Néanmoins il y'a de l'espoir qu'avec Ie temps l'objectif recherche sera atteint et qu'un commerce maritime régi par des règles et coutumes uniformes it. travers Ie globe sera pratique courante. Entre temps la réalité du domaine nous expose it. un monde divise et régi par deux systèmes.

La faillite internationale: droit comparé, le système canadien et le système européen

La faillite internationale est une matière complexe qui a donné lieu à un long et vif débat doctrinal entre les tenants des systèmes de la territorialité et de l'universalité. Une faillite est internationale lorsqu'elle met en présence un débiteur possédant des biens ou des créanciers dans plus d'un pays. Puisque la matière de faillite est souvent très différente d'un pays à l'autre, l'application du système de la pluralité, retenue dans la plupart des pays, soulève plusieurs problèmes particulièrement en ce qui concerne la coordination entre les diverses faillites et le manque de protection des créanciers, notamment parce qu'elle accorde des effets limités à la reconnaissance des procédures de faillite étrangères. En effet, en présence de procédures de faillite concurrentes il s'agit de répondre aux questions suivantes: quelle est la juridiction compétente pour ouvrir et organiser la faillite? Quelle est la loi applicable? Dans quels États cette faillite va-t-elle produire des effets? Dans le présent mémoire, il s'agit d'établir une comparaison entre le système canadien et le système européen en matière de faillite internationale. Le législateur canadien a récemment envisagé de modifier sa législation sur la faillite pour permettre une meilleure coopération internationale en matière de faillite internationale. Le projet canadien C-55 reprend pour l'essentiel les dispositions contenues dans la loi-type de la commission des Nations-Unis pour le droit commercial international (CNUDCI) sur «l'insolvabilité internationale». Ainsi, il permet de faciliter réellement la reconnaissance des décisions de faillite étrangères, il accorde une plus grande portée aux effets de cette reconnaissance et il prévoit une coordination des procédures multiples en établissant une «hiérarchisation» des procédures de faillite relativement semblable au système européen. Cependant, le projet canadien atteint moins bien l'objectif d'universalité que le Règlement européen 1346/2000 au niveau du traitement égalitaire entre les créanciers locaux et les créanciers étrangers. Si la loi-type offre à tous les États une utilité pratique considérable pour les nombreux cas de coopération internationale, l'harmonisation de la faillite internationale dépendra de son adoption dans les différentes législations. Bien que plusieurs pays aient inséré ce modèle dans leur législation sur la faillite, il n'est pas encore possible, à l'heure actuelle, de parler d'un droit international de la faillite.

L’impact d’une diète néonatale déficiente en nutriments essentiels à la défense antioxydante sur le métabolisme énergétique à long terme

Les prématurés subissent un stress oxydant qui résulte d’une défense antioxydante faible et/ou d’une charge oxydante. Des données suggèrent qu’un stress oxydant peut affecter le métabolisme énergétique et mener au syndrome métabolique. Hypothèse: Une faible défense antioxydante tôt dans la vie est suffisante pour affecter le métabolisme énergétique à long terme. Méthodes: Quatre groupes de cobayes (n=21) ont reçu entre leurs 3e et 7e jours de vie une diète standard (C-1sem, C-14sem) ou une diète déficiente (DC-1sem, DC-14sem). À 7 jours, les groupes C-1sem et DC-1sem ont été sacrifiés, le plasma et le foie collectés. Les groupes C-14sem et DC-14sem ont reçu la diète standard jusqu’à 14sem de vie. La glycémie et les triglycérides plasmatiques ont été mesurés à 1, 3, 11, et 13-14sem. La tolérance au glucose a été évaluée à 13sem. Les antioxydants hépatiques et les protéines régulant le métabolisme énergétique ont été analysés à 1 et 14sem. Résultats: Un statut redox oxydé du glutathion était associé avec la diète déficiente et était maintenu oxydé au moins jusqu’à 14sem (p<0.01). Les faibles niveaux de triglycérides plasmatiques et de glycémies, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose à 14sem (p<0.05) étaient associés avec un statut redox plus oxydé. Conclusion: Le faible taux de glutathion observé chez les prématurés a été reproduit dans notre modèle. Puisque nos données suggèrent un rôle protecteur d’un redox plus oxydé et que l’environnement redox est un important régulateur métabolique influençant le développement, il faudrait faire attention avant d’initier des traitements antioxydants agressifs chez les prématurés.

Impact du passé criminel des parents sur les comportements délinquants d’une cohorte d’adolescents suivis depuis la maternelle

Selon plusieurs études, il y aurait une certaine association des comportements déviants à travers le temps et à travers les générations. Peu importe l’angle d’analyse, le fait que la délinquance soit liée d’une génération à une autre semble confirmé par plusieurs recherches empiriques. Cela étant dit, cette étude met à l’épreuve le modèle suggérant un lien intergénérationnel entre les comportements délinquants des adolescents et de leurs parents. En utilisant des données longitudinales recueillies auprès de 1037 garçons provenant de quartiers défavorisés d’une grande ville canadienne, nous examinons les comportements violents et les comportements de vol de ces adolescents alors qu’ils étaient âgés entre 11 et 17 ans tout en examinant l’effet du passé criminel de la mère et du père. Par la suite, diverses variables médiatrices familiales telles que la supervision inadéquate des parents, la punition erratique des parents et l’attachement à la famille sont ajoutées aux modèles pour évaluer leur part explicative dans cette association statistique. En réalisant deux modèles multiniveaux paramétriques, soit un pour chaque type de délinquance, les résultats de l’analyse permettent de constater d’une part, qu’un lien est observé entre les comportements violents des garçons et la présence d’un dossier criminel chez la mère et d’autre part, que la criminalité du père n’est pas associée aux comportements délinquants des garçons. Également, bien que la supervision parentale explique légèrement ce lien, les facteurs familiaux inclus dans l’analyse ne parviennent pas à expliquer en totalité cette relation entre la criminalité de la mère et les comportements délinquants de leurs garçons. Enfin, bien que la puissance statistique des données limite partiellement les conclusions générales, nous discutons des implications théoriques de ces résultats.

L’identification et l’impact de différents types de réseaux sociaux dans les trajectoires de vie de personnes assistées sociales

Ce mémoire traite du rôle des réseaux sociaux dans les trajectoires de vie des personnes qui vivent de l’aide sociale au Québec. La discrimination et la stigmatisation sont des processus émanant de rapports sociaux dans lesquels peuvent être inscrites ces personnes du fait de leurs conditions de vie précaires. L’analyse des réseaux sociaux pourrait nous permettre de découvrir certaines dynamiques, propres à ces rapports sociaux, en portant sur leur caractère qualitatif et temporel. Nous avons eu recours aux récits de vie afin d’identifier certains réseaux sociaux émergeant du discours et d’élaborer un modèle d’analyse qualitative des réseaux sociaux dans une perspective de trajectoire de vie. Cette étape a permis de percevoir l’existence d’un lien entre certains événements importants du récit et les transformations des relations. Nous avons également relevé dans le discours des indicateurs de la qualité des contacts selon leur contribution « positive », « négative » ou « neutre » dans la trajectoire. La comparaison des trajectoires des personnes sélectionnées a permis d’identifier des morphologies de réseaux similaires et de dresser une typologie. Les types ont pu être identifiés en fonction des trois catégories dominantes de contacts évoquées par les répondants : la famille, les connaissances, et les organismes. La mention de l’aide sociale, de contacts en psychiatrie ou même le passage sous silence par le répondant d’une de ces catégories a permis de nuancer la typologie et de recenser onze types de réseaux. Afin d’évaluer l’intérêt de ce modèle d’analyse, nous avons tenté une opérationnalisation exploratoire de la typologie.

Caractérisation de la pharmacocinétique suite à l’exposition multivoie au toluène, au n-hexane et au cyclohexane chez le rat

La contribution de l’inhalation et de la voie percutanée à l’exposition totale à des composés organiques volatils (COV) présents dans l’eau potable est une problématique qui suscite un intérêt grandissant en santé publique et au niveau réglementaire. Jusqu’à tout récemment, seule l’ingestion était considérée dans l’évaluation du risque des contaminants de l’eau. L’objectif de ce projet était de caractériser l’impact de l’exposition multivoie sur la pharmacocinétique et la dose interne de trois COV : le toluène (TOL), le n-hexane (HEX) et le cyclohexane (CYCLO). À cette fin, un modèle expérimental animal a été utilisé et un modèle toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été adapté pour le TOL. Des rats Sprague-Dawley ont été exposés par voies uniques (inhalation, orale et percutanée) ou simultanées (multivoie) aux solvants. Pour le TOL, les trois voies ont été expérimentées, alors que la voie percutanée n’a pas été retenue pour le HEX et le CYCLO. Des prélèvements sanguins ont permis de caractériser les cinétiques sanguines. Les niveaux sanguins, obtenus lors des expositions multivoies, étaient généralement plus élevés que la somme des niveaux associés aux expositions par voies uniques, fait illustré par le rapport des surfaces sous la courbe expérimentale versus les prédictions (TOL : 1,30 et 2,19 ; HEX : 1,55 ; CYCLO : 0,98 et 0,99). Le modèle TCBP prédit bien la cinétique du TOL lors d’expositions par voies uniques et par multivoies. Les données expérimentales obtenues suggèrent que la dose interne résultant d’une exposition multivoie ne peut pas toujours être prédite par la somme des doses internes obtenues lors d’expositions par voies uniques. Ce phénomène serait explicable par la saturation du métabolisme. La modélisation TCBP est un outil efficace pour l’estimation du risque relatif à l’exposition multivoie aux COV présents dans l’eau potable.

Assistance de l’enseignement de la conception architecturale par la modélisation de savoir-faire des référents

Dans une époque de changements des moyens de représentation et communication en architecture, cette recherche porte sur l’enseignement de la conception architecturale et plus spécifiquement sur l’apport que l’informatique pourrait avoir dans ce processus. En nous basant sur une méthodologie qualitative, exploratoire et participative, nous y procédons par enchainement de questions, celle de départ étant la suivante: Comment l’enseignement de la conception architecturale pourrait tirer avantage des moyens numériques? Notre objectif est de proposer des méthodes et des outils d’apprentissage aux étudiants en architecture pour enrichir leurs démarches de conception grâce à l’ordinateur. Après une revue de la littérature dans le domaine, et un approfondissement de l’étude sur le rôle des référents architecturaux et sur la conception intégrée, nous avons procédé à une observation exploratoire du travail des étudiants en atelier d’architecture. Ces premières étapes de la recherche ont permis de dégager des discordances entre les positions théoriques et la pratique en l’atelier, pour concrétiser ultérieurement la question de recherche. Dans le but de discerner des méthodes efficaces et innovatrices pour répondre aux discordances identifiées, nous avons engagé une étude de la littérature sur les théories cognitives par rapport aux connaissances, l’apprentissage et la conception. Certaines stratégies ont pu être définies, notamment la nécessité de représentation multimodale des référents architecturaux, l’importance de représenter le processus et non seulement le résultat, ainsi que l’avantage d’inciter les étudiants à travailler dans leur ‘zone proximale’ de développement. Suite à ces recherches, une méthode d’enseignement complémentaire a été définie. Elle propose aux étudiants des explorations de l’objet en conception basées sur la manipulation des savoir-faire architecturaux. Cette méthode a été opérationnalisée d’un point de vue pédagogique ainsi que didactique et mise à l’épreuve auprès des étudiants en atelier. Un prototype de librairie de référents architecturaux interactifs (LibReArchI) a été créé dans ce but. Elle a été conçue en tant qu’environnement de conception et espace de partage de savoir-faire entre étudiants et enseignants. Les principaux résultats de cette recherche démontrent le rôle positif de la méthode proposée pour le transfert des savoir-faire architecturaux lors de l’apprentissage en atelier. Son potentiel d’assister la conception intégrée et de stimuler l’émergence d’idées a été constaté. Au niveau théorique, un modèle d’un cycle du processus de design avec le numérique a été esquissé. En conclusion, des avenues de développements futurs de cette recherche sont proposées.

Assemblage oligomérique des récepteurs couplés aux protéines G avec les RAMPs

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) constituent la plus grande classe de récepteurs membranaires impliqués dans la transmission des signaux extracellulaires. Traditionnellement, la transmission de la signalisation par les RCPGs implique l’activation d’une protéine G hétéro-trimérique qui pourra à son tour moduler l’activité de divers effecteurs intracellulaires. Ce schéma classique de signalisation s’est complexifié au fils des années et l’on sait maintenant qu’en plus d’interagir avec les protéines G, les RCPGs s’associent avec une panoplie d’autres protéines afin de transmettre adéquatement les signaux extracellulaires. En particulier, la découverte d’une famille de protéines transmembranaires modulant la fonction des RCPGs, baptisées protéines modifiant l’activité des récepteurs (« receptor activity-modifying proteins » ; RAMPs), a changé la façon de concevoir la signalisation par certains RCPGs. Dans le cas du récepteur similaire au récepteur de la calcitonine (« calcitonin-like receptor » ; CLR), l’association avec les RAMPs permet l’acheminement à la surface cellulaire du récepteur tout en modulant ses propriétés pharmacologiques. Lorsqu’il est associé avec RAMP1, le CLR fonctionne comme un récepteur du peptide relié au gène de la calcitonine (« calcitonin gene-related peptide » ; CGRP), alors qu’il devient un récepteur de l’adrénomedulline lorsqu’il interagit avec RAMP2 ou RAMP3. D’autre part, en plus d’interagir avec des protéines accessoires transmembranaires telles les RAMPs, les RCPGs peuvent aussi s’associer entre eux pour former des oligomères de récepteurs. Dans cette thèse, nous nous sommes penchés sur les interactions entre les RCPGs et les RAMPs, et plus particulièrement sur l’interrelation entre ce type d’association RCPG/RAMP et l’assemblage en oligomères de récepteurs, en utilisant le récepteur du CGRP comme modèle d’étude. Une première étude nous a tout d’abord permis de confirmer l’interaction entre le récepteur CLR et RAMP1, dans un contexte de cellules vivantes. Nous avons démontré que ce complexe CLR/RAMP1 active la protéine G et recrute la protéine de signalisation -arrestine suite à une stimulation par le CGRP. Ensuite, nous avons déterminé que même s’il doit obligatoirement former un hétéro-oligomère avec les RAMPs pour être actif, le CLR conserve malgré tout sa capacité à interagir avec d’autres RCPGs. En plus d’observer la présence d’homo-oligomère de CLR, nous avons constaté que tout comme les RCPGs, les RAMPs peuvent eux-aussi s’associer entre eux pour former des complexes oligomériques pouvant comprendre différents sous-types (RAMP1/RAMP2 et RAMP1/RAMP3). Cette observation de la présence d’homo-oligomères de CLR et de RAMP1, nous a amené à nous questionner sur la stœchiométrie d’interaction du complexe CLR/RAMP1. Dans une deuxième étude ayant pour but d’établir la composition moléculaire du récepteur CGRP1 in vivo, nous avons développé une nouvelle approche permettant l’étude de l’interaction entre trois protéines dans un contexte de cellules vivantes. Cette technique baptisée BRET/BiFC, est basée sur le transfert d’énergie de résonance de bioluminescence entre un donneur luminescent, la Renilla luciférase, et un accepteur fluorescent, la protéine fluorescente jaune (YFP), reconstituée suite au ré-assemblage de ces deux fragments. En utilisant cette approche, nous avons pu déterminer que le récepteur CGRP1 est constitué d’un homo-oligomère de CLR interagissant avec un monomère de RAMP1. En démontrant un assemblage oligomérique asymétrique pour le récepteur CGRP1 à partir d’une nouvelle approche biophysique, nous croyons que les travaux présentés dans cette thèse ont contribué à élargir nos connaissances sur le fonctionnement de la grande famille des RCPGs, et seront utile à la poursuite des recherches sur les complexes protéiques impliqués dans la signalisation.

Les R-loops et leurs conséquences sur l'expression génique chez Escherichia coli.

Des variations importantes du surenroulement de l’ADN peuvent être générées durant la phase d’élongation de la transcription selon le modèle du « twin supercoiled domain ». Selon ce modèle, le déplacement du complexe de transcription génère du surenroulement positif à l’avant, et du surenroulement négatif à l’arrière de l’ARN polymérase. Le rôle essentiel de la topoisomérase I chez Escherichia coli est de prévenir l’accumulation de ce surenroulement négatif générée durant la transcription. En absence de topoisomérase I, l’accumulation de ce surenroulement négatif favorise la formation de R-loops qui ont pour conséquence d’inhiber la croissance bactérienne. Les R-loops sont des hybrides ARN-ADN qui se forment entre l’ARN nouvellement synthétisé et le simple brin d’ADN complémentaire. Dans les cellules déficientes en topoisomérase I, des mutations compensatoires s’accumulent dans les gènes qui codent pour la gyrase, réduisant le niveau de surenroulement négatif du chromosome et favorisant la croissance. Une des ces mutations est une gyrase thermosensible qui s’exprime à 37 °C. La RNase HI, une enzyme qui dégrade la partie ARN d’un R-loop, peut aussi restaurer la croissance en absence de topoisomérase I lorsqu’elle est produite en très grande quantité par rapport à sa concentration physiologique. En présence de topoisomérase I, des R-loops peuvent aussi se former lorsque la RNase HI est inactive. Dans ces souches mutantes, les R-loops induisent la réponse SOS et la réplication constitutive de l’ADN (cSDR). Dans notre étude, nous montrons comment les R-loops formés en absence de topoisomérase I ou RNase HI peuvent affecter négativement la croissance des cellules. Lorsque la topoisomérase I est inactivée, l’accumulation d’hypersurenroulement négatif conduit à la formation de nombreux R-loops, ce qui déclenche la dégradation de l’ARN synthétisé. Issus de la dégradation de l’ARNm de pleine longueur, des ARNm incomplets et traductibles s’accumulent et causent l’inhibition de la synthèse protéique et de la croissance. Le processus par lequel l’ARN est dégradé n’est pas encore complètement élucidé, mais nos résultats soutiennent fortement que la RNase HI présente en concentration physiologique est responsable de ce phénotype. Chose importante, la RNase E qui est l’endoribonuclease majeure de la cellule n’est pas impliquée dans ce processus, et la dégradation de l’ARN survient avant son action. Nous montrons aussi qu’une corrélation parfaite existe entre la concentration de RNase HI, l’accumulation d’hypersurenroulement négatif et l’inhibition de la croissance bactérienne. Lorsque la RNase HI est en excès, l’accumulation de surenroulement négatif est inhibée et la croissance n’est pas affectée. L’inverse se produit Lorsque la RNase HI est en concentration physiologique. En limitant l’accumulation d’hypersurenroulement négatif, la surproduction de la RNase HI prévient alors la dégradation de l’ARN et permet la croissance. Quand la RNase HI est inactivée en présence de topoisomérase I, les R-loops réduisent le niveau d’expression de nombreux gènes, incluant des gènes de résistance aux stress comme rpoH et grpE. Cette inhibition de l’expression génique n’est pas accompagnée de la dégradation de l’ARN contrairement à ce qui se produit en absence de topoisomérase I. Dans le mutant déficient en RNase HI, la diminution de l’expression génique réduit la concentration cellulaire de différentes protéines, ce qui altère négativement le taux de croissance et affecte dramatiquement la survie des cellules exposées aux stress de hautes températures et oxydatifs. Une inactivation de RecA, le facteur essentiel qui déclenche la réponse SOS et le cSDR, ne restaure pas l’expression génique. Ceci démontre que la réponse SOS et le cSDR ne sont pas impliqués dans l’inhibition de l’expression génique en absence de RNase HI. La croissance bactérienne qui est inhibée en absence de topoisomérase I, reprend lorsque l’excès de surenroulement négatif est éliminé. En absence de RNase HI et de topoisomérase I, le surenroulement négatif est très relaxé. Il semble que la réponse cellulaire suite à la formation de R-loops, soit la relaxation du surenroulement négatif. Selon le même principe, des mutations compensatoires dans la gyrase apparaissent en absence de topoisomérase I et réduisent l’accumulation de surenroulement négatif. Ceci supporte fortement l’idée que le surenroulement négatif joue un rôle primordial dans la formation de R-loop. La régulation du surenroulement négatif de l’ADN est donc une tâche essentielle pour la cellule. Elle favorise notamment l’expression génique optimale durant la croissance et l’exposition aux stress, en limitant la formation de R-loops. La topoisomérase I et la RNase HI jouent un rôle important et complémentaire dans ce processus.

Intégration du concept de capacité de support d’un plan d’eau aux apports en phosphore à l’aménagement du territoire au Québec : Réalité ou utopie?

Ce mémoire a comme objectif de présenter une revue de la littérature et une analyse comparative des différents modèles existants pour le calcul de la capacité de support d’un plan d’eau aux apports en phosphore. Ce document a aussi pour but d’évaluer les différentes options pour l’utilisation de ce genre d’outil au Québec, ainsi que d’amorcer une réflexion sur les applications possibles de ce concept au niveau local, en lien avec l’aménagement du territoire des bassins versants. L’analyse comparative des modèles théoriques, combinée à la réflexion d’acteurs clés impliqués actuellement dans un processus qui consiste à tester leur utilisation dans les Laurentides au Québec, a permis de mettre en relief l’importance de calibrer les modèles régionalement. De plus, certains avantages semblent résider dans l’utilisation d’un modèle de nature empirique afin d’effectuer les prédictions sur les apports naturels et totaux en phosphore pour les lacs de cette région. Par contre, l’utilisation d’une approche de type « bilan de masse », s’avère tout de même indispensable afin de relativiser l’importance des différents apports anthropiques en phosphore du bassin versant. Dans l’avenir, l’utilisation de tels modèles permettra possiblement de justifier certaines mesures restrictives au développement des bassins versants, qui pourront s’insérer parmi les outils d’urbanisme actuels. Ce sont principalement les municipalités qui détiennent les pouvoirs nécessaires afin d’intégrer les prescriptions découlant de ce genre d’analyse à l’aménagement du territoire des bassins versants. Plusieurs outils d’urbanisme, tels que les plans d’aménagement d’ensemble (PAE) ou bien les règlements de zonage et de lotissement, semblent donner assez de latitude afin de permettre aux municipalités d’intervenir en ce sens. Toutefois, les modèles de capacité de support ne pourront pas être utilisés afin de calculer un nombre précis d’habitations qu’il est possible de construire dans le bassin versant d’un lac.

Rôles physiopathologiques du complément dans le syndrome coronarien aigu et implications thérapeutiques

Les efforts investis pour diminuer les risques de développer un infarctus du myocarde sont nombreux. Aujourd’hui les médecins prennent connaissance des divers facteurs de risque connus prédisposant aux syndromes coronariens aigus (SCA) dans le but de prendre en charge les patients «à risque» [1]. Bien que le suivi rigoureux et le contrôle de certains facteurs de risque modifiables aient permis une meilleure gestion des cas de SCA, les cas d’infarctus persistent de manière encore trop fréquente dans le monde. Puisque d’importantes études ont démontré que les SCA pouvaient survenir sans même la présence des facteurs de risque conventionnels [2, 3], les chercheurs se sont penchés sur un autre mécanisme potentiellement responsable de l’avènement des SCA : l’inflammation. L’inflammation joue un rôle prépondérant dans l’initiation, la progression et les complications de l’athérosclérose [4, 5] mais aussi dans les situations post-infarctus [6, 7]. Au cours des dernières années, le contrôle du processus inflammatoire est devenu une cible de choix dans la prévention et le traitement des SCA. Cependant, malgré les efforts investis, aucun de ces traitements ne s’est avéré pleinement efficace dans l’atteinte du but ultime visé par une diminution de l’inflammation : la diminution de la mortalité. Le complément est un système complexe reconnu principalement pour son rôle primordial dans l’immunité [2]. Cependant, lorsqu’il est activé de manière inappropriée ou excessive, il peut être à l’origine de nombreux dommages cellulaires caractéristiques de plusieurs pathologies inflammatoires dont font partie les complications de l’athérosclérose et des événements post-infarctus. Le travail effectué dans le cadre de mon doctorat vise à établir les rôles physiopathologiques du complément dans les interactions de l’axe thrombose-inflammation caractéristiques des SCA dans le but ultime d’identifier des cibles thérapeutiques permettant le développement de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de ces pathologies. Les principaux résultats obtenus durant mon cursus suggèrent d’abord que la voie alterne du complément peut représenter une cible thérapeutique de choix dans les maladies coronariennes aiguës puisque l’activation terminale du complément semble y être principalement causée par l’activation du cette voie. De faibles niveaux sériques de MBL (mannan-binding lectin) et une activation terminale négligeable du complément caractérisent plutôt la maladie coronarienne stable. En comparant l’activité relative de chacune des voies du complément chez des cohortes de patients traités ou non par un anticorps spécifique à la protéine C5 du complément (pexelizumab), un second volet démontre quant à lui qu’une inhibition de l’activation du C5 n’a pas d’effet bénéfique majeur sur l’inhibition de la formation du complexe sC5b-9 ou sur les événements cliniques subséquents. Par conséquent, nous avons exploré, à l’aide d’un modèle in vitro, les raisons de l’inefficacité du traitement. Les résultats révèlent que le blocage du C5 avec le pexelizumab inhibe la production de l’anaphylatoxine pro-inflammatoire C5a et du complexe terminal du complément sans toutefois avoir d’effet sur l’apoptose des cellules endothéliales produites induite par le sérum des patients atteints de STEMI. Finalement, une autre section stipule que l’atorvastatine diminue l’activation du complément induite par les plaquettes sanguines chez des patients hypercholestérolémiques, mettant en évidence l’importance du rôle de cette statine dans la réduction des effets délétères de l’activation du système du complément médié par les plaquettes. Ensemble, l’étude du rôle spécifique des différentes voies d’activation du complément dans des contextes pathologiques variés, l’analyse des effets d’une inhibition spécifique de la protéine C5 du complément dans la progression des SCA et la mise en évidence des interactions entre l’activation du complément et les plaquettes activées ont contribué au développement d’une meilleure connaissance des rôles physiopathologiques du complément dans la progression de la maladie coronarienne.

Prediction of hypertensive disorders in pregnancy by combined uterine artery Doppler, serum biomarkers and maternal characteristics

Objectif: Évaluer l'efficacité du dépistage de l’hypertension gestationnelle par les caractéristiques démographiques maternelles, les biomarqueurs sériques et le Doppler de l'artère utérine au premier et au deuxième trimestre de grossesse. Élaborer des modèles prédictifs de l’hypertension gestationnelle fondées sur ces paramètres. Methods: Il s'agit d'une étude prospective de cohorte incluant 598 femmes nullipares. Le Doppler utérin a été étudié par échographie transabdominale entre 11 +0 à 13 +6 semaines (1er trimestre) et entre 17 +0 à 21 +6 semaines (2e trimestre). Tous les échantillons de sérum pour la mesure de plusieurs biomarqueurs placentaires ont été recueillis au 1er trimestre. Les caractéristiques démographiques maternelles ont été enregistrées en même temps. Des courbes ROC et les valeurs prédictives ont été utilisés pour analyser la puissance prédictive des paramètres ci-dessus. Différentes combinaisons et leurs modèles de régression logistique ont été également analysés. Résultats: Parmi 598 femmes, on a observé 20 pré-éclampsies (3,3%), 7 pré-éclampsies précoces (1,2%), 52 cas d’hypertension gestationnelle (8,7%) , 10 cas d’hypertension gestationnelle avant 37 semaines (1,7%). L’index de pulsatilité des artères utérines au 2e trimestre est le meilleur prédicteur. En analyse de régression logistique multivariée, la meilleure valeur prédictive au 1er et au 2e trimestre a été obtenue pour la prévision de la pré-éclampsie précoce. Le dépistage combiné a montré des résultats nettement meilleurs comparés avec les paramètres maternels ou Doppler seuls. Conclusion: Comme seul marqueur, le Doppler utérin du deuxième trimestre a la meilleure prédictive pour l'hypertension, la naissance prématurée et la restriction de croissance. La combinaison des caractéristiques démographiques maternelles, des biomarqueurs sériques maternels et du Doppler utérin améliore l'efficacité du dépistage, en particulier pour la pré-éclampsie nécessitant un accouchement prématuré.

Les cellules stromales multipotentes accélèrent la guérison de plaies cutanées chez les souris irradiées via la sécrétion de la chimiokine SDF-1α

Le traitement du cancer à l’aide d’une exposition aux radiations ionisantes (RI) peut mener au développement de plusieurs effets secondaires importants, dont un retard de réparation et de régénération des tissus. Les mécanismes responsables de ces effets demeurent largement inconnus encore aujourd’hui, ce qui a pour effet de limiter le développement d’approches thérapeutiques. À l’aide d’un modèle de guérison de plaie cutanée chez la souris, nous avons cherché à déterminer les mécanismes par lesquels l’exposition aux RI limite la régénération de la peau. Nos résultats démontrent que l’induction de la "stromal-derived growth factor 1α" (SDF-1α), une cytokine normalement surexprimée dans les tissus hypoxiques, est sévèrement diminuée dans les plaies de souris irradiées versus non-irradiées. Ce défaut corrèle avec un retard de guérison des plaies et est encore évident plusieurs mois suivant l’exposition aux RI, suggérant qu’il y a une altération permanente de la capacité de la peau à se réparer. Parce que SDF-1α est secrété principalement par les fibroblastes du derme, nous avons évalué le potentiel des cellules stromales multipotentes (MSCs), qui sont reconnues pour secréter des niveaux élevés de SDF-1α, à accélérer la régénération de la peau chez les souris irradiées. L’injection de MSCs en périphéries des plaies a mené à une accélération remarquable de la guérison de la peau chez les souris exposées aux RI. Les actions des MSCs étaient principalement paracrines, dû au fait que les cellules n’ont pas migré à l’extérieur de leur site d’injection et ne se sont pas différentiées en kératinocytes. L’inhibition spécifique de l’expression de SDF-1α a mené à une réduction drastique de l’efficacité des MSCs à accélérer la fermeture de plaie indiquant que la sécrétion de SDF-1α par les MSCs est largement responsable de leur effet bénéfique. Nous avons découvert aussi qu’un des mécanismes par lequel SDF-1α accélère la guérison de plaie implique l’augmentation de la vascularisation au niveau de la peau blessée. Les résultats présentés dans ce mémoire démontrent collectivement que SDF-1α est une importante cytokine dérégulée au niveau des plaies cutanées irradiées, et que le déclin du potentiel de régénération des tissus qui est observé suivant une exposition au RI peut être renversé, s’il est possible de restaurer le microenvironnement de la blessure avec un support stromal adéquat.