Vérification temporelle des systèmes cycliques et acycliques basée sur l’analyse des contraintes

Nous présentons une nouvelle approche pour formuler et calculer le temps de séparation des événements utilisé dans l’analyse et la vérification de différents systèmes cycliques et acycliques sous des contraintes linéaires-min-max avec des composants ayant des délais finis et infinis. Notre approche consiste à formuler le problème sous la forme d’un programme entier mixte, puis à utiliser le solveur Cplex pour avoir les temps de séparation entre les événements. Afin de démontrer l’utilité en pratique de notre approche, nous l’avons utilisée pour la vérification et l’analyse d’une puce asynchrone d’Intel de calcul d’équations différentielles. Comparée aux travaux précédents, notre approche est basée sur une formulation exacte et elle permet non seulement de calculer le maximum de séparation, mais aussi de trouver un ordonnancement cyclique et de calculer les temps de séparation correspondant aux différentes périodes possibles de cet ordonnancement.

Rebelle devant les extrêmes : Paul Levi, une biographie politique

Cette thèse de doctorat est une biographie politique de Paul Levi, militant marxiste qui a fait carrière en Allemagne durant la période de l’entre-deux-guerres. Dès 1914, Levi incarne un courant radical à l’intérieur du Parti social-démocrate d’Allemagne (SPD). Il dénonce, entre autres, aux côtés de Rosa Luxemburg l’appui du parti à l’effort militaire national. Levi s’inspire également de Lénine qu’il rencontre pour la première fois en Suisse en 1916-1917. Lorsqu’il prend les commandes du Parti communiste d’Allemagne (KPD) en 1919, Levi dirige celui-ci d’une main de fer, selon le concept du « centralisme démocratique ». Il fait également tout en son pouvoir pour faire éclater la révolution ouvrière en Allemagne afin d’installer une dictature du prolétariat qui exclurait toutes les classes non ouvrières du pouvoir. En ce sens, Levi imagine un État socialiste semblable à celui fondé par Lénine en Russie en 1917. Contrairement à l’historiographie traditionnelle, notre thèse montre conséquemment que Levi n’était guère un « socialiste démocrate ». Il était plutôt un militant marxiste qui, par son radicalisme, a contribué à diviser le mouvement ouvrier allemand ce qui, en revanche, a fragilisé la république de Weimar. Cette thèse fait également ressortir le caractère résolument rebelle de Paul Levi. Partout où il passe, Levi dénonce les politiques bourgeoises des partis non-ouvriers, mais aussi celles de la majorité des organisations dont il fait partie, c’est-à-dire les partis ouvriers de la république de Weimar et le Reichstag. Son tempérament impulsif fait de lui un homme politique isolé qui, d’ailleurs, se fait de nombreux ennemis. En 1921, à titre d’exemple, il se brouille avec d’importants bolcheviques, ce qui met fin à sa carrière au sein du KPD. Les communistes voient désormais en lui un ennemi de la classe ouvrière et mènent contre lui de nombreuses campagnes diffamatoires. Levi, de son côté, dénonce ouvertement la terreur stalinienne qui, selon lui, est en train de contaminer le mouvement communiste européen. Notre travail montre également que Levi, cette fois en tant qu’avocat juif, lutte corps et âme contre les nazis. En 1926, dans le cadre d’une commission d’enquête publique du Reichstag chargée de faire la lumière sur des meurtres politiques commis en Bavière, il tente par tous les moyens d’inculper certains criminels nazis. Levi est conséquemment la cible de la presse antisémite allemande. Il refuse toutefois de céder à l’intimidation et choisit plutôt de poursuivre en justice quelques-uns des plus importants membres du Parti nazi, dont Alfred Rosenberg et Hitler lui-même, en plus de forcer de nombreux autres nazis à comparaître devant la commission d’enquête du Reichstag. Bref, si ce travail se veut critique envers la pensée révolutionnaire de Levi, il souligne aussi l’intégrité politique de cet homme dont les convictions sont demeurées inébranlables face aux dérives criminelles des extrêmes idéologiques de son époque.

Génomique fonctionnelle des cellules corticotropes hypophysaires : contrôle génétique de la gestion systémique des stress

L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) permet de maintenir l'homéostasie de l'organisme face à divers stress. Qu'ils soient de nature psychologique, physique ou inflammatoire/infectieux, les stress provoquent la synthèse et la libération de CRH par l'hypothalamus. Les cellules corticotropes hypophysaires perçoivent ce signal et en réaction, produisent et sécrètent l'ACTH. Ceci induit la synthèse des glucocorticoïdes (Gc) par le cortex surrénalien; ces stéroïdes mettent le système métabolique en état d’alerte pour la réponse au stress et à l’agression. Les Gc ont le rôle essentiel de contrôler les défenses de l'organisme, en plus d'exercer une rétro-inhibition sur l'axe HPA. L'ACTH est une petite hormone peptidique produite par le clivage d'un précurseur: la pro-opiomélanocortine (POMC). À cause de sa position critique dans la normalisation de l'homéostasie, le contrôle transcriptionnel du gène Pomc a fait l'objet d'études approfondies au cours des dernières décennies. Nous savons maintenant que la région promotrice du gène Pomc permet une expression ciblée dans les cellules POMC hypophysaires. L'étude du locus Pomc par des technologies génomiques m'a permis de découvrir un nouvel élément de régulation qui est conservé à travers l'évolution des mammifères. La caractérisation de cet enhancer a démontré qu'il dirige une expression restreinte à l'hypophyse, et plus particulièrement dans les cellules corticotropes. De façon intéressante, l'activité de cet élément dépend d'un nouveau site de liaison recrutant un homodimère du facteur de transcription Tpit, dont l'expression est également limitée aux cellules POMC de l'hypophyse. La découverte de cet enhancer ajoute une toute nouvelle dimension à la régulation de l'expression de POMC. Les cytokines pro-inflammatoires IL6/LIF et les Gc sont connus pour leur antagonisme sur la réaction inflammatoire et sur le promoteur Pomc via l'action des facteurs de transcription Stat3 et GR respectivement. L'analyse génomique des sites liés ii par ces deux facteurs nous a révélé une interrelation complexe et a permis de définir un code transcriptionnel entre ces voies de signalisation. En plus de leur action par interaction directe avec l’ADN au niveau des séquences régulatrices, ces facteurs interagissent directement entre eux avec des résultats transcriptionnels différents. Ainsi, le recrutement de GR par contact protéine:protéine (tethering) sur Stat3 étant lié à l'ADN provoque un antagonisme transcriptionnel. Inversement, le tethering de Stat3 sur GR supporte une action synergique, tout comme leur co-recrutement à l'ADN sur des sites contigus ou composites. Lors d'une activation soutenue, ce synergisme entre les voies IL6/LIF et Gc induit une réponse innée de défense cellulaire. Ainsi lors d'un stress majeur, ce mécanisme de défense est mis en branle dans toutes les cellules et tissus. En somme, les travaux présentés dans cette thèse définissent les mécanismes transcriptionnels engagés dans le combat de l'organisme contre les stress. Plus particulièrement, ces mécanismes ont été décrits au niveau de la réponse globale des corticotropes et du gène Pomc. Il est essentiel pour l'organisme d'induire adéquatement ces mécanismes afin de faire face aux stress et d'éviter des dérèglements comme les maladies inflammatoires et métaboliques.

Idées, espoir et grande illusion : quand le compositeur s'engage

La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

Le sacré et la représentation de la femme dans le théâtre et la peinture symbolistes

L’art symboliste pictural ou théâtral qui s’est développé à la fin du dix-neuvième siècle est habité par le sacré, que celui-ci se manifeste sous la forme du spirituel, du religieux ou sous toute autre forme (spiritisme, occultisme, mysticisme). Quelle que soit sa forme, le sacré est pour tous les symbolistes lié à l’art. Leurs recherches formelles, multiples et variées, tendent toutes à faire surgir l’invisible du visible. Or toutes voient l’émergence, dans les œuvres, de la représentation de la femme, qui dès lors devient intimement liée au «symbolisme». En véhiculant le sacré, la femme devient le symbole des idées des artistes sur leur art, voire le symbole du rapport de l’artiste à son art. Ainsi la thèse étudie la femme dans son rapport aux idées et à l’esthétique propres à chaque artiste, dans son interrelation avec l’art et le sacré et les études détaillées des œuvres dramatiques et picturales visent à montrer la variété et la complexité de ses représentations. En même temps, cette recherche est une étude d’ensemble concernant les relations entre le théâtre et la peinture dans la période fin-de-siècle, abordées non pas de l’extérieur, mais de l’intérieur (c’est-à-dire par les caractéristiques propres des œuvres), dans le cadre de la théorie de l’image ouverte, telle qu’elle a été développée par Georges Didi-Huberman. Finalement, que la forme d’expression artistique soit celle de l’art dramatique ou celle de l’art pictural, la femme n’est dans les œuvres que la manifestation d’une réflexion esthétique qui est aussi une réflexion philosophique, elle est le lieu de rencontre entre le Moi et l’Autre à partir duquel s’origine l’œuvre.

L'En-Amour, dialogue avec l'oeuvre de Colette

Cet essai fut écrit sur le mode de la promenade, d’une promenade accompagnée par les voix, des voix. Parmi elles, celle de Colette, de certains de ses personnages, celles contenues en moi. L’écriture a été libre, a tenté de l’être au moins, en se séparant de l’idée qu’un but précis, qu’une destination finale devait être atteinte. Il s’agissait de me laisser guider par l’errance des mots, par le rythme que prend la plume quand elle pense. De Colette, je ne dis rien, ou presque. Mon but étant de l’entendre, c’est en tant que lectrice que j’ai pris place dans cette réflexion, lectrice amoureuse, c’est-à-dire, guidée par l’En-Amour, conçu comme personnage conceptuel. C’est donc de ce point de vue que les textes ont été abordés, afin de laisser place à la vie, à la mouvance, à ce qui grouille dans l’œuvre colettienne. De cette manière, il me semblait possible d’entrer réellement en relation avec les personnages, mais aussi avec la représentation que je me faisais de l’auteure. Il me fallait garder la poésie de l’écriture de Colette, y entrelacer la mienne et tenter ainsi de donner des mots à une sorte de silencieuse oralité. Et le chemin s’est poursuivi, jusqu’à une vérité relative, vérité de l’En-Amour, donnée et mise en forme par les récits colettiens et leurs sous-entendus. De cette façon, je voyais la possibilité de redonner foi et valeur au(x) discours amoureux comme potentiel(s) de vérité.

Développement, mise à l'essai et évaluation d'une intervention de pratique réflexive avec des infirmières oeuvrant auprès de personnes âgées hospitalisées

Cette recherche visait à développer, mettre à l’essai et évaluer les effets d’une intervention de pratique réflexive (IPR) avec des infirmières œuvrant auprès d’aînés hospitalisés. Fondée sur la théorie du Human Caring de Watson (1979) et sur le modèle de réflexion structurée de Johns (2006), l’étude a été réalisée au moyen d’un devis mixte. Le développement et la mise à l’essai de l’IPR ont été réalisés au moyen d’une approche qualitative de type recherche-action. L’évaluation de l’intervention a été effectuée à l’aide d’une approche qualitative et d’une approche quantitative de type quasi-expérimental avec groupe de comparaison (GC). Au terme de l’IPR, les infirmières étaient invitées à décrire les retombées perçues de cette intervention, soit les habiletés et les savoirs infirmiers développés suite à une pratique réflexive (PR), ainsi que leur perception de la PR comme moyen d’amélioration de leur pratique professionnelle. De plus, comparativement à un GC, trois hypothèses étaient formulées : les infirmières du groupe expérimental (GE) ayant bénéficié d’une IPR amélioreraient significativement leurs attitudes et leurs connaissances à l’égard des aînés; identifieraient davantage d’interventions infirmières adaptées à la clientèle âgée hospitalisée, et obtiendraient un niveau de réflexion supérieur. L’étude a été effectuée auprès de 43 infirmières (GE = 22; GC = 21) travaillant dans un centre hospitalier universitaire. L’IPR s’est déroulée sur une période de 22 semaines. Elle comprenait huit ateliers thématiques d’une durée de 75 minutes chacun, dispensés aux trois semaines, combinés à des lectures et à des exercices individuels. L’IPR portait sur trois thèmes centraux du séjour hospitalier des aînés : la médication, la mobilisation et la planification du congé. Des données qualitatives et quantitatives ont été colligées par le biais de questionnaires ouverts (vignettes, écrit réflexif) et standardisés (Kogan’s Attitudes Toward Old People Scale, Palmore’s Facts on Aging Quiz) pré et post intervention pour les deux groupes. Les infirmières du GE ont également complété un questionnaire sur l’expérience de la PR et certaines d’entre elles ont participé à des groupes de discussion focalisée. Une analyse de contenu thématique, selon l’approche de Miles et Huberman (2003), a été réalisée sur les données qualitatives, alors que des tests de classement de Wilcoxon ont été effectués sur les données quantitatives. Les résultats soulignent que les infirmières ont développé différentes habiletés nécessaires à une PR telles que l’introspection, l’ouverture aux autres et l’analyse critique. Les participantes reconnaissent que l’IPR leur a notamment permis de développer des savoirs empirique, éthique, esthétique, personnel et émancipatoire. De plus, elles perçoivent que l’IPR est un moyen d’amélioration de la pratique professionnelle puisqu’elle peut, entre autres, contrer la routinisation des soins. Par ailleurs, comparativement au GC, les infirmières du GE ont amélioré significativement leurs attitudes et leurs connaissances à l’égard des aînés. Cependant, aucune différence significative entre le GE et le GC n’a été révélée suite à l’IPR quant au nombre d’interventions adaptées aux situations vécues par les aînés hospitalisés et au niveau de réflexion atteint. Les hypothèses de recherche ont ainsi été partiellement soutenues. Cette étude démontre le potentiel d’une IPR comme approche de développement professionnel novateur qui valorise l’expérience des infirmières, tout en leur permettant de modifier positivement leurs attitudes à l’égard des aînés et d’ajuster leurs connaissances aux besoins de cette clientèle hautement fragile et vulnérable.

Implémentation de la répartition de charge et du mode TOT pour la simulation d’un détecteur Timepix à pixels

Les détecteurs à pixels Medipix ont été développés par la collaboration Medipix et permettent de faire de l'imagerie en temps réel. Leur surface active de près de $2\cm^2$ est divisée en 65536~pixels de $55\times 55\um^2$ chacun. Seize de ces détecteurs, les Medipix2, sont installés dans l'expérience ATLAS au CERN afin de mesurer en temps réel les champs de radiation produits par les collisions de hadrons au LHC. Ils seront prochainement remplacés par des Timepix, la plus récente version de ces détecteurs, qui permettent de mesurer directement l'énergie déposée dans chaque pixel en mode \textit{time-over-threshold} (TOT) lors du passage d'une particule dans le semi-conducteur. En vue d'améliorer l'analyse des données recueillies avec ces détecteurs Timepix dans ATLAS, un projet de simulation Geant4 a été amorcé par John Id\'{a}rraga à l'Université de Montréal. Dans le cadre de l'expérience ATLAS, cette simulation pourra être utilisée conjointement avec Athena, le programme d'analyse d'ATLAS, et la simulation complète du détecteur ATLAS. Sous l'effet de leur propre répulsion, les porteurs de charge créés dans le semi-conducteur sont diffusés vers les pixels adjacents causant un dépôt d'énergie dans plusieurs pixels sous l'effet du partage de charges. Un modèle effectif de cette diffusion latérale a été développé pour reproduire ce phénomène sans résoudre d'équation différentielle de transport de charge. Ce modèle, ainsi que le mode TOT du Timepix, qui permet de mesurer l'énergie déposée dans le détecteur, ont été inclus dans la simulation afin de reproduire adéquatement les traces laissées par les particules dans le semi-conducteur. On a d'abord étalonné le détecteur pixel par pixel à l'aide d'une source de $\Am$ et de $\Ba$. Ensuite, on a validé la simulation à l'aide de mesures d'interactions de protons et de particules $\alpha$ produits au générateur Tandem van de Graaff du Laboratoire René-J.-A.-Lévesque de l'Université de Montréal.

Étude de la variante d’histone H2A.Z et du cycle de phosphorylation de l’ARN polymérase II chez Saccharomyces cerevisiae

La chromatine est plus qu’un système d’empaquetage de l’ADN ; elle est le support de toutes les réactions liées à l’ADN dans le noyau des cellules eucaryotes et participe au contrôle de l’accès de l’ARN polymérase II (ARNPolII) à l’ADN. Responsable de la transcription de tous les ARNm des cellules eucaryotes, l’ARNPolII doit, suivant son recrutement aux promoteurs des gènes, transcrire l’ADN en traversant la matrice chromatinienne. Grâce au domaine C-terminal (CTD) de sa sous-unité Rpb1, elle coordonne la maturation de l’ARNm en cours de synthèse ainsi que les modifications de la chromatine, concomitantes à la transcription. Cette thèse s’intéresse à deux aspects de la transcription : la matrice, avec la localisation de la variante d’histone H2A.Z, et la machinerie de transcription avec le cycle de phosphorylation du CTD de l’ARNPolII. Suivant l’introduction, le chapitre 2 de cette thèse constitue un protocole détaillé et annoté de la technique de ChIP-chip, chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Cette technique phare dans l’étude in vivo des phénomènes liés à l’ADN a grandement facilité l’étude du rôle de la chromatine dans les phénomènes nucléaires, en permettant de localiser sur le génome les marques et les variantes d’histones. Ce chapitre souligne l’importance de contrôles adéquats, spécifiques à l’étude de la chromatine. Au chapitre 3, grâce à la méthode de ChIP-chip, la variante d’histone H2A.Z est cartographiée au génome de la levure Saccharomyces cerevisiae avec une résolution d’environ 300 paires de bases. Nos résultats montrent que H2A.Z orne un à deux nucléosomes au promoteur de la majorité des gènes. L’enrichissement de H2A.Z est anticorrélé à la transcription et nos résultats suggèrent qu’elle prépare la chromatine pour l’activation des gènes. De plus H2A.Z semble réguler la localisation des nucléosomes. Le chapitre suivant s’intéresse à la transcription sous l’angle de la machinerie de transcription en se focalisant sur le cycle de phosphorylation de l’ARN polymérase II. Le domaine C-terminal de sa plus large sous-unité est formé de répétitions d’un heptapeptide YSPTSPS dont les résidus peuvent être modifiés au cours de la transcription. Cette étude localise les marques de phosphorylation des trois résidus sérine de manière systématique dans des souches mutantes des kinases et phosphatases. Nos travaux confirment le profil universel des marques de phosphorylations aux gènes transcrits. Appuyés par des essais in vitro, ils révèlent l’interaction complexe des enzymes impliqués dans la phosphorylation, et identifient Ssu72 comme la phosphatase de la sérine 7. Cet article appuie également la notion de « variantes » des marques de phosphorylation bien que leur étude spécifique s’avère encore difficile. La discussion fait le point sur les travaux qui ont suivi ces articles, et sur les expériences excitantes en cours dans notre laboratoire.

Entre cohésions et divisions : les relations entre femmes auteures en France et en Italie (1770-1840)

Cette thèse documente, répertorie et analyse les relations entre les femmes auteures en France, en Italie, et entre Françaises et Italiennes, de 1770 à 1840, à partir de l’étude des correspondances et des ouvrages publiés de douze écrivaines (Anne-Marie de Beaufort d’Hautpoul, Sophie Gay, Félicité de Genlis, Marie-Émilie de Montanclos, Constance Pipelet Salm, Germaine de Staël, Teresa Bandettini, Elisabetta Caminer, Carolina Lattanzi, Diodata Saluzzo, Fortunata Sulgher Fantastici et Isabella Teotochi Albrizzi). Au cours d’une période caractérisée par le développement de l’imprimé, par l’importante participation féminine à la querelle des femmes, par le bouleversement politique international issu de la Révolution française et de l’époque napoléonienne, ainsi que par la présence affirmée des auteures, ces dernières font face à une réactivation des attaques contre l’autorat féminin. Dans ce contexte, les relations entre écrivaines illustrent le défi de « l’action commune » conçue dans une optique de défense d’une cause (celle des auteures) avant l’émergence du mouvement féministe. Les écrivaines étant souvent présentées soit comme « sœurs, » soit comme « rivales », notre étude démontre que la nature des relations féminines est infiniment plus complexe dans les faits. D’un côté, les relations entre femmes auteures témoignent d’une certaine cohésion au sein de la communauté : les contacts sont nombreux, celles-ci s’épaulent en temps de crise, construisent des généalogies littéraires féminines, et déconstruisent les discours portant sur la soi-disant « exceptionnalité » et la « rivalité » des femmes de lettres. De l’autre côté, d’importantes divisions traversent leurs réseaux, notamment liées à l’appartenance nationale, aux opinions politiques et au positionnement de chacune dans le milieu littéraire. Outre les divisions sociales et politiques, cette thèse illustre la difficulté éprouvée par les auteures à arrimer leurs intérêts individuels (promotion de leur propre carrière, identités multiples interférant avec l’appartenance de sexe/genre) aux intérêts collectifs (légitimer l’autorat féminin). Ainsi, les écrivaines reconnaissent l’importance de la communauté des femmes auteures, tout en étant confrontées au défi d’en maintenir la cohésion, à une époque où non seulement l’activité littéraire, mais également le contexte culturel et politique, sont en pleine transformation.

Productivité de manuels scolaires adaptés pour élèves ayant deux années de retard en lecture

La complexité de la tâche qu’est la lecture du français en interaction avec les caractéristiques de la personne qui a un retard de deux ans en lecture, la population cible de cette recherche, place cette dernière en situation d’échec. Tous les processus impliqués dans l’acte de lire en interaction avec ces caractéristiques induisent des échecs et des retards d’apprentissage de la lecture. L’enseignant, qui souhaite utiliser un manuel scolaire tout en intégrant un élève de 3e année ne sachant toujours pas lire, a deux choix : lui offrir un manuel de 1re année, un manuel de 3e année ou adapter lui-même son matériel. Si l’enseignant lui remet un manuel de 1re année, l’élève vit des réussites, mais les thèmes sont infantilisants. Si l’enseignant remet un manuel de 3e année à ce même élève, les thèmes ne sont pas infantilisants, mais le niveau en lecture place ce dernier systématiquement en situation d’échec. Si l’enseignant adapte lui-même le matériel, l’entreprise est grande en charge de travail pour ce dernier. En réponse à ce dilemme, le Groupe DÉFI Accessibilité (GDA) a conçu des manuels scolaires adaptés. Ils sont, à première vue, identiques à la version originale Signet (3e année), mêmes thèmes, mêmes titres, mêmes numéros de pages, mêmes illustrations et mêmes réponses aux deux premières questions de chaque page, mais les textes sont simplifiés afin de permettre la lecture à l’élève de 3e année qui a deux ans de retard dans cette matière. En accord avec une stratégie de design inclusif, la simplification des manuels par le GDA a été réalisée en fonction des caractéristiques d’un groupe de référence reconnu pour avoir de grandes difficultés d’apprentissage de la lecture, soit des élèves qui ont des incapacités intellectuelles (Langevin, Rocque, Ngongang et Chaghoumi, 2012). L’objet de cette thèse est le calcul de la productivité et de l’efficience de ces manuels scolaires adaptés auprès d’élèves qui ont deux années de retard en lecture, la population cible. La méthodologie utilisée pour cette recherche est l’analyse de la valeur pédagogique, une méthode systématique de développement et d’évaluation de produits, procédés ou services, adaptée de l’ingénierie. Cette recherche a pour objet la troisième et dernière phase de l’analyse de la valeur pédagogique, soit l’évaluation des manuels scolaires adaptés. En analyse de la valeur pédagogique, comme pour cette recherche, la mise à l’essai a deux objectifs : comparer le prototype créé au cahier des charges fonctionnel regroupant toutes les fonctions que devrait remplir le produit pour répondre aux besoins de ses utilisateurs potentiels et calculer la productivité/efficience. Puisqu’il s’agit d’une première mise à l’essai, un troisième objectif est ajouté, soit la proposition de pistes d’amélioration au prototype de manuels scolaires adaptés. La mise à l’essai s’est échelonnée sur six mois. L’échantillon regroupe quatre enseignantes de 3e année, deux en classes spéciales et deux en classes régulières. Ces dernières enseignent à 32 élèves utilisateurs des manuels scolaires adaptés : six sont dyslexiques, quatre ont une connaissance insuffisante de la langue française, un a un trouble envahissant du développement avec incapacités intellectuelles et 21 ont des incapacités intellectuelles légères. Les résultats sont présentés sous la forme de trois articles. Les quatre enseignantes ont confirmé la réponse des manuels scolaires adaptés au cahier des charges fonctionnel. De plus, la phase de conception a été jugée efficiente et la phase d’utilisation productive. Il n’y a pas de modification à faire aux manuels scolaires adaptés. Par contre, le guide d’utilisateur doit être modifié, puisque l’outil n’a pas été utilisé tel qu’il était prévu par l’équipe de conception.

Mécanismes d'action des antioestrogènes totaux

Le cancer du sein est le cancer qui a la plus forte fréquence au Canada. En 2012, on estime que 23 200 nouveaux cas de cancer du sein seront diagnostiqués. Deux tiers des tumeurs mammaires expriment ou surexpriment le récepteur des oestrogènes α (ERα). De même, les oestrogènes sont importants pour la croissance de ces tumeurs. La présence des récepteurs hormonaux est un critère qui détermine le choix de la thérapie; à cet égard, le ciblage des récepteurs des oestrogènes par les antioestrogènes a pour but d’inactiver ces récepteurs et diminuer leur contribution à la croissance tumorale. Les antioestrogènes sont des inhibiteurs compétitifs de ERα. Tamoxifene est le médicament le plus utilisé pour traiter les tumeurs mammaires ER+ de tous les stades, avant ou après la ménopause. Tamoxifene est antioestrogène partiel ou SERM qui a un profile mixte d’activités agonistes et antagonistes. Fulvestrant ou ICI 182, 780 est un antioestrogène de type total ou SERD dépourvu de toute activité agoniste. Ce composé est utilisé en clinique chez les femmes après la ménopause ayant des tumeurs mammaires avancées. Fulvestrant constitue, donc, une deuxième ligne thérapeutique en cas de rechute après à un traitement par Tamoxifene. Afin de comprendre le potentiel thérapeutique de Fulvestrant, il est primordial d’étudier son impact sur ERα. Actuellement, la polyubiquitination et la dégradation de ERα sont les mécanismes les plus connus pour expliquer l’inactivation de ERα par Fulvestrant. Par ailleurs, en utilisant des modèles cellulaires ER+ et ER-; nous avons montré que les antioestrogènes totaux induisent une insolubilité de ERα indépendamment de leur capacité à induire sa dégradation. L’insolubilité corrèle avec l’association de ERα avec la matrice nucléaire et avec l’inhibition de sa transactivation. L’hélice H12 du domaine de liaison du ligand joue un rôle important dans l’insolubilité et l’inactivation de ERα par les antioestrogènes totaux. Par ailleurs, les antioestrogènes totaux se distinguent par leur capacité à induire la SUMOylation de ERα par SUMO1 et SUMO2/3. La SUMOylation est rapide et précède la dégradation de ERα dans cellules ER+. À l’aide de dérivés de l’antioestrogène total ICI 164, 384, nous avons montré que la chaine latérale des antioestrogènes totaux est à la base de l’induction de la SUMOylation et de l’inactivation de ERα. De plus, la SUMOylation semble être une marque d’inhibition, car la déSUMOylation restaure une activité de ERα en présence des antioestrogènes totaux. L’hélice H12 du LBD et le domaine de liaison à l’ADN sont requis pour l’induction de la SUMOylation. La recherche de protéines impliquées dans l’inactivation et dans la SUMOylation a permis d’identifier le facteur de remodelage de la chromatine ACF dans le même complexe que ERα. De manière similaire à la SUMOylation, le recrutement de ACF est précoce et constitue une propriété spécifique des antioestrogènes totaux. D’autre part, Fulvestrant induit le recrutement de ACF au niveau du promoteur du gène cible des oestrogènes pS2, ce qui suggère une contribution du remodelage de la chromatine dans les mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. La surexpression de la DéSUMOylase SENP1 abolit le recrutement de ACF ce qui indique un rôle de la SUMOylation dans le recrutement de ACF. De même, l’hélice H12 du LBD de ERα constitue un lien entre l’inactivation de ERα et le recrutement de ACF. L’insolubilité, la SUMOylation et l'interaction du complexe ACF sont le reflet des mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. Ces observations peuvent être utilisées comme des critères fonctionnels pour identifier d’autres composés avec de meilleures propriétés pharmacologiques que Fulvestrant.

Étude de la localisation génomique du complexe HDAC Set3

La chromatine est un système de compaction de l’ADN jouant un rôle important dans la régulation de l’expression génique. L’acétylation de la chromatine provoque un relâchement de sa structure, facilitant le recrutement de facteurs de transcription. Inversement, des complexes histones déacétylases favorisent une structure compacte, réprimant l’expression de gènes. Un complexe HDAC, Rpd3S, est recruté par l’ARN polymérase II phosphorylée sur les régions codantes transcrites. Cette activité HDAC est stimulée par la déposition de la marque H3K36me générée par l’histone méthyltransférase Set2. Par approche génomique, en utilisant comme organisme modèle Saccharomyces cerevisiae, j’ai optimisé la méthode de ChIP-chip puis démontré que les sous unités Hos2 et Set3 d’un autre complexe HDAC, Set3C, étaient recrutées sur des régions codantes de gènes transcrits. De plus, Set3C est connu pour être recruté soit par H3K4me ou par la Pol II. La suite du projet portera sur le recrutement de Set3C qui semble similaire à Rpd3S.

Étude fonctionnelle du couplage chimiokine-estrogène dans les tissus reproducteurs

Les estrogènes sont impliqués dans plusieurs aspects de la physiologie humaine en particulier, le développement, la croissance, la différenciation des tissus reproducteurs, la reproduction, et la grossesse. Les effets cellulaires des estrogènes sont transmis via l'interaction avec les récepteurs des estrogènes ERα et ERβ. L’activation de ERα et ERβ contrôle directement la transcription des gènes cibles nécessaires pour médier les effets physiologiques des estrogènes. L’effet des estrogènes peut aussi être mitogénique et devient la cause de plusieurs pathologies surtout dans les tissus qui présentent une sensibilité accrue à l’hormone tel que les tissus mammaires, les ovaires et l’utérus. De ce fait, une surexposition de ces tissus à l’estrogène augmente le risque de développer le cancer. Dans une lignée cellulaire qui coexprime les deux récepteurs, nous avons identifié la chimiokine SDF-1 qui interagit avec le récepteur CXCR4 et qui décrit une boucle de régulation autocrine/paracrine entre la voie des chimiokines et celle des estrogènes. Cette régulation induit une augmentation de l’expression des gènes cibles prolifératifs du cancer du sein. Cependant, les mécanismes exacts de cette régulation restent inconnus. Afin d'identifier les cibles exactes de cette régulation au niveau génomique, nous avons développé un modèle cellulaire pour discriminer le rôle respectif de ERα et ERβ au niveau du contrôle transcriptionnel de cette boucle de régulation des chimiokines. En partant d’une lignée cellulaire ER-, nous avons généré un système cellulaire qui exprime l’un ou l’autre des isoformes en plus du mutant ERβ-S87A. Nous avons construit le promoteur CXCR4bLuc qu’on a testé dans les lignées cellulaires générées. En utilisant la construction du promoteur CXCR4bLuc, nous avons démontré une voie de régulation des récepteurs des chimiokines par les récepteurs des estrogènes. L’activation membranaire de CXCR4 par SDF-1 implique l’activation directe du récepteur de l’estrogène ERβ par phosphorylation de la sérine 87. Cette phosphorylation active ERβ et favorise l’expression du gène de CXCR4. La transcription de CXCR4 passe par la liaison de ERβ au niveau d’un élément de liaison ERE que nous avons identifié dans ce travail par la technique de ChIP. Ainsi, nous avons identifié une cible exacte de la régulation des récepteurs des chimiokines CXCR4 par le récepteur des estrogènes ERβ qui peut constituer une approche prometteuse pour contrer les pathologies associées au cancer du sein et ses métastases.

Étude du suivi conjoint par un médecin spécialiste chez les adultes avec maladies chroniques suivis en première ligne

Contexte : Les médecins spécialistes peuvent participer aux soins ambulatoires des personnes atteintes de maladies chroniques (MCs) et comorbidité comme co-gestionnaire ou consultant selon qu’ils sont responsables ou non du suivi du patient. Il y a un manque d’évidences sur les déterminants et l’impact du type d’implication du médecin spécialiste, ainsi que sur la façon optimale de mesurer la comorbidité pour recueillir ces évidences. Objectifs : 1) déterminer chez les patients atteints de MCs les facteurs associés à la cogestion en spécialité, dont les caractéristiques des organisations de première ligne et la comorbidité; 2) évaluer si le type d’implication du spécialiste influence le recours à l’urgence; 3) identifier et critiquer les méthodes de sélection d’un indice de comorbidité pour la recherche sur l’implication des spécialistes dans le suivi des patients. Méthodologie : 709 adultes (65 +/- 11 ans) atteints de diabète, d’arthrite, de maladie pulmonaire obstructive chronique ou d’insuffisance cardiaque furent recrutés dans 33 cliniques de première ligne. Des enquêtes standardisées ont permis de mesurer les caractéristiques des patients (sociodémographiques, comorbidité et qualité de vie) et des cliniques (modèle, ressources). L’utilisation des services de spécialistes et de l’urgence fut mesurée avec une base de données médico-administratives. Des régressions logistiques multivariées furent utilisées pour modéliser les variables associées à la cogestion et comparer le recours à l’urgence selon le type d’implication du spécialiste. Une revue systématique des études sur l’utilisation des services de spécialistes, ainsi que des revues sur les indices de comorbidité fut réalisée pour identifier les méthodes de sélection d’un indice de comorbidité utilisées et recommandées. Résultats : Le tiers des sujets a utilisé les services de spécialistes, dont 62% pour de la cogestion. La cogestion était associée avec une augmentation de la gravité de la maladie, du niveau d’éducation et du revenu. La cogestion diminuait avec l’âge et la réception de soins dans les cliniques avec infirmière ayant un rôle innovateur. Le recours à l’urgence n’était pas influencé par l’implication du spécialiste, en tant que co-gestionnaire (OR ajusté = 1.06, 95%CI = 0.61-1.85) ou consultant (OR ajusté = 0.97, 95%CI = 0.63-1.50). Le nombre de comorbidités n’était pas associé avec la cogestion, ni l’impact du spécialiste sur le recours à l’urgence. Les revues systématiques ont révélé qu’il n’y avait pas standardisation des procédures recommandées pour sélectionner un indice de comorbidité, mais que 10 critères concernant principalement la justesse et l’applicabilité des instruments de mesure pouvaient être utilisés. Les études sur l’utilisation des services de spécialistes utilisent majoritairement l’indice de Charlson, mais n’en expliquent pas les raisons. Conclusion : L’implication du spécialiste dans le suivi des patients atteints de MCs et de comorbidité pourrait se faire essentiellement à titre de consultant plutôt que de co-gestionnaire. Les organisations avec infirmières ayant un rôle innovateur pourraient réduire le besoin pour la cogestion en spécialité. Une méthode structurée, basée sur des critères standardisés devrait être utilisée pour sélectionner l’indice de comorbidité le plus approprié en recherche sur les services de spécialistes. Les indices incluant la gravité des comorbidités seraient les plus pertinents à utiliser.