Role of Reactive Gliosis and Neuroinflammation in Experimental Glaucoma

Le glaucome est la principale cause de cécité irréversible dans le monde. Chez les patients atteints de cette pathologie, la perte de la vue résulte de la mort sélective des cellules ganglionnaires (CGR) de la rétine ainsi que de la dégénérescence axonale. La pression intraoculaire élevée est considérée le facteur de risque majeur pour le développement de cette maladie. Les thérapies actuelles emploient des traitements pharmacologiques et/ou chirurgicaux pour diminuer la pression oculaire. Néanmoins, la perte du champ visuel continue à progresser, impliquant des mécanismes indépendants de la pression intraoculaire dans la progression de la maladie. Il a été récemment démontré que des facteurs neuroinflammatoires pourraient être impliqués dans le développement du glaucome. Cette réponse est caractérisée par une régulation positive des cytokines pro-inflammatoires, en particulier du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα). Cependant, le mécanisme par lequel le processus neuroinflammatoire agit sur la mort neuronale reste à clarifier. L’hypothèse principale de ce doctorat propose que les facteurs pro-inflammatoires comme le TNFα et la phosphodiestérase 4 (PDE4) interagissent avec les mécanismes moléculaires de la mort neuronale, favorisant ainsi la survie et la protection des CGRs au cours du glaucome. Dans la première partie de ma thèse, J’ai utilisé un modèle in vivo de glaucome chez des rats Brown Norway pour montrer que l’expression du TNFα est augmentée après l'induction de l'hypertension oculaire. L'hypothèse spécifique de cette étude suggère que les niveaux élevés de TNFα provoquent la mort des CGRs en favorisant l'insertion de récepteurs AMPA perméables au calcium (CP-AMPAR) à la membrane cytoplasmique. Pour tester cette hypothèse, j’ai utilisé un inhibiteur sélectif de la forme soluble du TNFα, le XPro1595. L'administration de cet agent pharmacologique a induit une protection significative des somas et des axones des neurones rétiniens. L'évaluation de la perméabilité au cobalt a montré que le TNFα soluble est impliqué dans l'insertion de CP-AMPAR à la membrane des CGRs lors du glaucome. L’exposition des neurones à une pression oculaire élevée est à l’origine de la hausse de la densité membranaire des CP-AMPARs, grâce à une diminution de l’expression de la sous-unité GluA2. La présence de GluA2 au sein du récepteur ne permet pas l’entrée du calcium à l’intérieur de la cellule. L'administration intraoculaire d’antagonistes spécifiques des CP-AMPARs promeut la protection des somas et des axones des CGRs. Ces résultats montrent que les CP-AMPARs jouent un rôle important dans la pathologie du glaucome. Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai caractérisé l'effet neuroprotecteur d’un inhibiteur de la PDE4, l’ibudilast, dans notre modèle de glaucome. L'hypothèse spécifique s’oriente vers une atténuation de la réponse neuroinflammatoire et de la gliose par l’administration d’ibudilast, favorisant ainsi la protection neuronale. Les résultats montrent que dans les rétines glaucomateuses, l’ibudilast diminue la gliose et l'expression de plusieurs facteurs tels que le TNFα, l'interleukine-1β (IL-1β), l’interleukine-6 (IL-6) et le facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF). Chez les rats glaucomateux, nous avons observé une expression notable de PDE4A dans les cellules de Müller, qui est en corrélation avec l'accumulation de l’AMP cyclique (AMPc) dans ces cellules après un traitement d’ibudilast. Finalement, nous avons démontré que la protection des CGRs via l’administration d’ibudilast est un mécanisme dépendent de l’AMPc et de la protéine kinase A (PKA). En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse identifient deux mécanismes différents impliqués dans la perte des CGRs au cours du glaucome. Ces mécanismes pourraient fournir des perspectives potentielles pour le développement de nouvelles stratégies de traitement du glaucome.

Romantic attachment and perception of partner support to explain psychological aggression perpetrated in couples seeking couples therapy

Essai doctoral présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l’obtention du grade de Docteur en psychologie (D.Psy.), option clinique

Non invasive classification system of scoliosis curve types using least-squares support vector machines

Objective To determine scoliosis curve types using non invasive surface acquisition, without prior knowledge from X-ray data. Methods Classification of scoliosis deformities according to curve type is used in the clinical management of scoliotic patients. In this work, we propose a robust system that can determine the scoliosis curve type from non invasive acquisition of the 3D back surface of the patients. The 3D image of the surface of the trunk is divided into patches and local geometric descriptors characterizing the back surface are computed from each patch and constitute the features. We reduce the dimensionality by using principal component analysis and retain 53 components using an overlap criterion combined with the total variance in the observed variables. In this work, a multi-class classifier is built with least-squares support vector machines (LS-SVM). The original LS-SVM formulation was modified by weighting the positive and negative samples differently and a new kernel was designed in order to achieve a robust classifier. The proposed system is validated using data from 165 patients with different scoliosis curve types. The results of our non invasive classification were compared with those obtained by an expert using X-ray images. Results The average rate of successful classification was computed using a leave-one-out cross-validation procedure. The overall accuracy of the system was 95%. As for the correct classification rates per class, we obtained 96%, 84% and 97% for the thoracic, double major and lumbar/thoracolumbar curve types, respectively. Conclusion This study shows that it is possible to find a relationship between the internal deformity and the back surface deformity in scoliosis with machine learning methods. The proposed system uses non invasive surface acquisition, which is safe for the patient as it involves no radiation. Also, the design of a specific kernel improved classification performance.