Régionalisation et synthèse des patrons de la végétation du Québec : utilisation d'indices de patrons à l'échelle provinciale.

Le Québec est une immense province à l’intérieur de laquelle existe une grande diversité de conditions bioclimatiques et où les perturbations anthropiques et naturelles du couvert végétal sont nombreuses. À l’échelle provinciale, ces multiples facteurs interagissent pour sculpter la composition et la distribution des paysages. Les objectifs généraux de cette recherche visaient à explorer et comprendre la distribution spatiale des patrons des paysages du Québec, de même qu’à caractériser les patrons observés à partir d’images satellitaires. Pour ce faire, les patrons des paysages ont été quantifiés avec un ensemble complet d’indices calculés à partir d’une cartographie de la couverture végétale. Plusieurs approches ont été développées et appliquées pour interpréter les valeurs d’indices sur de vastes étendues et pour cartographier la distribution des patrons des paysages québécois. Les résultats ont révélé que les patrons de la végétation prédits par le Ministère des Ressources naturelles du Québec divergent des patrons de la couverture végétale observée. Ce mémoire dresse un portrait des paysages québécois et les synthétise de manière innovatrice, en plus de démontrer le potentiel d’utilisation des indices comme attributs biogéographiques à l’échelle nationale.

Analyse d’information tridimensionnelle issue de systèmes multi-caméras pour la détection de la chute et l’analyse de la marche

Réalisé en cotutelle avec le laboratoire M2S de Rennes 2

Comportements d'autostimulation chez des enfants ayant un trouble envahissant du développement: une intervention parentale pour en diminuer l'occurrence

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation.

Caractérisation des lymphopénies post-chirurgies cardiaques de type Fontan

La thymectomie est un geste chirurgical fréquemment nécessaire lors des interventions cardiaques en période néonatale. Il est connu que la résection du thymus entraîne une lymphopénie ne semblant pas avoir de conséquences cliniques graves. La lymphopénie constatée serait plus importante chez les patients ayant eu une chirurgie cardiaque de type Fontan. Toutefois, on ignore si la lymphopénie est uniquement secondaire à la thymectomie ou si elle est liée à ce type particulier de chirurgie cardiaque. La présente recherche porte sur 19 patients opérés selon l'approche Fontan; ils ont été comparés à 6 patients "contrôle" ayant eu une thymectomie au cours d'une chirurgie cardiaque d'un autre type. Les résultats indiquent que les patients de type Fontan accusent une diminution du nombre de cellules naïves CD4+ et CD8+ et plus particulièrement une baisse de leurs émigrants thymiques (CD45RA+CD31+/CD4+). On note en contrepartie une expansion du répertoire mémoire (CD45RO+). Ces altérations lymphocytaires sont comparables aux contrôles. Il semble donc que les anomalies lymphocytaires relevées soient reliées principalement à la thymectomie et non pas au type de chirurgie. Les infections plus importantes chez les Fontan, quant à elles, pourraient s'expliquer par une évolution post-opératoire défavorable.

Regulation of excitotoxicity in thiamine deficiency : role of glutamate transporters.

L’excitotoxicité est un mécanisme physiopathologique majeur impliqué dans la pathogenèse de la déficience en thiamine (DT). Dans les régions cérébrales vulnérables à la DT, on observe une mort cellulaire induite par excitotoxicité dont l’origine semble être la conséquence d’une perturbation du métabolisme énergétique mitochondrial, d’une dépolarisation membranaire soutenue et d’une diminution de l’absorption du glutamate par les astrocytes suite à la diminution de l’expression des transporteurs EAAT1 et EAAT2. Il est clairement établi que le glutamate joue un rôle central dans l’excitotoxicité lors de la DT. Ainsi, la mise en évidence des mécanismes impliqués dans la diminution de l’expression des transporteurs du glutamate est essentielle à la compréhension de la physiopathologie de la DT. L’objectif de cette thèse consiste en l’étude de la régulation des transporteurs astrocytaires du glutamate et la mise au point de stratégies thérapeutiques ciblant la pathogenèse de l’excitotoxicité lors de l’encéphalopathie consécutive à la DT. Les principaux résultats de cette thèse démontrent des perturbations des transporteurs du glutamate à la fois dans des modèles animaux de DT et dans des astrocytes en culture soumis à une DT. La DT se caractérise par la perte du variant d’épissage GLT-1b codant pour un transporteur du glutamate dans le thalamus et le colliculus inférieur, les régions cérébrales affectées lors d’une DT, en l’absence de modification des niveaux d’ARNm. Ces résultats suggèrent une régulation post-transcriptionnelle de l’expression des transporteurs du glutamate en condition de DT. Les études basées sur l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques des facteurs de transcription NFkB et de l’enzyme nucléaire poly(ADP)ribose polymérase-1 (PARP-1) démontrent que la régulation de l’expression du transporteur GLT-1 est sous le contrôle de voies de signalisation NFkB dépendantes de PARP-1. Cette étude démontre une augmentation de l’activation de PARP-1 et de NFkB dans les régions vulnérables chez le rat soumis à une DT et en culture d’astrocytes DT. L’inhibition pharmacologique du facteur de transcription NFkB par le PDTC induit une augmentation des niveaux d’expression de GLT-1, tandis que l’inhibition de PARP-1 par le DPQ conduit à l’inhibition de l’hyperactivation de NFkB observée lors de DT. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau mécanisme de régulation des transporteurs du glutamate par l’activation de PARP-1. L’accumulation de lactate est une caractéristique de la DT. Un traitement avec le milieu de culture d’astrocytes en condition de DT sur des cultures d’astrocytes naïfs induit une diminution de l’expression de GLT-1 ainsi qu’une inhibition de la capacité d’absorption du glutamate par les astrocytes naïfs. En revanche, l’administration de lactate exogène ne modifie pas le niveau d’expression protéique de GLT-1. Ainsi, des facteurs solubles autres que le lactate sont sécrétés par des astrocytes en condition de perturbation métabolique et peuvent potentiellement réguler l’activité des transporteurs du glutamate et contribuer à la pathogenèse du syncytium astroglial. En outre, la ceftriaxone, un antibiotique de la famille des β-lactamines, augmente de façon différentielle l’expression du variant-d’épissage GLT-1 dans le colliculus inférieur chez le rat DT et en culture d’astrocytes DT. Ces résultats suggèrent que la ceftriaxone peut constituer une avenue thérapeutique dans la régulation de l’activité des transporteurs du glutamate lors de DT. Pour conclure, la mort cellulaire d’origine excitotoxique lors de DT survient en conséquence d’une dysfonction mitochondriale associée à une perturbation du métabolisme énergétique cérébral. La modification de l’expression des transporteurs du gluatamate est sous le contrôle des voies de signalisation NFkB dépendantes du facteur PARP-1. De plus, l’inhibition métabolique et l’augmentation des sécrétions de lactate observées lors de DT peuvent également constituer un autre mécanisme physiopathologique expliquant la diminution d’expression des transporteurs de glutamate. Enfin, la ceftriaxone pourrait représenter une stratégie thérapeutique potentielle dans le traitement de la régulation de l’expression des transporteurs du glutamate et de la perte neuronale associés à l’excitotoxicité observée lors de DT.

Le rôle de l’inflammation dans le développement des complications neurologiques associées à l’insuffisance hépatique aiguë chez la souris

L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par la perte soudaine de la fonction hépatique résultant de la nécrose massive des hépatocytes en l’absence de pathologie hépatique préexistante. L’IHA s’accompagne de perturbations métaboliques et immunologiques qui peuvent entraîner l’apparition de complications périphériques et cérébrales telles qu’un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), une encéphalopathie hépatique (EH), un œdème cérébral, une augmentation de la pression intracrânienne, et la mort par herniation du tronc cérébral. Les infections sont une complication fréquente de l’IHA et elles sont associées à un risque accru de développer un SIRS et une aggravation subséquente de l’EH avec un taux de mortalité augmenté. L’ammoniaque joue un rôle majeur dans les mécanismes physiopathologiques qui mènent au développement de l’EH et de l’œdème cérébral, et des études récentes suggèrent que les cytokines pro-inflammatoires sont également impliquées. Le but de cette thèse est d’étudier le rôle des cytokines pro-inflammatoires circulantes et cérébrales dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral lors d’IHA. Dans l’article 1, nous démontrons que l’inhibition périphérique du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) par l’etanercept retarde la progression de l’EH en diminuant le dommage hépatocellulaire, réduisant l’inflammation périphérique et centrale ainsi que le stress oxydatif/nitrosatif hépatique et cérébral associé chez la souris avec une IHA induite par l’azoxyméthane (AOM). Ces résultats démontrent un rôle important du TNF-α dans la physiopathologie de l’EH lors d’IHA d’origine toxique et suggèrent que l’etanercept pourrait constituer une approche thérapeutique dans la prise en charge des patients en attente de transplantation hépatique. Dans l’article 2, nous simulons la présence d’une infection chez la souris avec une IHA induite par l’AOM pour mettre en évidence une éventuelle augmentation de la réponse inflammatoire. Nous démontrons que l’endotoxémie induite par le lipopolysaccharide (LPS) précipite la survenue du coma et aggrave la pathologie hépatique. Les cytokines pro-inflammatoires systémiques et cérébrales sont augmentées de façon synergique par le LPS lors d’IHA et résultent en une activation accrue de la métalloprotéinase matricielle-9 cérébrale qui s’accompagne d’une extravasation d’immunoglobulines G (IgG) dans le parenchyme cérébral. Ces résultats démontrent une augmentation majeure de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contribue à la pathogenèse de l’EH lors d’IHA en condition infectieuse. Les résultats de l’article 3 démontrent que l’augmentation de la perméabilité de la BHE lors d’IHA induite par l’AOM en condition non infectieuse ne résulte pas de l’altération de l’expression des protéines constitutives de la BHE. Dans l’article 4, nous démontrons que l’exposition d’astrocytes en culture à des concentrations physiopathologiques d’ammoniaque ou d’interleukine-1β résulte en l’altération de gènes astrocytaires impliqués dans la régulation du volume cellulaire et dans le stress oxydatif/nitrosatif. Un effet additif est observé dans le cas d’un traitement combiné au niveau des gènes astrocytaires impliqués dans le stress oxydatif/nitrosatif. L’ensemble des résultats de cette thèse démontre un rôle important de l’inflammation périphérique et cérébrale dans la survenue des complications neurologiques lors d’IHA et une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués pourrait contribuer à la mise en place de stratégies thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA en attente de transplantation.

Développement d’un modèle centré sur l’individu des déplacements du caribou, du loup et de l’orignal, et de leurs interactions, en forêt boréale aménagée

Le caribou forestier est une espèce menacée au Canada, la principale hypothèse au déclin des populations étant l’intensification de la prédation provoquée par les perturbations anthropiques du paysage. Afin de faire face à cette situation, il est nécessaire d’étudier et comprendre l’impact de l’environnement sur les interactions prédateur-proies entre le caribou et le loup, ainsi qu’avec l’orignal, qui est sa principale proie alternative. Pour cela, cette thèse présente la conception d’un modèle centré sur l’individu des déplacements de ces trois espèces en fonction de leur environnement, dont résulteront les interactions prédateur-proies. Afin de permettre l’application de ce modèle sur de longues périodes, et donc pour un environnement changeant, une méthodologie a été développée, qui s’articule atour de deux aspects principaux. Tout d’abord, la notion de niveaux d’émergence est introduite, permettant d’ordonner les comportements observables du système selon leurs interdépendances, afin de choisir comme trait du modèle un com- portement correspondant au domaine d’applicabilité visé. Ordonner les comportements selon leurs niveaux d’émergence permet également d’identifier la redondance entre les patrons, qui peut être à l’origine d’un phénomène de sur-apprentissage lorsqu’ils sont utilisés lors de la calibration. Dans un second temps, un nouveau protocole pour la calibration et la validation du ou des traits choisis à l’aide des niveaux d’émergence, nommé réplication de système basé sur l’individu (Individual Based System Replication - IBSRtion) est également présenté. Ce protocole met l’emphase sur la modélisation directe, contrairement au principal protocole existant, la modélisation orientée patrons (Pattern Oriented Modelling - POM), et permet une approche empirique en générant artificiellement des données non disponibles ou ne pouvant être récoltées par des études de terrains. IBSRtion a également l’avantage de pouvoir être intégrée dans POM, afin de contribuer à la création d’une méthodologie universelle pour la conception de modèles centrés sur l’individu. Le processus de conception de ce modèle aura entre autre permis de faire une synthèse des connaissances et d’identifier certaines lacunes. Une étude visant à palier le manque de connaissances satisfaisantes sur les réponses comportementales à court-terme des proies face au risque de prédation a notamment permis d’observer que celles-ci sont une combinaison de comportements chroniques et éphémères, et que les mécanismes qui en sont à l’origine sont complexes et non-linéaires. Le résultat de ce travail est un modèle complexe utilisant de nombreux sous-modèles, et calibré de façon empirique, applicable à une grande variété d’environnements. Ce modèle a permis de tester l’impact de l’enfeuillement sur les relations prédateur-proies. Des simulations ont été effectuées pour différentes quantités d’enfeuillement, suivant deux configurations spatiales différentes. Les résultats de simulation suggèrent que des plans d’aménagement considérant également l’habitat de l’orignal pourraient être bénéfiques pour le caribou forestier, car ils permettraient d’améliorer la ségrégation spatiale entre les deux espèces, et donc entre le caribou et le loup. En le couplant avec un module de naissances et de morts naturelles ainsi qu’un modèle d’évolution du paysage, ce modèle permettra par la suite d’évaluer l’impact de plans d’aménagement forestier sur la viabilité des populations de caribou forestier.

Rythme veille-sommeil et dimensions cliniques dans le trouble de personnalité limite à l’adolescence

Cette thèse examine le rythme veille-sommeil et son association avec l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité dans le trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence. Dans un premier temps, la revue de la littérature sur les perturbations objectives du sommeil dans le TPL a mis en lumière plusieurs difficultés similaires, évaluées par polysomnographie, à celles observées dans la dépression adulte. De 1980 à 2010, aucune recherche n’a examiné le rythme veille-sommeil, aucune n’a étudié les adolescents TPL et plusieurs n’ont pas contrôlé l’état dépressif comme facteur de confusion. De ce constat, il s’avérait pertinent de mener une étude sur le rythme veille-sommeil dans le TPL à l’adolescence en l’absence de dépression co-occurrente. L’adolescence comportant plusieurs caractéristiques physiologiques, psychologiques et sociales, tenir compte des aspects développementaux était essentiel. Dans un second temps, un protocole de recherche fût mis en place à la Clinique des troubles de l’humeur et le recrutement a été réalisé auprès d’adolescents souffrant d’un TPL et sans état dépressif actuel. Ils devaient porter pendant plus de neuf jours (période comprenant deux fins de semaine) un actigraphe, appareil non invasif évaluant l’alternance veille-sommeil dans l’environnement naturel. L’abandon précoce au traitement étant prévalent chez les patients TPL, la fiabilité de l’étude a été examinée afin de déterminer les raisons favorisant et celles nuisant au recrutement et à la collecte des données. La réflexion sur les aspects méthodologiques de l’étude actigraphique a permis d’expliquer les limites de ce type de protocole. Dans un troisième temps, le rythme veille-sommeil des adolescents TPL (n=18) a été caractérisé et comparé à celui des jeunes ayant un trouble bipolaire (n=6), trouble psychiatrique partageant plusieurs manifestations communes avec le TPL, et à celui des adolescents sans trouble de santé mentale (n=20). Les résultats suggèrent que l’adolescent TPL passe plus de temps en éveil durant la période de repos que les jeunes appartenant aux deux autres groupes. De plus, les adolescents TPL présentent une plus grande variabilité inter journalière des heures de lever et du temps total de sommeil que les autres adolescents. Ils se réveillent une heure de plus, et dorment donc une heure supplémentaire, que les adolescents sans trouble mental lors des journées sans routine. Dans un quatrième temps, les analyses corrélationnelles entre les données actigraphiques et les scores aux questionnaires auto-rapportés évaluant l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité suggèrent que plus l’adolescent TPL passe du temps éveillé alors qu’il est au lit, plus il déclare présenter des comportements agressifs, surtout physiques, durant le jour. En résumé, cette thèse contribue à la littérature scientifique en explorant pour la première fois le rythme veille-sommeil et son lien avec les manifestations symptomatiques dans le TPL à l’adolescence. Les résultats suggèrent fortement l’importance d’évaluer et de traiter les problèmes du rythme veille-sommeil que présentent ces jeunes lors de la prise en charge.

Étude de la perfusion cérébrale régionale dans le trouble comportemental en sommeil paradoxal

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) se caractérise par une perte de l’atonie musculaire en sommeil paradoxal et par des manifestations motrices élaborées souvent associées au contenu onirique. Le TCSP peut apparaître sous une forme idiopathique (TCSPi), mais il est fréquemment lié à certains désordres neurodégénératifs, dont les synucléinopathies. Des marqueurs biologiques des synucléinopathies, tels que la présence d’anomalies au plan de la motricité, de la détection des odeurs ainsi que de la discrimination des couleurs, ont été retrouvés dans le TCSPi. De plus, des perturbations de l’activité cérébrale en neuroimagerie ainsi que du fonctionnement cognitif ont été observées chez ces patients. Des études ont démontré que le TCSPi pouvait précéder l’apparition d’une maladie de Parkinson (MP) ou d’une démence à corps de Lewy (DCL). Ceci suggère que le TCSPi représenterait un facteur de risque des synucléinopathies. L’objectif principal du présent projet est d’étudier les anomalies du débit sanguin cérébral régional (DSCr) de repos avec la tomographie par émission monophotonique (TEM) dans le TCSPi. Deux études ont été réalisées. La première visait à comparer le DSCr entre des patients avec un TCSPi et des sujets sains, puis d’explorer la relation entre l’activité cérébrale et la présence de marqueurs biologiques des synucléinopathies. Les résultats ont montré une diminution de la perfusion cérébrale dans les régions frontales et pariétales ainsi qu’une augmentation de la perfusion au niveau du pont, du putamen et des hippocampes chez les patients avec un TCSPi. Une relation significative entre la performance des sujets avec un TCSPi à une épreuve de discrimination des couleurs et la perfusion cérébrale au niveau des régions frontales et occipitales a été mise en évidence. Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré des anomalies du DSCr chez les patients avec un TCSPi qui sont similaires à celles observées par d’autres études en neuroimagerie dans la MP. Ceci suggère des atteintes neuroanatomiques semblables entre ces pathologies. La seconde étude en TEM a été effectuée dans le but d’examiner les modifications du DSCr associées aux perturbations du fonctionnement cognitif dans le TCSPi. Pour ce faire, le DSCr a été comparé entre un sous-groupe de patients avec un TCSPi et un trouble cognitif léger (TCL), un sous-groupe de patients avec un TCSPi sans TCL et un groupe de sujets sains. Les résultats ont montré que seuls les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient une diminution de la perfusion cérébrale dans les aires corticales postérieures (occipitales et temporo-pariétales). Ces observations sont similaires à celles rapportées dans la MP avec démence et la DCL dans les études en neuroimagerie. En conclusion, les résultats de ces deux études ont montré des perturbations du DSCr dans le TCSPi, similaires à celles observées dans les synucléinopathies. Par ailleurs, nos résultats ont mis en évidence que les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient les mêmes anomalies de la perfusion cérébrale que les patients avec une MP avec démence et/ou une DCL. La présence de tels marqueurs des synucléinopathies dans le TCSPi suggère que ces patients pourraient être plus à risque d’évoluer vers ce type de maladie neurodégénérative.

Study of baleen whales’ ecology and interaction with maritime traffic activities to support management of a complex socio-ecological system

Thesis written in co-mentorship with Robert Michaud.

Prédisposition génétique à la chronicité des symptômes post-commotionnels à la suite d'un traumatisme crânio-cérébral léger

La prévalence des troubles du sommeil et de douleur chronique est élevée chez le patient ayant subi un traumatisme crânien cérébral léger (TCCL). L’interaction entre ces plaintes est suggérée chez les patients avec un TCCL mais son étiologie reste encore peu connue. Les résultats de recherche présentés dans le premier article de cette thèse suggèrent que les patients avec un TCCL qui souffrent de douleur ont une modification des ondes cérébrales durant leur sommeil, ce qui pourrait expliquer en partie comment les deux symptômes interagissent. De plus, la douleur, surtout si associée à des troubles de l’humeur, semble jouer un rôle majeur dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Le deuxième article de cette thèse décrit une exacerbation des symptômes post-commotionnels chez le patient ayant eu un TCCL et souffrant de douleur. La persistance ou l’apparition de la douleur chronique à long terme serait prédite par le polymorphisme val66met du gène brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Une étude subséquente, présentée dans le troisième article, nous a permis d’approfondir les bases génétiques et cellulaires du rôle du BDNF dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Des polymorphismes fréquents dans le gène BDNF ont révélé des variantes liées au mauvais pronostic suite à un TCCL. De plus, l’analyse de cellules extraites de patients ayant subi un TCCL démontrent que l’expression de la protéine BDNF peut être modifiée chez le patient de génotype met66 et ayant subi un TCCL, lui conférant ainsi un rôle neuroprotecteur potentiel. En résumé, nous avons tenté de démontrer dans cette thèse que la douleur suite à un TCCL joue un rôle important dans les perturbations du sommeil et dans la persistance des symptômes post-commotionnels. Une prédisposition génétique pourrait contribuer à expliquer le mauvais pronostic et la chronicité des symptômes post-commotionnels suite à un TCCL.

Habileté de mentalisation chez les mères présentant un trouble de personnalité limite : orientation mentale maternelle lors d’interactions mère-bébé.

Contexte : Les personnes atteintes de trouble de personnalité limite (TPL) présenteraient un déficit de mentalisation, soit la capacité de percevoir et interpréter les états mentaux chez soi et chez l’autre. Dans le cadre de la relation mère-bébé, un tel déficit est susceptible d’entraîner des perturbations relationnelles ayant des conséquences néfastes sur le développement de l’enfant. L’orientation mentale se mesure par le biais des verbalisations du parent au sujet des états mentaux de son enfant et constitue donc un reflet de la mentalisation du parent durant cette interaction. Toutefois, aucune étude n’a encore investigué l’orientation mentale chez des mères avec TPL durant l’interaction avec leur bébé. Objectif : Le but de cette étude était d’évaluer l’orientation mentale de 38 mères en interaction avec leur enfant âgé de 12 mois, incluant 10 mères atteintes de TPL et 28 sans diagnostic psychiatrique. Méthode: L’orientation mentale maternelle fut évaluée à partir de vidéos d’interaction mère-enfant dans un contexte de jeu libre. Le TPL a été identifié à l’aide du Structured Clinical Interview for DSM-III-R Personality Disorders (SCID-II). Résultats: Les mères atteintes de TPL ne se sont pas distingué concernant la fréquence de commentaires faisant référence aux états mentaux de leur bébé. Toutefois, les commentaires mentaux des mères souffrant de TPL se sont avérés être 4.7 fois plus fréquemment jugés non-appropriés à l’état mental de l’enfant comparés à ceux des mères sans diagnostic psychiatrique. Conclusions : Les commentaires mentaux des mères atteintes de TPL semblent plus fréquemment empreints d’erreurs d’interprétation des états mentaux de leur enfant, ce qui pourrait poser un risque pour le développement de l’enfant.

Beat deafness: développement d'un outil de dépistage et nouveaux cas.

Le terme beat deafness désigne une forme d’amusie congénitale spécifique à l’aspect temporel en musique qui a été découverte récemment par l’étude d’un cas unique (Phillips-Silver et al., 2011). L’objectif principal de ce mémoire était d’identifier de nouveaux cas. Nous avons évalué, chez 100 étudiants universitaires, les capacités à percevoir le beat à se synchroniser sur celui-ci. Les capacités de perception ont été évaluées au moyen de deux tests: un test de détection de perturbations rythmiques et un test de classification de courts extraits musicaux en marches et valses. Les capacités de synchronisation ont été évaluées au moyen d’une tâche consistant à taper du doigt sur les temps forts des mêmes marches et valses. Quatre personnes se sont démarquées du groupe par des difficultés de perception et de synchronisation, et sont dès lors considérées comme des nouveaux cas de beat deafness.

Méthode de calcul à N-corps basée sur la G0W0 : étude du couplage électron-phonon dans le C60 et développement d’une approche accélérée pour matériaux organiques

La présente thèse porte sur les limites de la théorie de la fonctionnelle de la densité et les moyens de surmonter celles-ci. Ces limites sont explorées dans le contexte d'une implémentation traditionnelle utilisant une base d'ondes planes. Dans un premier temps, les limites dans la taille des systèmes pouvant être simulés sont observées. Des méthodes de pointe pour surmonter ces dernières sont ensuite utilisées pour simuler des systèmes de taille nanométrique. En particulier, le greffage de molécules de bromophényle sur les nanotubes de carbone est étudié avec ces méthodes, étant donné l'impact substantiel que pourrait avoir une meilleure compréhension de ce procédé sur l'industrie de l'électronique. Dans un deuxième temps, les limites de précision de la théorie de la fonctionnelle de la densité sont explorées. Tout d'abord, une étude quantitative de l'incertitude de cette méthode pour le couplage électron-phonon est effectuée et révèle que celle-ci est substantiellement plus élevée que celle présumée dans la littérature. L'incertitude sur le couplage électron-phonon est ensuite explorée dans le cadre de la méthode G0W0 et cette dernière se révèle être une alternative substantiellement plus précise. Cette méthode présentant toutefois de sévères limitations dans la taille des systèmes traitables, différents moyens théoriques pour surmonter ces dernières sont développés et présentés dans cette thèse. La performance et la précision accrues de l'implémentation résultante laissent présager de nouvelles possibilités dans l'étude et la conception de certaines catégories de matériaux, dont les supraconducteurs, les polymères utiles en photovoltaïque organique, les semi-conducteurs, etc.

Intestin et défauts métaboliques dans la résistance à l'insuline

En lien avec l’augmentation constante de l’obésité, de plus en plus de personnes sont atteintes de résistance à l’insuline ou de diabète de type 2. Ce projet doctoral s’est surtout intéressé à l’une des conséquences majeures des pathologies cardiométaboliques, soit la dyslipidémie diabétique. À cet égard, les gens présentant une résistance à l’insuline ou un diabète de type 2 sont plus à risque de développer des perturbations lipidiques caractérisées essentiellement par des taux élevés de triglycérides et de LDL-cholestérol ainsi que de concentrations restreintes en HDL-cholestérol dans la circulation. Les risques de maladies cardiovasculaires sont ainsi plus élevés chez ces patients. Classiquement, trois organes sont connus pour développer l’insulino-résistance : le muscle, le tissu adipeux et le foie. Néanmoins, certaines évidences scientifiques commencent également à pointer du doigt l’intestin, un organe critique dans la régulation du métabolisme des lipides postprandiaux, et qui pourrait, conséquemment, avoir un impact important dans l’apparition de la dyslipidémie diabétique. De façon très intéressante, des peptides produits par l’intestin, notamment le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), ont déjà démontré leur potentiel thérapeutique quant à l’amélioration du statut diabétique et leur rôle dans le métabolisme intestinal lipoprotéinique. Une autre évidence est apportée par la chirurgie bariatrique qui a un effet positif, durable et radical sur la perte pondérale, le contrôle métabolique et la réduction des comorbidités du diabète de type 2, suite à la dérivation bilio-intestinale. Les objectifs centraux du présent programme scientifique consistent donc à déterminer le rôle de l’intestin dans (i) l’homéostasie lipidique/lipoprotéinique en réponse à des concentrations élevées de glucose (à l’instar du diabète) et à des peptides gastro-intestinaux tels que le PYY (peptide YY); (ii) la coordination du métabolisme en disposant de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) comme senseur incontournable permettant l’ajustement précis des besoins et disponibilités énergétiques cellulaires; et (iii) l’ajustement de sa capacité d’absorption des graisses alimentaires en fonction du gain ou de la perte de sa sensibilité à l’insuline démontrée dans les spécimens intestinaux humains prélevés durant la chirurgie bariatrique. Dans le but de confirmer le rôle de l’intestin dans la dyslipidémie diabétique, nous avons tout d’abord utilisé le modèle cellulaire intestinal Caco-2/15. Ces cellules ont permis de démontrer qu’en présence de hautes concentrations de glucose en basolatéral, telle qu’en condition diabétique, l’intestin absorbe davantage de cholestérol provenant de la lumière intestinale par l’intermédiaire du transporteur NPC1L1 (Niemann Pick C1-like 1). L’utilisation de l’ezetimibe, un inhibiteur du NPC1L1, a permis de contrecarrer cette augmentation de l’expression de NPC1L1 tout comme l’élévation de l’absorption du cholestérol, prouvant ainsi que le NPC1L1 est bel et bien responsable de cet effet. D’autre part, des travaux antérieurs avaient identifié certains indices quant à un rôle potentiel du peptide intestinal PYY au niveau du métabolisme des lipides intestinaux. Toutefois, aucune étude n’avait encore traité cet aspect systématiquement. Pour établir définitivement l’aptitude du PYY à moduler le transport et le métabolisme lipidique dans l’intestin, nous avons utilisé les cellules Caco-2/15. Notre étude a permis de constater que le PYY incubé du côté apical est capable de réduire significativement l’absorption du cholestérol et le transporteur NPC1L1. Puisque le rôle de l'AMPK dans l'intestin demeure inexploré, il est important non seulement de définir sa structure moléculaire, sa régulation et sa fonction dans le métabolisme des lipides, mais aussi d'examiner l'impact de l’insulino-résistance et du diabète de type 2 (DT2) sur son statut et son mode d’action gastro-intestinal. En employant les cellules Caco-2/15, nous avons été capables de montrer (i) la présence de toutes les sous-unités AMPK (α1/α2/β1/β2/γ1/γ2/γ3) avec une différence marquée dans leur abondance et une prédominance de l’AMPKα1 et la prévalence de l’hétérotrimère α1/β2/γ1; (ii) l’activation de l’AMPK par la metformine et l’AICAR, résultant ainsi en une phosphorylation accrue de l’enzyme acétylCoA carboxylase (ACC) et sans influence sur l'HMG-CoA réductase; (iii) la modulation négative de l’AMPK par le composé C et des concentrations de glucose élevées avec des répercussions sur la phosphorylation de l’ACC. D’autre part, l’administration de metformine au Psammomys obesus, un modèle animal de diabète et de syndrome métabolique, a conduit à (i) une régulation positive de l’AMPK intestinale (phosphorylation de l’AMPKα-Thr172); (ii) la réduction de l'activité ACC; (iii) l’augmentation de l’expression génique et protéique de CPT1, supportant une stimulation de la β-oxydation; (iv) une tendance à la hausse de la sensibilité à l'insuline représentée par l’induction de la phosphorylation d'Akt et l’inactivation de la phosphorylation de p38; et (v) l’abaissement de la formation des chylomicrons ce qui conduit à la diminution de la dyslipidémie diabétique. Ces données suggèrent que l'AMPK remplit des fonctions clés dans les processus métaboliques de l'intestin grêle. La preuve flagrante de l’implication de l’intestin dans les événements cardiométaboliques a été obtenue par l’examen des spécimens intestinaux obtenus de sujets obèses, suite à une chirurgie bariatrique. L’exploration intestinale nous a permis de constater chez ceux avec un indice HOMA élevé (marqueur d’insulinorésistance) (i) des défauts de signalisation de l'insuline comme en témoigne la phosphorylation réduite d'Akt et la phosphorylation élevée de p38 MAPK; (ii) la présence du stress oxydatif et de marqueurs de l'inflammation; (iii) la stimulation de la lipogenèse et de la production des lipoprotéines riches en triglycérides avec l’implication des protéines clés FABP, MTP et apo B-48. En conclusion, l'intestin grêle peut être classé comme un tissu insulino-sensible et répondant à plusieurs stimuli nutritionnels et hormonaux. Son dérèglement peut être déclenché par le stress oxydatif et l'inflammation, ce qui conduit à l'amplification de la lipogenèse et la synthèse des lipoprotéines, contribuant ainsi à la dyslipidémie athérogène chez les patients atteints du syndrome métabolique et de diabète de type 2.