Étude de la fonction vasculaire et du remodelage cardiaque avant l’établissement de l’obésité et de la dyslipidémie chez les rats femelles Sprague-Dawley recevant une diète riche en gras

Des lacunes existent au niveau des connaissances concernant les modifications cardiovasculaires manifestées avant l’établissement d’obésité et en absence d’hyperlipidémie. Dans cette optique, la présente étude a testé l'hypothèse générale qui stipule que l’administration d’une diète riche en gras pour une période de 8 semaines chez les rats femelles influence négativement la fonction et le remodelage cardiaque, avant le développement de l’obésité et en absence d’hyperlipidémie et d’hyperglycémie. Afin de répondre à cette problématique, des rats femelles Sprague-Dawley ont été assignés à une diète standard (SD; 12,5% lipides, kcal) ou riche en gras (HF; 42% lipides, kcal) pour une période de 8 semaines. Cette durée était insuffisante pour induire le développement d’une dyslipidémie ou une augmentation significative de la masse corporelle chez les animaux HF(329±14g) comparativement aux rates SD (300±10g). Toutefois, une hypertension artérielle s’est développée chez les rates HF (130±4 vs 108±6 mmHg, p<0,05), accompagnée d’une altération des relaxations aortiques dépendantes de l’endothélium (relaxation maximale : 22±5% versus 53±8%, pour les animaux HF et SD respectivement, p<0,05). L’administration orale chronique de l’antioxydant resvératrol (RES; 20 mg·kg-1·jr-1) a prévenu le développement de ces altérations pathologiques, attestant d’une implication du stress oxydant. Au niveau cardiaque, le RES n’a toutefois pas inhibé le développement de fibrose périvasculaire secondaire à l’administration de la diète riche en gras. Suite à une insulte d’ischémie-reperfusion, la taille (SD : 0,29±0,09 versus HF : 0,32±0,13 cm), l’épaisseur (SD : 0,05±0,02 versus HF : 0,06±0,01 cm) et le contenu en collagène α1 type 1 (SD : 0,21±0,04 versus HF : 0,20±0,04 unités arbitraires/mm2) de la cicatrice du coeur infarci des rats HF étaient comparables au coeur infarci des rats SD. Malgré ces similitudes, le taux de décès était significativement (p<0,05) plus élevé chez les rats HF (56%) comparativement aux rats SD (5%). L’approche par électrophysiologie a démontré que l’administration de la diète riche en gras était associée à une augmentation (p<0,05) du nombre d’extrasystoles ventriculaires induites. Cette élévation de l’incidence était associé à une hyperinnervation sympathique fonctionnelle, tel que démontré par une élévation (p<0,05) de la densité des fibres neurofilament-M (HF : 2830±250 versus SD : 2020±260 μm2/mm2) et de la protéine de l’hydroxylase de la tyrosine. La fonctionnalité des jonctions intercellulaires était également atteinte, caractérisée par une latéralisation et internalisation de connexine 43 ainsi qu’une diminution de l’expression de connexine 40 au niveau des disques intercalaires. Ainsi, avant l’établissement de l’obésité et d’une dyslipidémie, les rats femelles modestement hypertendus présentent un phénotype arythmogénique cardiaque en partie dû à une hyperinnervation sympathique et une expression altérée concomitante de la distribution et de l’expression des jonctions intercellulaires. L’absence de symptômes cliniques d’obésité dans la présente étude ne fournit aucun indice au clinicien quant à la susceptibilité accrue aux arythmies ventriculaires. Ainsi, en présence d’une hypertension artérielle modérée chez un patient non-obèse, une mesure de l’activité sympathique par la quantification des niveaux circulants de catécholamines pourrait être bénéfique afin de détecter les patients à risque de mort subite.

Ο μύθος της επιστροφής στη νεοελληνική ποίηση του 20ου αιώνα : le mythe du retour dans la poésie néo-hellénique du XXe siècle

Le mythe du retour dans la poésie néo-hellénique du XXe siècle La poésie néo-hellénique du XXe siècle est imprégnée d’un recyclage des formes et des figures d’expression de la mythologie classique grecque. Ce recyclage, tel que pratiqué par des poètes comme Cavafy, Séféris et Elytis, se manifeste et s’articule dans le phénomène du mythe du retour, phénomène qui évolue sous quatre aspects distincts : le mythe (l’histoire) du retour, le retour au mythe, le retour du mythe et le mythe (l’illusion) du retour. La première manifestation de ce mythe du retour s’initie dans un renvoi à l’histoire homérique de l’archétype odysséen. En deuxième lieu s’élabore le retour au mythe, c’est-à-dire le recyclage du mythe dans un cadre idéologique et poétique. Ensuite se façonne un retour du mythe, par lequel la mythologie initiale du retour revient comme un concept où se métaphorise une forme d’expression première. Enfin se conscientise le mythe du retour, où le mythe n’est plus histoire, mais devient illusion.

L'éthique en psychothérapie dans le cadre des processus de transfert et de contre-transfert: l'apport de la médecine narrative et du concept de représentation

Les discussions sur l’éthique de la santé mentale se concentrent généralement sur des sujets comme la confidentialité ou les conflits d’intérêt. Certaines formes de thérapie donnent cependant lieu à des situations plus particulières. C’est le cas de la thérapie psychodynamique et des considérations éthiques soulevées par les processus de transfert et de contre-transfert. En raison du peu de recherche sur ce sujet, l’approche de l’analyse documentaire critique, une méthode qualitative, fut sélectionnée. Ce projet vise à établir l’apport de la médecine narrative et plus spécifiquement du concept de représentation pour analyser les aspects éthiques du transfert et du contre-transfert. À cette fin, ces processus sont étudiés en détail et les diverses stratégies proposées aux thérapeutes pour maintenir une relation éthique avec leurs patients sont recensées. Popularisés principalement par Rita Charon, la médecine narrative et ses principaux composants, dont la représentation, sont ensuite présentés. De plus, la mimèsis étant à la base de la représentation, les travaux de Paul Ricœur sur le sujet sont discutés. Le dernier chapitre de ce mémoire, qui constitue la partie analytique du projet, prend la forme d’un exercice inductif évaluant l’apport de la médecine narrative pour analyser les aspects éthiques du transfert et du contre-transfert.

La primauté d'honneur du patriarcat de Constantinople au Ve siècle : l'apport de Jean Chrysostome tel que présenté par ses contemporains

S’il est généralement reconnu que le processus d’institutionnalisation de l’Église s’est accéléré au IVe siècle, certaines de ses étapes nous sont moins connues. Ce mémoire cherche à évaluer l’importance de Jean Chrysostome dans l’émergence de la primauté d’honneur de Constantinople. Après une étude attentive du troisième canon du concile de Constantinople I mise en relation avec l’opinion de trois auteurs contemporains, c’est-à-dire Palladius d’Hélénopolis, Socrate de Constantinople et Sozomène, il ressort de ce travail que l’épiscopat de Jean Chrysostome a favorisé l’implantation de cette prééminence dans l’Église. L’analyse des modalités de la primauté d’honneur de Constantinople montre bien qu’historiquement, les évêques de l’ancienne et de la nouvelle Rome n’ont pas construit leur primat à l’aide des mêmes arguments. L’explicitation de ces éléments ne se veut pas une prise de position dans les débats oecuméniques actuels, mais plutôt un préliminaire permettant une meilleure compréhension des données du problème.

Reconnaissance mnésique dans le vieillissement normal, le trouble cognitif léger et la maladie d’Alzheimer : impact du matériel et caractérisation des processus impliqués

Résumé: L’objectif général de la thèse était de caractériser les déficits de reconnaissance mnésique dans la maladie d’Alzheimer et le trouble cognitif léger. La thèse comprend trois articles. Le premier article propose une recension des écrits portant sur les déficits cognitifs dans le trouble cognitif léger, alors que les deux articles suivants rapportent les résultats d’études expérimentales portant sur la reconnaissance. Le but de la première étude empirique était d’évaluer l’impact du type de matériel sur la reconnaissance à long terme et la reconnaissance à court terme dans la maladie d’Alzheimer en comparant l’atteinte pour des stimuli verbaux et musicaux. Nos analyses de groupe ont révélé que les atteintes des personnes avec maladie d’Alzheimer s’étendaient à toutes les épreuves et que les déficits étaient d’une ampleur comparable en reconnaissance musicale et verbale. Les analyses corrélationnelles appuient, bien que partiellement, une certaine spécificité d’atteintes par domaine, particulièrement en reconnaissance à long terme, mais suggèrent également que les deux domaines puissent partager certains mécanismes. L’objectif de la seconde étude était de caractériser les processus utilisés en reconnaissance dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger en fonction de la nouveauté et du type de matériel. L’étude évaluait la recollection et la familiarité à l’aide de la méthode remember/know. Les tâches étaient composées d’items connus et d’items nouveaux faisant partie du domaine verbal ou du domaine musical. Les résultats ont révélé que la recollection était atteinte dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger, mais uniquement pour la reconnaissance de stimuli connus, ce qui est compatible avec le fait que les deux groupes ont de la difficulté à encoder l’information de façon élaborée. D’autre part, la familiarité était compromise dans le vieillissement normal, sans impact additionnel du trouble cognitif léger, et seulement pour la reconnaissance de stimuli inconnus. Cette atteinte peut être associée aux difficultés des aînés dans les tâches d’amorçage perceptif impliquant des items inconnus. Les résultats découlant de ces études s’avèrent pertinents dans une perspective clinique, en plus de pouvoir contribuer à certaines questions d’ordre théorique.

La dissémination des interprétations du principe de précaution - Le cas des essais OGM au champ

Le principe de précaution est devenu une véritable méta-norme, censée encadrer les décisions concernant certains choix scientifiques et technologiques en situation d’incertitudes cumulées et de controverses. Il lie des dimensions scientifique, éthique et politique. Puisqu’il est souvent associé au principe de participation, voire parfois au pluralisme, l’objet principal de cet article est d’analyser les différentes interprétations, souvent partielles, et parfois contradictoires, qui lui furent attribuées lors d’un débat national organisé par le Conseil Economique et Social (français), « Débat sur les OGM et les essais au champ » (2002). Il est vrai que ce principe doit normalement s’appliquer dans des circonstances spécifiques, notamment dans le cas d’une forte incertitude due aux limites de l’expertise scientifique qui ne peut pas servir d’excuses pour ne pas prendre les décisions appropriées, face à des risques qui pourraient provoquer des dommages graves et/ou irréversibles. En 2002 il était déjà formulé dans des lois françaises, censées connues par les principaux protagonistes de ce débat. Plutôt que de raisonner sur le principe de précaution in abstracto, nous allons analyser comment il est « mis à l’épreuve » dans ce cadre institutionnel très original, puisqu’il réunissait experts, étudiants, et quatre “sages”.

L’influence de la gouvernance sur la capacité de changement du système de soins : l’exemple de l’implantation des groupes de médecine de famille

Cette thèse s’intéresse à la gouvernance de changements en contextes pluralistes. Nous souhaitons mieux comprendre l’exercice de gouvernance déployé pour développer et implanter un changement par le biais d’une politique publique visant la transformation d’organisations pluralistes. Pour ce faire, nous étudions l’émergence et l’implantation de la politique encadrant la création de groupes de médecine de famille (GMF) à l’aide d’études de cas correspondant à cinq GMF. Les cas sont informés par plus de cents entrevues réalisées en deux vagues ainsi que par une analyse documentaire et des questionnaires portant sur l’organisation du GMF. Trois articles constituent le cœur de la thèse. Dans le premier article, nous proposons une analyse de l’émergence et de l’implantation de la politique GMF à l’aide d’une perspective processuelle et contextuelle développée à partir du champ du changement organisationnel, tel qu’étudié en théorie des organisations. Les résultats démontrent que la gestion du changement en contexte pluraliste est liée à de multiples processus prescrits et construits. Nous avons qualifié ce phénomène de régulation de l’action social (regulation of collective action). La conceptualisation développée et les résultats de l’analyse permettent de mieux comprendre les interactions entre les processus, le contexte et la nature du changement. Le deuxième article propose une conceptualisation de la gouvernance permettant l’étude de la gouvernance en contextes pluralistes. La conceptualisation de la gouvernance proposée tire profit de plusieurs courants des sciences politiques et de l’administration publique. Elle considère la gouvernance comme un ensemble de processus auxquels participent plusieurs acteurs détenant des capacités variables de gouvernance. Ces processus émergent des actions des acteurs et des instruments qu’ils mobilisent. Ils permettent la réalisation des fonctions de la gouvernance (la prospective, la prise de décisions ainsi que la régulation) assurant la coordination de l’action collective. Le troisième article propose, comme le premier, une analyse de l’émergence et de l’implantation de la politique mais cette fois à l’aide de la conceptualisation de la gouvernance développée dans l’article précédent. Nos résultats permettent des apprentissages particuliers concernant les différentes fonctions de la gouvernance et les processus permettant leur réalisation. Ils révèlent l’influence du pluralisme sur les différentes fonctions de gouvernance. Dans un tel contexte, la fonction de régulation s’exerce de façon indirecte et est étroitement liée aux fonctions de prospective et de prise de décisions. Ces fonctions rendent possibles les apprentissages et le développement de consensus nécessaires à l’action collective. L’analyse des actions et des instruments a permis de mieux comprendre les multiples formes qu’ils prennent, en lien avec les contextes dans lesquels ils sont mobilisés. Les instruments indirects permettent les interactions (p. ex. commission d’étude, comité ou réunion) et la formalisation d’ententes entre acteurs (p. ex. des contrats ou des protocoles de soins). Ils se sont révélés fondamentaux pour coordonner les différents acteurs participant à la gouvernance, et ce tant aux niveaux organisationnel qu’inter organisationnel. Les résultats démontrent que les deux conceptualisations contribuent à l’étude de la gouvernance du changement. Nous avons développé deux perspectives inspirées par les sciences politiques, l’administration publique et la théorie des organisations et les analyses qu’elles ont permises ont révélé leur complémentarité. Les résultats permettent de mieux comprendre les processus impliqués dans un tel changement ainsi que leur lien avec les efforts déployés aux différents niveaux par les acteurs mobilisant leurs capacités de gouvernance pour influencer et construire la politique GMF.

Rôle des facteurs physico-chimiques du micro-environnement intestinal et des boucles inter-hélicales du Domaine I dans l’activité de la toxine insecticide Cry9Ca du bacille de Thuringe

Une fois ingérées par un insecte sensible, les toxines insecticides du bacille de Thuringe doivent être activées par les protéases intestinales de cet insecte. Leur premier domaine, un ensemble de sept hélices-α amphipathiques, est responsable de leur insertion dans la membrane luminale de certaines cellules de l’intestin médian, ce qui crée des pores peu sélectifs. La toxicité et la capacité à former des pores d’une telle toxine, la Cry9Ca, de ses mutants simples R164A et R164K et d’un fragment de 55 kDa résultant d’un clivage protéolytique au niveau de son résidu 164 ont été étudiées à l’aide d’une combinaison de modélisation par homologie, de bioessais, d’expériences de gonflement osmotique avec des vésicules de membrane en bordure en brosse de larves de sphinx du tabac et de mesures électrophysiologiques sur des intestins isolés. Ni les mutations simples ni le clivage protéolytique n’ont altéré la toxicité de la Cry9Ca. Dans une solution à faible force ionique, toutefois, la formation des pores dépend fortement du pH : une augmentation de celui-ci de 6,5 à 10,5 a entraîné une baisse irrégulière et par étapes successives de la perméabilité membranaire. Les quatre préparations de toxine ont néanmoins dépolarisé la membrane apicale d’intestins médians fraîchement isolés baignant dans une solution contenant 122 mM de KCl à pH 10,5. L’activité de la Cry9Ca, et des mutants R164A et R164K, a été grandement stimulée lorsque les expériences ont été effectuées en présence de suc intestinal, de lipides extraits d’un volume équivalent de suc intestinal ou d’un cocktail d’inhibiteurs de protéases solubles dans l’eau. De plus, le rôle des boucles inter-hélicales du Domaine I lors de l’insertion dans la membrane a été étudié avec des mutants doubles de la Cry9Ca dont les mutations introduisaient, neutralisaient ou renversaient une charge électrique. À l’exception de trois d’entres eux, tous ces mutants ont conservé une toxicité et une capacité à former des pores comparables à celles de la toxine parentale. L’ensemble de ces résultats suggère que le micro-environnement de l’intestin médian contribue à minimiser l’influence des charges de surface portées par les résidus des boucles inter-hélicales du Domaine I sur la capacité des toxines du bacille de Thuringe à former des pores. Il indique aussi que, d’une part, selon le site de clivage et les conditions expérimentales utilisées, des protéolyses supplémentaires de la toxine Cry9Ca activée peuvent soit stimuler, soit nuire à son activité et que, d’autre part, le suc intestinal du sphinx du tabac contient probablement un inhibiteur de protéases qui pourrait jouer un rôle important dans l’activité des toxines du bacille de Thuringe.

"Monseigneur, pardonnez-moi parce que j'ai péché" : la régulation de la dissidence au sein du clergé canadien, au moment de l'invasion américaine de 1775-1776

Cet ouvrage porte sur la réaction du clergé canadien face à l’invasion américaine de 1775-1776. Alors que l’historiographie considère généralement que les prêtres de la colonie restèrent fidèles au gouvernement britannique à cette occasion, trois curés se détachèrent au contraire de cette image de loyalisme : Eustache Chartier de Lotbinière (1716-1785), Pierre-René Floquet (1716-1782) ainsi que Pierre Huet de La Valinière (1732-1806). Soupçonnés par les autorités ecclésiastiques et coloniales d’entrenir des sympathies pour les révolutionnaires américains, ces hommes furent frappés par diverses sanctions, affectant durablement le déroulement de leur carrière.

La Quatrième Croisade : analyse du traité de Venise

Ce mémoire porte sur le traité de Venise de 1201, passé entre les barons de la Quatrième Croisade et la république de Venise, pour l’affrètement d’une flotte incluant transport et vivres. L’étude du Traité est d’autant plus importante que, les croisés manquant à leurs obligations, cet accord eut un impact déterminant sur la suite de la Croisade, se plaçant ainsi au cœur de sa déviation vers Constantinople. Le mémoire analyse d’abord la nature et l’ampleur des engagements pris par Venise, en essayant de quantifier et de mesurer en termes économiques le nombre de bateaux et de croisés transportés, ainsi que le poids et le coût des provisions pour hommes et chevaux. Cette analyse, basée sur la comparaison avec des contrats analogues, prouve que la somme de 85 000 marcs d’argent convenue avec les barons n’était en rien exagérée. Parallèlement, le mémoire évalue ce que pouvait signifier, dans le contexte économique de l’époque, une telle somme, et tente d’identifier les raisons pour lesquelles les croisés furent dans l’impossibilité d’honorer leur part du contrat. Cette analyse montre que, contrairement à une certaine historiographie traditionnelle, il serait faux d’imputer aux Vénitiens la responsabilité du détournement de la Croisade ou de les taxer d’intransigeance, de cupidité, voire de duplicité. L’effort fourni par la République indique qu’elle mit tout en œuvre pour que l’entreprise fût une réussite. L’interruption du commerce, la construction de nombreux navires, la réquisition de milliers de marins pour manœuvrer la flotte et la logistique pour approvisionner des dizaines de milliers d’hommes témoignent toutes de l’ampleur de l’implication vénitienne. C’est le défaut de paiement des croisés, qui força le doge Henri Dandolo à se commettre plus avant encore, joignant irrémédiablement la fortune de la ville marchande à celle de l’expédition.

L'algue bleue à la baie Missisquoi: analyse du plan d'action

Affiche de projet terminal, baccalauréat en Urbanisme. Institut d'urbanisme, Université de Montréal.

Le syndrome métabolique chez les congéniques du rat Dahl : influence de la diète et rôle du récepteur de l'ANP

L’hypertension artérielle et l’obésité sont deux composantes conjointement reliées du syndrome métabolique. Les récepteurs de l’ANP (GCA) et de l’oxyde nitrique (GCs) ont des propriétés diurétiques, natriurétiques, vasodilatatrices et sont liés au contrôle de la pression. Des études récentes ont démontré leur implication dans l’obésité. Hypothèse : Une différence génétique au niveau du gène GCA pourrait contribuer à des différences physiologiques. La composante lipidique et/ou sodique de la diète pourrait influencer la fonction rénale, cardiaque et les valeurs anthropométriques différemment chez les souches congéniques. Objectifs : (1) Déterminer l’effet de la composante lipidique et sodique des diètes; (2) Évaluer l’influence de GCA sur la réponse physiologique des souches congéniques; (3) Expliquer les mécanismes physiologiques procurant une réduction de la pression artérielle chez la souche SM9. Méthodologie : Des modèles congéniques du rat Dahl (DSS) hypertendu, nourri avec une diète riche en gras (HF) ou normale (NF), ont été utilisés pour démontrer l’impact d’un segment chromosomique d’origine normotendue. Résultats : La souche SM9 a une prise de poids plus importante que SM12 et DSS sur diète HF malgré un apport alimentaire équivalent. La souche SM9 présente également un ratio masse adipeuse/masse maigre plus élevé que SM12 et DSS. Nous n’avons observé aucune augmentation de la pression artérielle en réponse à la diète HF pour les 3 souches malgré une augmentation du dommage rénal pour les 3 souches. Le dommage rénal est plus important chez DSS que pour les 2 congéniques. La réponse diurétique à l’ANP est plus élevée chez SM9 et est influencée par le contenu en sel dand la diète. La perte glomérulaire plus importante chez le rat DSS semble compensée par une augmentation de la réponse à l’ANP par les glomérules résiduels. Il y a une corrélation entre l’activité de GCA en réponse à l’ANP, les niveaux d’ARNm et le nombre de répétition du dinucléotide TA dans son promoteur. Le rat DSS présente une hypertrophie cardiaque plus importante que les deux souches congénique et ceci n’est pas modifié par la diète HF. Conclusion : Nos études ont permis de mettre en évidence un effet génétique impliquant le segment chromosomique normotendu contenant GCA dans la réponse à une diète HF chez le rat DSS.

Réflexion sur la mise en œuvre du programme de suivis intensifs différenciés (SID) dans la communauté

Au regard des restrictions à l’incarcération introduites par l’adoption de la Loi sur le système de justice pénale pour les adolescents (LSJPA), au Centre jeunesse de Montréal - Institut universitaire (CJM-IU), s’est amorcée en 2005 la mise sur pied du programme de suivis intensifs différenciés (SID) dans la communauté. Notre stage de maitrise en intervention clinique avait comme objectifs : de participer à la mise en œuvre transversale du programme SID, de contribuer à son intégrité, de supporter les intervenants y étant associés ainsi que de bonifier le processus de référence de ce programme en développant un outil d’évaluation. Suite à cette expérience, il nous semblait nécessaire d’entreprendre une réflexion sur la situation d’implantation du programme SID, plus précisément de faire une évaluation de type formatif et constructif du niveau de concordance entre son modèle théorique et son application au quotidien ainsi que des obstacles rencontrés. Une méthodologie qualitative est apparue appropriée pour produire le matériel. Deux techniques ont été utilisées, l’observation participante sur le terrain et l’analyse du contenu de documents écrits (procès-verbaux rédigés après certains comités). Pour structurer l’ensemble du présent rapport de stage, nous avons retenu le concept de plan d’action d’un programme proposé par Chen, dont les six composantes servent de grille à l’évaluation et aident à avoir une vue globale de son implantation, ainsi que le modèle de changement de programme de la TCU (pour Texas Christian University), qui inclut les principaux stades de changement et les facteurs, aux niveaux individuel, organisationnel et du programme en soi, favorisant ou entravant la mise en œuvre d’innovations avec succès. À la lumière de notre analyse, nous considérons qu’il serait possible de surmonter ce qui gêne l’application du programme SID et qu’il ne serait pas obligatoire de faire des changements majeurs à sa théorie. Nous nous sommes permis de suggérer des ajustements qui pourraient être apportés au processus d’implantation de ce programme. En conclusion, nous estimons que la mise en œuvre du programme SID pourrait être réussie seulement si les conditions propices étaient réunies. Toutefois, selon nous, il y aura toujours certaines contraintes avec lesquelles il faudra composer.

Le cycle des astres : oeuvre de création suivi d'un essai sur la mise en récit du quotidien

La matière-source du Cycle des astres est une écriture du présent consignée à la volée, des instantanés du quotidien qui laisse trace dans une écriture-temps aux formes hétéroclites. À la fois inscription du présent et trace du passé, la double temporalité des textes participe à la construction narrative d’une œuvre de création où coexistent premiers jets, poésie et autographie, et à l’articulation d’un projet d’écriture où se déploie la construction du Sens. Je me suis intéressée au recyclage des archives, aux jeux de temporalités, mais principalement à la construction narrative du récit et à son effet sur la subjectivité à l’œuvre dans le texte. À partir d’une lecture critique de L’Événement d’Annie Ernaux, je propose dans Le surgissement à l’œuvre une analyse de l’écriture fragmentaire et hétérogène comme moyen pour saisir la réalité à travers l’expérience d’une conscience subjective incarnée dans un texte qui rétablit la cohérence à l’œuvre.

Étude de la pharmacologie de ligands du récepteur EP4 de prostaglandine E2

La prostaglandine E2 est une hormone lipidique produite abondamment dans le corps, incluant dans le rein où elle agit localement pour réguler les fonctions rénales. Un couplage à la protéine Gαs menant à une production d’AMPc a classiquement été attribué au récepteur EP4 de PGE2. La signalisation d’EP4 s’est cependant avérée plus complexe et implique aussi un couplage aux protéines sensibles à la PTX Gαi et des effets reliés aux β-arrestines. Il y a maintenant plusieurs exemples de l’activation sélective de voies de signalisation indépendantes par des ligands des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), et ce concept désigné sélectivité fonctionnelle pourrait être exploité dans le développement de nouveaux médicaments plus spécifiques et efficaces. Dans une première étude, la puissance et l’activité intrinsèque d’une série de ligands d’EP4 pour l’activation de Gαs, Gαi et de la ß-arrestine ont été systématiquement déterminées relativement au ligand endogène PGE2. Dans ce but, trois essais de transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET) ont été adaptés pour évaluer les différentes voies dans des cellules vivantes. Nos résultats montrent une sélectivité fonctionnelle importante parmi les agonistes évalués et ont une implication pour l’utilisation d’analogues de la PGE2 dans un contexte expérimental et possiblement clinique, puisque leur spectre d’activité diffère de l’agoniste naturel. La méthodologie basée sur le BRET utilisée lors de cette première évaluation systématique d’une série d’agonistes d’EP4 devrait être applicable à l’étude d’autres RCPG. Dans une deuxième étude, des peptides reproduisant des régions juxtamembranaires extracellulaires du récepteur EP4 ont été conçus selon le raisonnement que des peptides ciblant des régions éloignées du site de liaison du ligand naturel ont le potentiel de ne moduler qu’une partie des activités du récepteur. L’insuffisance rénale aiguë est une complication médicale grave caractérisée par un déclin brusque et soutenu de la fonction rénale et pour laquelle il n’y a pas de traitement efficace à l’heure actuelle. Nos résultats montrent que le peptidomimétique dérivé d’EP4 optimisé (THG213.29) améliore significativement les fonctions rénales et les changements histologiques dans une insuffisance rénale aiguë induite par cisplatine ou par occlusion des artères rénales dans des rats Sprague-Dawley. Le THG213.29 ne compétitionnait pas la liaison de la PGE2 à EP4, mais modulait la cinétique de dissociation de la PGE2, suggérant une liaison à un site allostérique d’EP4. Le THG213.29 démontrait une sélectivité fonctionnelle, puisqu’il inhibait partiellement la production d’AMPc induite par EP4 mais n’affectait pas l’activation de Gαi ou le recrutement de la ß-arrestine. Nos résultats indiquent que le THG213.29 représente une nouvelle classe d’agent diurétique possédant les propriétés d’un modulateur allostérique non-compétitif des fonctions du récepteur EP4 pour l’amélioration des fonctions rénales suite à une insuffisance rénale aiguë.